Upload
others
View
1
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
A neuroendokrin- és az immunrendszer kapcsolata
Semmelweis Egyetem, ÁOK II. Belgyógyászati Klinika
Budapest
Dr. Tóth Miklós egyetemi tanár, az MTA Doktora
Klinikai immunológiai és allergológia tanfolyam ORFI, 2019. március 5.
Neuroendokrinimmunológia, psychoneuroimmunologia, psychoendoneuroimmunologia
psychoneuroendocrinoimmunologia
Interdiszciplináris tudományág
Idegtudományok, Pszihológia
Immunologia Élettan
Genetika Pharmacologia
Pszihiátria Magatartástudomány
Infektológia Rheumatológia Endokrinológia
Erdei Anna: Immunológia, Medicina, 2012, 16.1. ábra
A három nagy szuperrendszer
• Stressz fogalma (1960): A szervezet nem specifikus reakciója minden olyan ingerre, amely kibillenti eredeti egyensúlyi állapotából, és alkalmazkodásra kényszeríti. • Eustress-distress megkülönböztetése • “A stressz az élet sava-borsa” – nélküle nem élnénk, csak vegetálnánk.
Selye János (1907 — 1982)
Általános adaptációs szindróma
Herman JP et al: Compr Physiol, 6: 603-621, 2016
Krónikus stresszorokra adott glükokortikoid válaszmintázatok
Herman JP et al: Compr Physiol, 6: 603-621, 2016
Teljesítőképesség és a glükokortikoid válasz mértéke
Herman JP et al: Compr Physiol, 6: 603-621, 2016
A HPA tengely stressz-válasz dinamikája
A neuroendokrin rendszer aktiválódása stressz-válasz során
Psychoneuroendocrinology, 37: 1369-1378, 2012
A három nagy szuperrendszer
A neuroendokrin- és az immunrendszer kölcsönhatása
Erdei Anna: Immunológia, Medicina, 2012, 16.3. ábra
Az agy egyes regióinak stimulációja befolyásolja az immunrendszert
A hemispherium-károsodás oldaliságától függő változás az
immunrendszerben
Az imunsejtek a kp-i idegrendszeren is ható cytokoneket termelnek
Az immunsejtek a CNS-ből érkező jelekre is válaszolnak
Kommunikáció az agy és az imunrendszer között
Adrenerg receptorok az immunrendszerben
A glükokortikoidok és a katekolaminok befolyásolják az immun-
sejteket.
Az endorphinok (hypophysis, mellékvesevelő) befolyásoljákk az
immunsejteket.
A gyulladás ellenes hormonok növelik a stresszor elleni válaszreakciót
A gyulladás ellenes hormonok megakadályozzák a szervezet eltúlzott
védekező reakcióját.
Kommunikáció az endokrin és az imunrendszer között
Hormontermelés az immunrendszer sejtjeiben
Wilkinson M and Brown RE: An introduction of Neuroendocrinology (2nd ED), 2015
Taub DD, Cell Immunol. 2008 ; 252(1-2): 1–6.
A neuroendokrin és az immunrendszer kapcsolati hálója
Mediátor Az immunrendszer válasza Hatás Kortizol Ellenanyag-termelés, NK-aktivitás, citokintermelés ↓ Adrenalin Limfocitaproliferáció mitogén hatásra ↑ Acetilkolin Limfociták és makrofágok száma a csontvelőben ↑
β-endorfin Ellenanyag-termelés, makrofág és T-sejt aktiváció ↑/↓
Enkefalin T-sejt aktiválás ↑/↓ Prolaktin Makrofág aktiválás, IL-2 termelés ↑ Növekedési hormon Ellenanyag-termelés, makrofágaktiválás, IL-2 ↑ Melanotonin MLR, ellenanyag-termelés ↑
ACTH Citokintermelés, NK-aktivitás, ellenanyag-termelés, makrofágaktiválás ↑/↓
Nemi hormonok Limfocitatranszformáció, MLR ↑/↓
A neuroendokrin mediátorok hatása az immunrendszerre
Erdei Anna: Immunológia, Medicina, 2012, 16.1. táblázat
A glükokortikoid hatás célszervei
Williams Textbook of Endocrinology, 13th Ed, Fig 15-13
A nucleus arcuatus POMC expressziójának szabályozása
Jameson, DeGroot, Endocrinology, Adult and Pediatric, 7th Ed, Fig. 8-6
A POMC-ből képződő peptidek
Jameson, DeGroot, Endocrinology, Adult and Pediatric, 7th Ed, Fig. 8-8
A POMC transzkripcióját szabályozó jelátviteli útvonalak
Jameson, DeGroot, Endocrinology, Adult and Pediatric, 7th Ed, Fig. 8-5
A HPA tengely legfontosabb regulátora
Az agyban és a periférián is sok helyen jelen van
A CRH immunrendszerre gyakorolt hatása a kp-i idegrendszeren
keresztül valósul meg
Perifériásan adott CRH antagonisták nem befolyásolják az immun-
szuppressziót.
