Dose Requirement of Intrathecal Bupivacaine for Cesarean Delivery Is Similar in Obese and Normal Weight Women

674 Revista Brasileira de AnestesiologiaVol. 59, No 6, Novembro-Dezembro, 2009

Rev Bras Anestesiol ARTIGO CIENTÍFICO2009; 59: 6: 674-683 SCIENTIFIC ARTICLE

CONCLUSÕES: Se a anestesia subaracnóidea com injeção úni-ca for utilizada em cesarianas, pacientes com peso normal eobesas devem receber doses semelhantes de bupivacaínahiperbárica. Apesar de não ter sido possível determinar com pre-cisão a ED95 nesse estudo, é possível afirmar que ela é de pelomenos 11,49 mg.

Unitermos: ANESTESIA, Obstétrica; ANESTÉSICOS, Local:bupivacaína; CIRURGIA, Obstétrica: cesariana; DOENÇAS, Obesida-de; TÉCNICAS ANESTÉTICAS, Regional: anestesia raquidiana.

SUMMARY:Lee Y, Balki M, Parkes R, Carvalho JCA - Dose Requirement ofIntrathecal Bupivacaine for Cesarean Delivery Is Similar in Obeseand Normal Weight Women.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: The effect of BMI on thespread of intrathecal bupivacaine is controversial. This studyassessed the ED95 of intrathecal bupivacaine for elective cesareandelivery in obese and normal weight women.

METHODS: We studied normal weight (BMI < 25 kg.m-2) and obese(BMI > 30 kg.m-2) women with singleton term pregnanciesundergoing elective cesarean delivery. The study was conducted asa single blinded, up-down sequential allocation study (modified bythe Narayana rule). All patients received a combined spinal-epidural anesthesia with a variable intrathecal dose of hyperbaric0.75% bupivacaine, plus fentanyl 10 µg and morphine 100 µg. Thefirst patient received 9 mg of bupivacaine. Supplemental anesthesiawas provided through the epidural catheter if required. The primaryoutcome was successful analgesia, defined as a sensory block toat least T6, and no request for supplemental anesthesia. The ED95for the satisfactory outcome was determined by a logistic modelwith non-log-transformed doses.

RESULTS: Twenty-four normal weight and sixteen obese patientswere enrolled. The estimated ED95 for all forty patients was 12.92mg (95% CI: 11.49 to 34.77). The estimated ED95 for the normalweight and the obese subgroups were similar at 12.78 mg (95% CI:10.75 to + infinity) and 11.86 mg (95%CI: 11.31 to 15.61), res-pectively.

CONCLUSIONS: If single shot spinal anesthesia is used forcesarean delivery, obese and normal weight patients should receivesimilar doses of hyperbaric bupivacaine. Although in our study theeffective dose 95% could not be precisely determined, it ispossible to state that it is at least 11.49 mg.

Keywords: ANESTHESIA, Obstetric; ANESTHETIC TECHNIQUES,Regional: spinal block; ANESTHETICS, Local: bupivacaine; DI-SEASES, Obesity; SURGERY, Obstetric: cesarean section.

Dose de Bupivacaína Subaracnóidea Necessária para CesarianaÉ Semelhante em Mulheres Obesas e com Peso Normal*

Dose Requirement of Intrathecal Bupivacaine for Cesarean Delivery IsSimilar in Obese and Normal Weight Women *

Yung Lee 1, Mrinalini Balki 2, Robert Parkes 3, Jose C. A. Carvalho 4

RESUMOLee Y, Balki M, Parkes R, Carvalho JCA – Dose de BupivacaínaSubaracnóidea Necessária para Cesariana É Semelhante em Mulhe-res Obesas e com Peso Normal.

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Os efeitos do IMC na dispersãosubaracnóidea de bupivacaína são controversos. O presente es-tudo avaliou a ED95 de bupivacaína subaracnóidea em cesarianaseletivas em mulheres obesas e naquelas com peso normal.

MÉTODO: Foram avaliadas gestantes com peso normal (IMC < 25kg.m-2) e obesas (IMC > 30 kg.m-2) com feto único de termo, sub-metidas a cesarianas eletivas. Esse foi um estudo encoberto e dealocação sequencial usando o método up-and-down (modificadopela regra de Narayana). Todas as pacientes receberam bloqueiocombinado raquiperidural com administração subaracnóidea dedoses variáveis de bupivacaína hiperbárica a 0,75% mais 10 µg defentanil e 100 µg de morfina. A primeira paciente recebeu 9 mg debupivacaína. A anestesia foi suplementada quando necessário pormeio de um cateter peridural. O sucesso da anestesia, definidocomo bloqueio sensitivo até pelo menos T6 sem necessidade deanestesia suplementar, foi o objetivo primário. A ED95 para resul-tado satisfatório foi determinada por modelo logístico sem transfor-mação logarítmica das doses.

RESULTADOS: Vinte e quatro gestantes com peso normal edezesseis gestantes obesas participaram deste estudo. A ED95estimada para todas as pacientes foi de 12,92 mg (IC 95%: 11,49a 34,77). A ED95 estimada para as gestantes com peso normal eas gestantes obesas foi semelhante, 12,78 mg (IC 95%: 10,75 a +infinito) e 11,86 mg (CI 95%: 11,31 a 15,61), respectivamente.

* Recebido do (Received from) Department of Anesthesia and Pain Management,Mount Sinai Hospital, University of Toronto, Ontario, Canada

1. Obstetric Anesthesia Fellow, Department of Anesthesia and PainManagement, Mount Sinai Hospital, University of Toronto2. Assistant Professor, Department of Anesthesia and Pain Management,Mount Sinai Hospital, University of Toronto3. Senior Biostatistician, Samuel Lunenfeld Research Institute, Mount SinaiHospital, University of Toronto4. Associate Professor of Anesthesia, University of Toronto

Apresentado (Submitted) em 20 de junho de 2009Aceito (Accepted) para publicação em 11 de agosto de 2009

Endereço para correspondência (Correspondence to):Dr. Jose C. A. CarvalhoDepartment of Anesthesia and Pain ManagementMount Sinai Hospital600 University Avenue, Room 781Toronto, Ontario, M5G 1X5, Canada.E-mail: [email protected]

Revista Brasileira de Anestesiologia 675Vol. 59, No 6, Novembro-Dezembro, 2009

DOSE DE BUPIVACAÍNA SUBARACNÓIDEA NECESSÁRIA PARA CESARIANA É SEMELHANTE EM MULHERES OBESAS E COM PESO NORMAL

INTRODUÇÃO

O número de gestantes obesas está aumentando constan-temente. Muitas dessas mulheres se submetem a cesaria-nas com anestesia subaracnóidea. O efeito do peso e doíndice de massa corporal (IMC) na dispersão subaracnóideados anestésicos locais é controverso. Existe número limita-do de estudos que correlacionaram o peso ou IMC com adispersão subaracnóidea dos anestésicos locais. A maio-ria investigou pacientes não grávidas, apresentando resul-tados conflitantes 1-3.Na população obstétrica, correlação entre nível do bloqueiosensitivo e o IMC não foi observada em gestação de termo,submetida à cesariana quando doses fixas de bupivacaínahiperbárica foram utilizadas 4,5. Na literatura não foi encontra-do nenhum estudo comparando a relação dose-resposta àadministração subaracnóidea de bupivacaína hiperbáricaentre pacientes obesas e com peso normal.O objetivo desse estudo foi estabelecer a dose eficaz(ED95) de bupivacaína hiperbárica a 0,75% administradacom fentanil e morfina na anestesia subaracnóidea paracesariana eletiva em mulheres obesas e não obesas. A hi-pótese do estudo foi a de que mulheres obesas e com pesonormal necessitam de doses iguais de bupivacaína.

MÉTODO

Após aprovação pelo Conselho de Ética em Pesquisa doHospital Mount Sinai, pacientes elegíveis foram abordadaspelo pesquisador para participar no estudo. Todas as paci-entes que participaram neste estudo assinaram um termode consentimento livre e esclarecido. Os critérios de inclu-são foram pacientes com gestação a termo escaladas paracesariana eletiva, com um IMC < 25 kg.m-2 ou ≥ 30 kg.m-2

antes da gestação. Os critérios de exclusão incluíam IMC ≥25 e < 30 kg.m-2, gestação múltipla ou incapacidade de secomunicar em Inglês. Esse estudo foi encoberto e utilizoua técnica up-and-down de alocação sequencial modificadapela regra de Narayana 6. As pacientes com peso normal eaquelas obesas foram alocadas sequencialmente em umúnico grupo, de acordo com a ordem de recrutamento.Todas as pacientes receberam bloqueio combinado raqui-peridural (BCRP). Monitoramento no centro cirúrgico incluíaeletrocardiograma, pressão arterial não invasiva e oximetriade pulso. Solução de Ringer com lactato 10 mL.kg-1, limita-do ao máximo de 1 litro, foi administrada imediatamenteantes do BCRP. A agulha foi inserida no espaço L3-4, iden-tificado por ultrassonografia lombar longitudinal parame-diana 7.Com as pacientes sentadas, o BCRP usando a técnica daagulha através da agulha foi realizado na linha média comagulha Tuohy 17G e agulha Whitacre 27G. O espaço peri-dural foi identificado pela técnica de perda de resistência aoar. A agulha Whitacre foi, então, introduzida através da agulhade Tuohy até se observar a presença de líquido cefalor-

raquidiano (LCR). Nesse momento, foi feita a administraçãosubaracnóidea da solução estudada com velocidade unifor-me por 30 segundos. A agulha raquidiana foi removida e umcateter peridural de 19G foi inserido no espaço peridural. Ocateter foi aspirado para descartar seu posicionamentointravascular ou intratecal acidental, mas nada foi injetadoatravés dele. Após o término do BCRP, as pacientes foramcolocadas rapidamente na posição supina com cunha sobo quadril direito para minimizar a compressão aorto-cava. Aspacientes foram colocadas na posição supina em até doisminutos após a injeção subaracnóidea.A solução anestésica do estudo consistia de dose variávelde bupivacaína hiperbárica a 0,75%, mais uma dose fixa de10 µg de fentanil e 100 µg de morfina. A primeira pacientedo estudo recebeu dose predeterminada de 9 mg de bupi-vacaína. As pacientes subsequentes receberam dosesdeterminadas pelas doses e resultados das pacientes an-teriores, de acordo com o método de alocação sequencialup-and-down modificado pela regra de Narayana 6. A dosepodia ser igual, maior ou menor do que a dose das pacien-tes anteriores.Para determinar a dose de bupivacaína, a proporção de re-sultados satisfatórios de todas as pacientes que receberamuma determinada dose (P(d)) foi calculada. Se (P(d)) < 0.95e pelo menos uma das 14 pacientes anteriores que recebe-ram a mesma dose apresentou resultado insatisfatório, apróxima paciente receberia aumento predeterminado de0,75 mg de bupivacaína. Por outro lado, se (P(d)) ≥ 0.95 etodas as pacientes anteriores que receberam a mesmadose apresentaram resultados satisfatórios, a próxima pa-ciente receberia redução predeterminada de 0,75 mg debupivacaína. Porém, a dose permaneceria a mesma se ne-nhum desses casos se aplicasse.A satisfação da paciente com a anestesia foi o resultado pri-mário. O resultado foi considerado satisfatório quando o blo-queio sensitivo atingisse pelo menos T6 até 15 minutosapós a injeção intratecal sem a necessidade de administra-ção intraoperatória suplementar de anestesia. Por outrolado, o resultado foi considerado insatisfatório quando umadessas condições não foi preenchida.O bloqueio sensitivo foi avaliado pela resposta à estimu-lação com a ponta de uma agulha, bilateralmente, na linhahemiclavicular a cada cinco minutos por 15 minutos após aadministração da solução anestésica. As pacientes foramquestionadas sobre a presença de dor à incisão da pele,incisão uterina, retirada do feto, exteriorização uterina, sutu-ra uterina e sutura da pele usando-se uma escala verbal dedor de 0 a 10. Elas também foram encorajadas a informaro pesquisador sobre a presença de dor em qualquer outromomento do intra-operatório.Caso fosse necessário administrar anestesia suplementar,alíquotas de 5 mL de lidocaína a 2% sem vasoconstritoreram administradas pelo cateter peridural. A decisão sobrea administração de anestesia suplementar era da pacientee não do pesquisador. Fentanil ou cetamina por via venosa