A CRH hatásai
Az ACTH-szekréciót szabályozó faktorok
Jameson, DeGroot, Endocrinology, Adult and Pediatric, 7th Ed, Fig. 8-11
Besedovsky HO, Rey AD. Brain Behav Immun. 21:34-44, 2007
A cytokin - HPA szabályozó rendszer
Besedovsky HO, Rey AD. Brain Behav Immun. 21:34-44, 2007
A cytokin - HPA-rendszer kisiklásai
A proopiomelanocortin gén szerkezete és a POMC preprohormon hasítási termékei
Jameson, DeGroot, Endocrinology, Adult and Pediatric, 7th Ed, Fig. 8-2
A glükokortikoid receptort kódoló gének szerkezete
Williams Textbook of Endocrinology, 13th Ed, Fig 15-9
A glükokortikoid hatás intracellularis mehanizmusai
Frew AJ: Glucocorticoids. In: Clinical Immunology: Principles and Practice, 86, 1165-1175.e1
Glükokortikoid hiperszenzitivitás és rezisztencia várható klinikai manifesztációi
Chrousos nyomán, Ann N Y Acad Sci. 2009, 1179:153-166
Glükokortikoid hiperszenzitivitás Glükokortikoid rezisztencia
Központi idegrendszer álmatlanság, depresszió, kognitív fáradékonyság, aluszékonyság
zavar, nyugtalanság kognitív zavar
Máj glükoneogenezis ↑, lipogenesis ↑ hipoglikémia, diabetes mellitus
hiánya
Zsírszövet viszcerális zsírszövet ↑ testsúly-csökkenés, testsúly-
gyarapodási képtelenség
Erek hipertónia hipotónia
Csont alacsonynövés, oszteoporózis
Gyulladás/immunitás immun-szuppresszió, infekciókra autoimmun betegségek ↑
való fokozott hajlam, tumor hajlam ↑ allergiás betegségek ↑
A glükokortikoid hatást befolyásoló legfontosabbb mehanizmusok a célszövetekben
A mineralocorticoid hormonok hatásmehanizmusa
Williams Textbook of Endocrinology, 13th Ed, Fig 15-11
Sejtnövekedés, -proliferáció, -differenciáció Szupprimálja a sejtadhaesiót, antigén-.prezentációt, chemotaxist és cytotoxicitást Fokozza a sejt-apoptosist.
A glükokortikoidok legfontosabb sejtszintű hatásai
Monocytes/Macrophages ↓ Number of circulating cells (↓ myelopoiesis, ↓ release) ↓ Expression of major histocompatibility complex (MHC) class II molecules and Fc receptors ↓ Synthesis of proinflammatory cytokines ( e.g., interleukin [IL]-2, IL-6, tumor necrosis factor [TNF]-α) and prostaglandins T Cells ↓ Number of circulating cells (redistribution effects) ↓ Production and action of IL-2 (most important) Granulocytes ↓ Number of eosinophil and basophil granulocytes ↑ Number of circulating neutrophils Endothelial Cells ↓ Vessel permeability ↓ Expression of adhesion molecules ↓ Production of IL-1 and prostaglandins Fibroblasts ↓ Proliferation ↓ Production of fibronectin and prostaglandins
A glükokortikoidok hatásai az immunrendszer sejtjeire
Frew AJ: Glucocorticoids. In: Clinical Immunology: Principles and Practice, 86, 1165-1175.e1, Table 86.2
Barrnason B et al, 2012
Az ACTH és melanocortin gyulladás-ellenes hatásai
A hypophysis hormonok hatása a lymphoid szövetre és az immunrendszerre
Wilkinson M, Brown RE An introduction of Neuroendocrinology (2nd ED), 2015
Az ösztrogének és az immunrendszer kölcsönhatásai
Erdei Anna: Immunológia, Fig 16.4.