LEE, BALKI, PARKES E COL.

em bolus de 50 µg ou 10 mg, respectivamente, era adminis-trado quando a lidocaína peridural não fornecia alívio da dor.O alvo para manutenção da pressão arterial foi de 100% dovalor basal obtido na internação no centro obstétrico. Fe-nilefrina, por via venosa, em doses de 100 µg era adminis-trada para prevenir e tratar a hipotensão. Efedrina 5 mg eraadministrada se a frequência cardíaca fosse menor que 50bpm. As doses totais de fenilefrina e efedrina foram regis-tradas. Hipotensão, definida como uma redução maior do que20% da pressão arterial basal apesar do uso profilático devasopressores, assim como o desenvolvimento de náusease vômitos, também eram registrados.Imediatamente após a retirada do feto, dose por via venosainicial de 0,5 UI de ocitocina era administrada seguida de in-fusão contínua de 40 mUI por minuto. Cefazolina por via ve-nosa 1 g foi administrada em todas as pacientes. Cetorolacopor via venosa 30 mg no momento em que o cordão umbi-lical era pinçado e 1,3 g de paracetamol por via retal ao fi-nal do procedimento eram administrados para controle dador pós-operatória.A idade, altura e IMC pré-gestacional e atual foram relatadoscomo média ± DP. A ED95 foi determinada através de ummodelo logístico sem transformação logarítmica das dosesusando método de máxima verossimilhança restrita de Firth.Os intervalos de confiança basearam-se na abordagem doperfil de verossimilhança. Taxa de verossimilhança de 2 d.f.

foi usada para testar a diferença nos parâmetros do modeloentre os dois grupos (obesas versus peso normal).

RESULTADOS

Quarenta pacientes foram incluídas no estudo entre outubrode 2006 e dezembro de 2007. A Tabela I mostra a idade, al-tura e IMC pré-gestacional e atual das pacientes. O IMC pré-gestacional variou de 16,9 a 52,5 kg.m-2.A dose de bupivacaína subaracnóidea administrada varioude 9 a 12 mg. A ED95 estimada para o conjunto de 40 pa-cientes foi de 12,92 mg (IC 95%: 11,49 a 34,77) (Figura 1).Quando as pacientes com peso normal e as obesas foram

Tabela I - Características das Pacientes

G r u p o

Peso normal Obesas(n = 24) (n = 16)

Idade (anos) 35,21 ± 2,84 35,13 ± 3,14

Altura (cm) 163,29 ± 6,86 163,19 ± 6,44

IMC pré-gestacional (kg.m-2) 21,25 ± 2,03 38,58 ± 7,03

IMC no parto (kg.m-2) 27,22 ± 3,20 42,77 ± 6,54

Resultados expressos como Média ± DP

Figura 1: Curva de dose-resposta prevista para todas as 40 pacientes usando o modelo logístico. ED95 = 12,92 (IC 95%: 11,49 a 34,77)

Bupivacaína (mg)

9,00 0,75 10,50 11,25 12,00 12,75 13,50

Res

post

a ob

serv

ada

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0


DOSE DE BUPIVACAÍNA SUBARACNÓIDEA NECESSÁRIA PARA CESARIANA É SEMELHANTE EM MULHERES OBESAS E COM PESO NORMAL

analisadas separadamente, a ED95 estimada para os doisgrupos foi semelhante: 12,78 mg (IC 95%: 10,75 a + infi-nito) para as pacientes com peso normal e 11,86 mg (IC95%: 11,31 a 15,61) para as pacientes obesas. A diferen-ça estimada da ED95 entre os dois grupos (obesas - pesonormal) foi de –0,92 mg (IC 95% de –infinito a +3,23 mg).O valor de p para o teste em que a verdadeira diferença erazero foi de 0,58. Não foi observada dispersão excessiva debupivacaína nessa série de pacientes e o maior nível sen-sitivo observado foi T

2.Dez pacientes apresentaram resultados insatisfatórios.Duas pacientes apresentaram nível de bloqueio sensorialabaixo de T

6 15 minutos após administração subaracnóideado AL e oito pacientes necessitaram de suplementação daanestesia peridural com lidocaína, a despeito de bloqueiosensorial adequado à estimulação com a ponta de umaagulha. Nenhuma das pacientes que recebeu 11,25 mg oumais de bupivacaína apresentou bloqueio sensorial abaixode T

6 após 15 minutos (Tabela II). Duas pacientes apresen-taram hipotensão e quatro apresentaram náusea antes daextração fetal, enquanto que seis pacientes apresentaramnáusea e uma vomitou após a retirada do feto. A dose totalde fenilefrina variou de 0,1 a 3 mg. Nenhuma paciente rece-beu fentanil ou cetamina por via venosa.

DISCUSSÃO

A frequência de parturientes obesas que precisam de cesa-riana tem aumentado e alguma modificação no planeja-mento anestésico pode ser necessária para esse grupo depacientes de alto risco. A seleção da dose ótima de anes-tésicos locais para a raquianestesia para cesariana é extre-mamente importante. Bloqueios sensoriais e motores emexcesso ou insuficientes resultante da raquianestesia po-dem determinar a necessidade do manuseio emergencialdas vias aéreas. Um bloqueio motor excessivo pode produ-zir dificuldades e insuficiência respiratórias graves. Um blo-queio sensorial insuficiente pode causar desconforto,levando à necessidade de conversão para anestesia geral.Um bloqueio autonômico excessivo pode comprometer ain-

da mais as parturientes obesas, que geralmente possuemalgum grau de morbidade cardiovascular e respiratória.Existem controvérsias sobre se a dose do anestésico lo-cal deve ser reduzida nas parturientes obesas para evitarbloqueios potencialmente excessivos mantendo, ao mes-mo tempo, analgesia satisfatória. Pacientes obesasapresentam aumento da pressão intra-abdominal e da gor-dura peridural, que contribuem para o desvio do LCR daárea lombossacral, reduzindo, assim, seu volume nessaárea 8. Já foi comprovado que o volume do LCR na regiãolombossacral é um dos determinantes mais importantesda dispersão subaracnóidea do anestésico local 9,10 e vo-lume menor leva à dispersão mais extensa do medica-mento. Greene 11 e Hocking e Wildsmith 12 fizeram extensasrevisões dos fatores envolvidos na dispersão suba-racnóidea dos AL e concluíram que o peso não influencia-va diretamente a dispersão do fármaco. Eles sugeriramque quando pacientes obesas ficam em posição supina háinclinação do canal vertebral em direção de cefalodeclivediscreto, favorecendo dispersão cefálica dos AL. Alémdisso, a punção é geralmente mais alta do que o espera-do nessas pacientes, pois os coxins de tecido adiposotornam a determinação do nível espinal pela palpaçãoinexato.Poucos estudos investigaram a correlação entre obesidadee a distribuição subaracnóidea de anestésicos locais. Apesardos resultados controversos, a maioria apontou para umacorrelação entre IMC e a dispersão de fármacos. Pitkanennão encontrou correlação em pacientes não grávidas que re-ceberam 15 mg de bupivacaína isobárica ou hiperbárica a0,5% para procedimentos ortopédicos nos membros inferi-ores 1. Por outro lado, McCulloch e col. 2 observaram cor-relação significativa em pacientes que receberam 20 mg debupivacaína isobárica a 0,5% para procedimentos uro-lógicos, o que também foi observado por Taivainen e col.3

em pacientes que receberam 15 mg de bupivacaína iso-bárica a 0,5% para procedimentos ortopédicos nos membrosinferiores. Os estudos que identificaram nível de bloqueiosensitivo mais alto em pacientes obesos usaram anestési-cos locais isobáricos e suas conclusões foram criticadas

Tabela II - Resultados das Pacientes de Acordo com a Dose de Bupivacaína

9,00 mg 9,75 mg 10,50 mg 11,25 mg 12,00 mg

PN n=3 OB n=1 PN n=4 OB n=0 PN n=4 OB n=2 PN n=8 OB n=8 PN n=5 OB n=5

Resultado

Satisfatório 0 1 3 0 2 1 6 7 5 5

Insatisfatório 3 0 1 0 2 1 2 1 0 0

NBS

Mínimo aos 15 min T6 T4 T6 NA T8 T7 T6 T6 T6 T6

Máximo aos 15min T3 T4 T2 NA T4 T5 T2 T3 T4 T3

PN: peso normal; OB: obesas; NBS: nível do bloqueio sensitivo


LEE, BALKI, PARKES E COL.

devido à variação errática da dispersão observada com taissoluções 13. Norris 4,5 foi o único que estudou a influência doíndice de massa corporal na dispersão subaracnóidea debupivacaína em parturientes; entretanto, seus estudos nãoforam estudos clássicos de dose-resposta. Ele administroudoses de 12 mg ou 15 mg de bupivacaína hiperbárica naspacientes para a cesariana e não identificou nenhuma cor-relação entre a dispersão do fármaco e o peso ou IMC des-sas pacientes.Os resultados do presente estudo mostraram que não hánenhuma diferença na dose necessária de bupivacaínahiperbárica a 0,75% entre pacientes obesas e aquelas compeso normal submetidas à cesariana eletiva. Apesar de es-ses resultados estarem em concordância com os estudosprévios de Norris, o planejamento de nosso estudo foi com-pletamente diferente. Ao invés de administrarmos dose fixade anestésico local, utilizou-se o método up-and-down mo-dificado de alocação sequencial para realizar um estudo dedose-resposta. Como mencionado anteriormente, estudodose-resposta comparando pacientes com peso normal eobesas ainda não havia sido publicado. A ED95 estimadapara todas as 40 pacientes foi de 12,92 mg (IC 95%: 11,48a 34,77), o que é apenas discretamente maior do que aED95 de 11,2 mg obtida por Ginosar e col. em circunstân-cias semelhantes, mas usando desenho diferente de estu-do dose-resposta e uma população com peso normal 14.A alocação sequencial up-and-down modificada pela regrade Narayana, utilizada neste estudo, concentra as doses emtorno da ED95, ao contrário dos estudos up-and-down clás-sicos que as concentram em torno da ED50 15. Todas as pa-cientes, com peso normal e obesas, foram incluídas emapenas um grupo devido à nossa hipótese de que as do-ses de anestésicos locais necessárias para essas parturi-entes são semelhantes e resultante do método de alocaçãosequencial up-and-down. As pacientes só foram separadasem dois grupos para a análise dos resultados. A principalvantagem desse método é que são necessárias poucaspacientes para que se determine a dose próxima da ED95.Por outro lado, a falta de precisão na determinação exata daED95 é a principal limitação desse método, já que a ED95encontra-se na região nivelada da curva sigmoide de dose-resposta, estando sujeita a um amplo intervalo de confiança.Apesar dessa limitação, esse tipo de estudo é extremamen-te interessante e ético, pois não expõe desnecessariamenteas pacientes a doses que não são eficazes, o que ocorrenos estudos clássicos de dose-resposta. Além disso, mes-mo não podendo determinar a ED95 com precisão, pelomenos podemos afirmar que ela é igual ou menor do queo limite de 95% do intervalo de confiança, que nesse casofoi de 11,49 mg. Essa é por si só uma informação clinica-mente útil.Neste estudo, tentou-se controlar vários fatores que influen-ciam sabidamente a dispersão subaracnóidea dos anesté-

sicos locais. O nível da punção foi determinado pela ultras-sonografia lombar e não pelo método inexato da palpação 7.Esse fato é especialmente importante nessa população depacientes para quem o método de palpação é extremamen-te inexato, variando de 1 a 4 segmentos. A duração da injeçãoda solução estudada e o tempo disponível entre a injeçãosubaracnóidea e o posicionamento das pacientes na posi-ção supina foram rigidamente padronizados.Além das desvantagens intrínsecas do método de alocaçãoup-and-down mencionadas, este estudo possui outras limi-tações. Em primeiro lugar, esse estudo não foi duplamentoencoberto. Esse viés em potencial foi minimizado, pois a ava-liação do nível de bloqueio sensitivo foi objetivo e a decisãode receber analgesia adicional foi tomada pela paciente. Emsegundo lugar, a seleção das pacientes foi baseada no seuIMC pré-gestacional. Não se sabe se o peso pré-gestacionalou o peso atual refletem melhor o grau de obesidade de umapaciente. Entretanto, Ekelof e col. 16 demonstraram que o ga-nho de peso durante a gestação não se correlaciona com adispersão cefálica da bupivacaína isobárica em mulheressubmetidas à cesariana. Em terceiro lugar, tendo as pacien-tes sido recrutadas sequencialmente, apenas duas pacien-tes obesas receberam doses de bupivacaína menores de11,25 mg. Entretanto, esse fato não apresentou impactoestatístico no cálculo da ED95 para o grupo de pacientesobesas. Em quarto lugar, sabe-se que o BCRP é uma técni-ca que causa extensão do bloqueio subaracnóideo comoconsequência da inserção do cateter peridural 17. Portanto, aED95 pode ser discretamente maior quando a técnicaraquidiana com injeção única é utilizada. Em quinto lugar,pode-se arguir que não havia número suficiente de pacien-tes com obesidade mórbida em nosso estudo. Entretanto, empacientes com obesidade mórbida, não consideramos araquianestesia com injeção única por razões de segurançae praticidade.Para concluir, esse estudo demonstrou que gestantes obe-sas e com peso normal precisam de doses semelhantesde bupivacaína hiperbárica a 0,75% para cesariana eletivaquando administrada com fentanil e morfina. Quando seplaneja usar a técnica raquidiana com injeção única, pelomenos 11,49 mg de bupivacaína deve ser administrada. Blo-queios excessivamente extensos não foram observadosnessa série quando doses de até 12 mg de bupivacaínahiperbárica foram administradas pela via subaracnóidea.Entretanto, a segurança dessa e de doses maiores deveser testada em uma população maior de pacientes obesas.

Número de Registro de Ensaio Clínico: NCT00403663.

AgradecimentosOs autores gostariam de agradecer a Kristi Downey e LedaWeiss (Assistentes de Pesquisa) por organizarem a basede dados e recrutar as pacientes incluídas neste estudo.


DOSE REQUIREMENT OF INTRATHECAL BUPIVACAINE FOR CESAREAN DELIVERY IS SIMILAR IN OBESE AND NORMAL WEIGHT WOMEN

Dose Requirement of IntrathecalBupivacaine for Cesarean Delivery IsSimilar in Obese and Normal WeightWomen

Yung Lee, MD, Mrinalini Balki, MD, Robert Parkes, BMath,MSc, Jose C. A. Carvalho, MD, PhD, FANZCA, FRCPC

INTRODUCTION

The number of obese parturients seen in the practice ofobstetric anesthesia is steadily increasing. Many of thesewomen deliver by cesarean delivery under spinal anes-thesia. The effect of weight and body mass index (BMI) on thespread of intrathecally administered local anesthetics iscontroversial. There are a limited number of studies that havecorrelated the weight or BMI with the spread of intrathecal lo-cal anesthetics. The majority of them investigated non-pregnant patients, and demonstrated conflicting results 1-3.In the obstetrical population, no correlation between the levelof sensory block and the BMI has been found in term womenundergoing cesarean delivery when fixed doses of hyperbaricbupivacaine were given 4,5. To our knowledge, there is nodose-response study of intrathecal hyperbaric bupivacainecomparing obese and normal-weight patients.The purpose of this study was to establish the effective dose95% (ED95) of 0.75% hyperbaric bupivacaine co-adminis-tered with fentanyl and morphine for spinal anesthesia forelective cesarean delivery in obese and non-obese women.We hypothesized that obese and normal weight womenwould require the same dose of bupivacaine. METHODS

After obtaining Mount Sinai Hospital Research Ethics Boardapproval, eligible patients were approached for recruitmentwhen the primary investigator was present. Written informedconsent was obtained from all patients enrolled. The in-clusion criteria included term pregnant patients undergoingelective cesarean delivery with a pre-pregnancy BMI < 25kg.m-2 or ≥ 30 kg.m-2. The exclusion criteria were patientswith a pre-pregnancy BMI ≥ 25 and < 30 kg.m-2, multiplepregnancies or an inability to communicate effectively inEnglish. The study was carried out in a single blinded fas-hion, as per an up-down sequential allocation method mo-dified by the Narayana rule 6. Both normal weight and obesepatients were allocated sequentially into one single groupaccording to the order of recruitment.All patients were administered a combined spinal epiduralanesthesia (CSE). Monitoring in the operating room includedelectrocardiogram, non-invasive blood pressure and pulseoximetry. A preload of 10 mL.kg-1 of lactated Ringer’s solutionlimited to a maximum of 1 liter was administered immedia-

tely prior to the placement of the CSE. The L3-4 interspace was

used for the needle insertion, and the identification of suchinterspace was based on a longitudinal paramedian lumbarultrasound scan 7.With the patients in the sitting position, a needle throughneedle CSE technique was performed via a midlineapproach, with a 17-gauge Tuohy needle and a 27-gaugeWhitacre needle. The loss of resistance to air technique wasused to identify the epidural space. Subsequently, the Whi-tacre needle was inserted through the epidural needle untila clear backflow of cerebrospinal fluid (CSF) was observed.At this point the study solution was injected intrathecally at auniform speed over 30 seconds. The spinal needle was thenremoved, and a 19-gauge epidural catheter was inserted intothe epidural space. The catheter was aspirated to rule outany unintentional intravascular or intrathecal placement, butwas not flushed at this moment. Upon completion of theCSE, the patient was quickly positioned supine with a wedgeunder the right hip to minimize aorto-caval compression. Thepatient was positioned supine within two minutes of theintrathecal administration.The study solution consisted of a variable dose of hyperbaric0.75% bupivacaine, plus a fixed dose of 10 µg of fentanyl and100 µg of morphine. The first patient of the study received apre-determined dose of 9 mg of bupivacaine. The subse-quent patients received doses that were determined by thedoses and outcomes of the previous patients, according toan up-down sequential allocation method modified by theNarayana rule 6. The dose could be equal to, higher or lowerthan that received by the previous patients.In order to allocate the bupivacaine dose, the proportion ofsatisfactory outcomes among all patients who received acertain dose (P(d)) was calculated. If P(d) < 0.95, and at leastone of the previous 14 patients who received the same dosehad an unsatisfactory outcome, the next patient would receivea pre-determined increment of 0.75 mg of bupivacaine.Conversely, if P(d) ≥ 0.95, and all of the previous patients whoreceived the same dose had satisfactory outcomes, the nextpatient would receive a pre-determined decrement of 0.75mg of bupivacaine. Otherwise, the dose remained the same.The primary outcome was patient satisfaction with thesurgical anesthesia. An outcome was deemed satisfactorywhen the sensory block reached at least T6 within 15minutes of the intrathecal injection, and the patient did notrequire supplemental anesthesia during the intraoperativeperiod. Conversely, when either condition was not fulfilled, anunsatisfactory outcome was established.The sensory block was assessed by pinprick bilaterally onthe midclavicular line every five minutes for 15 minutes afterthe injection of anesthetic solution. Patients were questionedabout their pain using a verbal rating scale from 0 to 10 atskin incision, uterine incision, delivery of infant, uterineexteriorization, uterine repair and skin closure. They werealso encouraged to inform the investigator about theoccurrence of pain at any other intraoperative moment.


LEE, BALKI, PARKES ET AL.

In the event that supplemental anesthesia was required,aliquots of 5 mL of plain 2% lidocaine were administered viathe epidural catheter. The patient, not the investigator, wasthe ultimate decision maker about receiving supplementalanesthesia. Intravenous fentanyl or ketamine was given, inboluses of 50 µg and 10 mg respectively, when the epidurallidocaine failed to provide pain relief.The systolic blood pressure was targeted at 100% of thebaseline value obtained on admission to the labor anddelivery floor. Phenylephrine in aliquots of 100 µg was admi-nistered intravenously to prevent and treat hypotension.Alternatively, ephedrine in aliquots of 5 mg was given if theheart rate was below 50 bpm. The total dose of phenyle-phrine and ephedrine given was recorded. Occurrence ofhypotension defined as a drop of over 20% of the baselineblood pressure value despite the use of prophylactic vaso-pressors, as well as the occurrence of nausea and vomitingwere recordedImmediately after delivery of the infant, an initial intravenousbolus of 0.5 IU of oxytocin was given, followed by a conti-nuous infusion at the rate of 40 mIU per minute. Cefazolin 1gwas given intravenously to all patients. Intravenous ketorolac30 mg upon cord clamping, and acetaminophen 1.3 g perrectum upon completion of surgery were given for postope-rative pain control.The patient’s age, height, and pre-pregnancy and currentBMIs were reported as mean ± SD. The ED95 was determi-ned by a logistic model with non-log-transformed doses, fit

using Firth penalized maximum likelihood approach. Theconfidence intervals were based on the profile likelihoodapproach. A likelihood ratio test with 2 d.f. was used to testfor a difference in the model parameters between the twosubgroups (obese versus normal-weight). RESULTS

Forty patients were successfully enrolled into the study fromOctober 2006 to December 2007. The patients’ age, height,and pre-pregnancy and current BMIs are shown in Table I.The pre-pregnancy BMIs varied from 16.9 to 52.5 kg.m-2.The dose of intrathecal bupivacaine given varied between 9and 12 mg. The estimated ED95 for all 40 patients combinedwas 12.92 mg (95% CI: 11.49 to 34.77) (Figure 1). When nor-

Table I - Patient Characteristics

Subgroup

Normal weight Obese(n=24) (n=16)

Age (year) 35.21 ± 2.84 35.13 ± 3.14

Height (cm) 163.29 ± 6.86 163.19 ± 6.44

Pre-pregnancy BMI (kg.m-2) 21.25 ± 2.03 38.58 ± 7.03

BMI at delivery (kg.m-2) 27.22 ± 3.20 42.77 ± 6.54

Values expressed as Mean ± SD

Figure 1 - Predicted dose-response curve for all 40 patients combined using logistic model. ED95 = 12.92 (95% CI: 11.49 to 34.77)

Bupivacaine (mg)

9.00 0.75 10.50 11.25 12.00 12.75 13.50

Obs

erve

d re

spon

se

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0



mal weight and obese patients were analyzed separately, theestimated ED95 for both subgroups were similar: 12.78 mg(95%CI: 10.75 to + infinity) for the normal weight and 11.86mg (95%CI: 11.31 to 15.61) for the obese subgroup. Theestimated difference in the ED95 between the two sub-groups (obese - normal weight) was -0.92 mg (95% CI of -infinity to + 3.23 mg). The p-value for the test that the truedifference is zero is 0.58. No excessive spread of bupivacainewas noted in this series, and the highest sensory block levelachieved was T

2.Ten patients had unsatisfactory outcomes. Two patients hadsensory block levels below T

6 at 15 minutes after the intra-thecal injection of LA, and eight patients required epiduralsupplementation with lidocaine despite an adequate sensoryblock to pinprick. None of the patients who received a doseof bupivacaine of 11.25 mg or higher had sensory blocksbelow T6 at 15 minutes (Table II). Two patients had hypo-tension and four had nausea before delivery, and six patientshad nausea and one had vomiting after delivery. The totaldose of phenylephrine required ranged from 0.1 to 3 mg. Nopatient received IV fentanyl or ketamine.

DISCUSSION

The frequency of obese parturients requiring cesareandelivery has increased, and some modification of the anes-thetic plan for this group of high-risk patients may benecessary for their safe management. The selection of theoptimal dose of local anesthetics for spinal anesthesia forcesarean delivery is of paramount importance. Both exces-sive and insufficient sensory and motor blockades fromspinal anesthesia may result in emergency management ofa potentially difficult airway. An excessive motor blockade canproduce serious respiratory insufficiency and failure. Aninsufficient sensory blockade may cause discomfort man-dating conversion to general anesthesia. An excessiveautonomic blockade can further compromise obese par-turients, who usually exhibit some degree of cardiovascularand respiratory morbidity.

Whether obese parturients should receive a reduced doseof local anesthetics to avoid potentially excessive blockswhile maintaining satisfactory analgesia is still controversial.Obese patients have increased intra-abdominal pressureand epidural fat, both contributing to the diversion of CSFaway from the lumbosacral area, thus reducing its volume inthis area.8 The CSF volume in the lumbosacral area hasproven to be one of the most important determinants ofintrathecal local anesthetic spread 9,10, with a smaller volu-me causing more extensive drug spread. Greene 11 andHocking and Wildsmith 12 did extensive reviews on the factorsinvolved in the intrathecal spread of LA, and concluded thatweight did not directly influence the drug spread. Instead, theysuggested that the vertebral canal is in slightly head-downposition when obese patients are positioned supine, whichfavours the cephalad spread of LA. In addition, the level of thepuncture is usually higher than intended in obese patientsbecause fat pads render the determination of the spinal levelby palpation rather inaccurate.Very few studies have investigated the correlation of obesitywith the spread of intrathecal local anesthetics. Althoughresults have been controversial, the majority favour the lackof a correlation between BMI and drug spread. In non-pregnant patients, no correlation was found by Pitkanen inpatients receiving 15 mg of isobaric or hyperbaric 0.5%bupivacaine for lower extremity orthopedic procedures 1. Incontrast, significant correlation was found by McCulloch et al.2 in patients receiving 20 mg of isobaric 0.5% bupivacaine forurologic procedures and by Taivainen et al. 3 in patientsreceiving 15 mg of isobaric 0.5% bupivacaine for lowerextremity orthopedic surgery. The studies that favored ahigher level of sensory blocks in obese patients usedisobaric local anesthetics, and their conclusions werecriticized because of the erratic variability in spread seen withplain solutions 13. Only Norris 4,5 has studied the influence ofBMI on the spread of intrathecal bupivacaine in parturients,however his study designs were not classical dose-responsestudies. He administered doses of 12 mg or 15 mg ofhyperbaric bupivacaine to the parturients for cesarean

Table II - Patient Outcome According to the Bupivacaine Dose

9.00 mg 9.75 mg 10.50 mg 11.25 mg 12.00 mg

NW n=3 OB n=1 NW n=4 OB n=0 NW n=4 OB n=2 NW n=8 OB n=8 NW n=5 OB n=5

Outcome

Satisfactory 0 1 3 0 2 1 6 7 5 5

Unsatisfactory 3 0 1 0 2 1 2 1 0 0

SBL

Minimum at 15 min T6 T4 T6 NA T8 T7 T6 T6 T6 T6

Maximum at 15min T3 T4 T2 NA T4 T5 T2 T3 T4 T3

NW: normal weight; OB: obese; SBL: sensory block level


LEE, BALKI, PARKES ET AL.

delivery, and did not identify any correlation between the drugspread and the weight or BMI of the patients.The results of our study showed that there is no differencein the dose requirement of 0.75% hyperbaric bupivacainebetween obese and normal weight patients undergoingelective cesarean delivery. Although this is in agreement withprevious studies by Norris, our study has a completelydifferent design. Instead of administering a fixed dose of lo-cal anesthetic, we used a modified up-down sequentialallocation method to perform a dose-response study. Asstated above, a dose-response study comparing normalweight and obese patients has not yet been published. Theestimated ED95 for all 40 patients combined was 12.92 mg(95% CI: 11.49 to 34.77), which is only slightly higher than theED95 of 11.2 mg obtained by Ginosar et al. under similarcircumstances but using a different design of dose-responsestudy and a normal weight population 14.The up-down sequential allocation, modified by the Naray-ana rule used in the present study, clusters the dosesaround the ED95 unlike the classical up-down studies thatcluster the doses around the ED50 15. We enrolled allpatients, normal weight and obese, into only one group, bothas a result of our working hypothesis that these patientsrequire similar doses of local anesthetic, and as a result ofthe up-down sequential allocation method. The patientswere only separated into two groups for analysis of theresults. The major advantage of this method is that very fewpatients are needed before a dose close to ED95 isdetermined. On the other hand, the major limitation of themethod is that it lacks precision in determining the exactED95, since the ED95 sits on the flat part of the sigmoiddose-response curve being subject to a wide confidenceinterval. Despite this limitation, this study design is extremelyinteresting and ethical, as it does not subject patientsunnecessarily to doses that are ineffective, as it is usually thecase with classical dose-response studies. In addition, evenif we could not determine the ED95 precisely, it is safe to saythat it is at least equal to the lower limit of the 95% confidenceinterval, which in our case was 11.49 mg. This is already avery clinically useful information.In this study, we tried to control several factors known toinfluence the intrathecal spread of local anesthetic. The levelof the puncture was determined by lumbar ultrasound asopposed to the inaccurate palpation method 7. This is espe-cially important in this patient population, where the palpationmethod is highly inaccurate by as much as 1-4 segments.The duration of the injection of the study solution, and thetime allowed between the end of the intrathecal injection andthe positioning of the patient supine were strictly stan-dardized.Aside from the aforementioned disadvantages intrinsic to theup-down allocation methodology chosen, this study has afew other recognizable limitations. First, the study was singleblinded. This potential bias was minimized because theassessment of the level of sensory block was objective, and

the decision to receive additional analgesia was made bythe patient. Second, we selected patients based on their pre-pregnancy BMI. It is not known whether the pre-pregnancyweight or the current weight better reflects the patient’sdegree of obesity. However, Ekelof et al. 16 demonstrated thatthe weight gain during pregnancy does not correlate with thecephalad spread of isobaric bupivacaine in women under-going cesarean delivery. Third, since we recruited the patientsinto one group in sequence, only two obese patients receivedbupivacaine doses under 11.25 mg. However, this fact didnot have a statistical impact on the calculation of the ED95for the obese subgroup. Fourth, the CSE technique is wellknown to cause a higher sensory block of the intrathecalcomponent, simply as a consequence of the epidural catheterinsertion 17. Therefore, the ED95 may be slightly higher whena single-shot spinal technique is used. Fifth, some mightargue that there were not enough morbidly obese patients inour study. However, as a rule when we manage morbidlyobese patients we do not consider single shot spinals forsafety and practical reasons.In conclusion, our study demonstrates that obese and nor-mal-weight parturients need similar doses of 0.75% hy-perbaric bupivacaine for elective cesarean delivery when it isco-administered with fentanyl and morphine. If a single shotspinal technique is planned, it is recommended that at least11.49 mg of bupivacaine be administered. No excessivelyextensive blocks were observed in this series when up to 12mg of hyperbaric bupivacaine was given intrathecally. Thesafety of these and higher doses should however be testedin a larger population of obese patients.

Clinical Trial Registration Number: NCT00403663.

AcknowledgementsThe authors acknowledge Kristi Downey and Leda Weiss(Research Assistants) for organizing the database andrecruiting patients for this study.

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RESUMENLee Y, Balki M, Parkes R, Carvalho JCA – Las dosis de bupivacaínaintratecal necesarias para cesáreas en mujeres obesas son simila-res a las usadas en mujeres con peso normal.

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Los efectos del IMC en ladispersión intratecal de bupivacaína son controvertidos. El presenteestudio evaluó la ED95 de bupivacaína intratecal en cesáreas deelección en mujeres obesas y con peso normal.

MÉTODO: Evaluamos embarazadas con peso normal (IMC < 25kg.m-2) y obesas (IMC > 30 kg.m-2), con feto único a término, some-tidas a cesáreas de elección. Ese fue un estudio mono ciego y deubicación secuencial, usando el método up-down (modificado porla regla de Narayana). Todas las pacientes recibieron bloqueocombinado raquiepidural con administración intratecal de dosisvariables de bupivacaína hiperbárica a 0.75% más 10 µg de fentanily 100 µg de morfina. La primera paciente recibió 9 mg de bupi-vacaína. La anestesia se suplementó cuando fue necesario, a tra-vés de un catéter epidural. El éxito de la anestesia, definido comobloqueo sensitivo hasta por lo menos T6, sin necesidad deanestesia suplementaria, fue el objetivo primario. La ED95 para unresultado satisfactorio fue determinada por un modelo logístico sintransformación logarítmica de las dosis.

RESULTADOS: Veinte y cuarto embarazadas con peso normal ydieciséis embarazadas obesas participaron en este estudio. LaED95 estimada para todas las pacientes fue de 12,92 mg (IC 95%:11,49 a 34,77). La ED95 estimada para las embarazadas con pesonormal y las embarazadas obesas fue similar, 12,78 mg (IC 95%: 10,75a + infinito) y 11,86 mg (CI 95%: 11,31 a 15,61), respectivamente.

CONCLUSIONES: Si la anestesia raquídea con inyección única esutilizada en cesáreas, las pacientes con peso normal y obesasdeben recibir dosis parecidas de bupivacaína hiperbárica. A pe-sar de que no fuimos capaces de determinar con exactitud la ED95en nuestro estudio, sí que podemos afirmar que es de por lo me-nos 11,49 mg.

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Dose Requirement of Intrathecal Bupivacaine for Cesarean Delivery Is Similar in Obese and Normal Weight Women