Férfi-nő arány autoimmun betegségekben
Rose NR Mackay IR, Autoimmune Diseases, 5th Ed, Sexual Dimorphism in the Immune System
Sexualis dimorphismus az immunrendszerben
Humoralis immunválasz nőkben fokozott Cellularis immunválasz nőkben fokozott Thymus nőkben nagyobb Antitestek titere nőkben nagyobb Tumor rejectio nőkben erősebb IgM szint nőkben magasabb Allograft rejectio nőkben erősebb Mitogenekre adott in vitro válasz nőkben erősebb Vakcinációra adott válasz nőkben kifejezettebb CD4:CD8 arány nőkben magasabb Th1 válasz nőkben erősebb Treg sejtek száma és aktivitása nőkben magasabb
Rose NR Mackay IR, Autoimmune Diseases, 5th Ed, Sexual Dimorphism in the Immune System
Fasshauer M, Blüher M: Trends Pharmacol Sci. 36:461-70, 2015
A zsírszövetből felszabaduló biológiailag aktív anyagok
Mancuso P, Immunotargets Ther, 5: 47–56, 2016
Kalória-megvonás ill. obesitas hatása a zsírszöveti leukocytákra és adipokin szekrécióra
Proinflammatorikus adipokinek
leptin
resistin
chemerin
retinol-kötő protein 4 (RBP4)
lipocalin 2 (LCN2)
Antiinflammatorikus adipokinek
adiponectin
C1q/TNF-related proteins (CTRPs)
omentin
secreted frizzled-related protein 5 (SFRP5)
Mancuso P, Immunotargets Ther, 5: 47–56, 2016
Pro- és antiinflammatorikus adipokinek
A HPA-tengely elemei a bőrben
Jameson, DeGroot, Endocrinology, Adult and Pediatric, 7th Ed, Fig. 8-7
Szappanos Á ...Tóth M...Orv Hetil. 159:260-268, 2018
De novo glükokortikoidszintézis a thymusban
Terápiásan gyakran alkalmazott glükokortikoidok
Frew AJ: Glucocorticoids. In: Clinical Immunology: Principles and Practice, 86, 1165-1175.e1
Terminology (mg prednisone equivalent/day)
Clinical Application Genomic Actions (Receptor Saturation)
Unspecific Nongenomic Actions
Cytosolic Gluco-corticoid Receptor (cGCR)–Mediated Nongenomic Actions
Low dose (≤7.5) Maintenance therapy for many rheumatic diseases + (<50%) − ?
Medium dose (>7.5 – ≤30)
Initially given in primary chronic rheumatic diseases
++ (>50% – <100%) (+) (+)
High dose (>30 – ≤100)
Initially given in subacute rheumatic diseases
++(+) (almost 100%) + +
Very high dose (>100 mg)
Initially given in acute and/or potentially life-threatening exacerbations of rheumatic diseases
+++ ([almost] 100%) ++ +(+?)
Pulse therapy (≥250 mg for 1 or a few days)
Particularly severe and/or potentially life-threatening forms of rheumatic diseases
+++ (100%) +++ +(++?)
A napi glükokortikoid dózis és a sejthatás összefüggései
Frew AJ: Glucocorticoids. In: Clinical Immunology: Principles and Practice, 86, 1165-1175.e1
Hydrocortison 1 Prednyliden 3.5 Predniso(lo)n 4.0 Methylprednisolon 5.0 Dexamethason 25 Betamethason 25
Egyes glükokortikoid készítmények terápiás egyenértékei
Frew AJ: Glucocorticoids. In: Clinical Immunology: Principles and Practice, 86, 1165-1175.e1
Szteroid Anti-inflamma-torikus hatás
HPA-tengely szuppresszió
Só-retineáló hatás
Cortisol 1 1 1 Prednison 3 4 0.75 Prednisolon 3 4 0.75 Methylprednisolon 6.2 4 0.5 Fludrocortison 12 12 125 Δ1 Fludrocortison 14 — 225 Triamcinolon 5 4 0 Dexamethason 26 17 0
A szintetikus szteroidok relatív biológiai erőssége
Williams Textbook of Endocrinology, 13th Ed, Table 15-7
A vasoactiv intestinalis peptid immunregulatorikus hatásai
Ftraub FH et al, FASEB J. 16:993-1000, 2002
Synovialis sejtek TNF termelése Kooperativitás kortizol és noradrenalin között
A thymus és a neuroendocrin rendszer interakciói
Wilkinson M and Brown RE: An introduction of Neuroendocrinology (2nd ED), 2015
A humán thymus változásai az életkor során
Wilkinson M and Brown RE: An introduction of Neuroendocrinology (2nd ED), 2015
Egyes cytokinek és thymosinok hatása a hypophysis hormontermelésére
Wilkinson M and Brown RE: An introduction of Neuroendocrinology (2nd ED), 2015
Az alacsony DHEA és DHEAS nőkben RA kialakkulásának rizikófaktora
RA-ben a gyulladás mértékéhez képest alacsony a kortizol elválasztás
A HPA tengely fokozott aktivitása a HPG tengelyt szupprimálja
Az androgén hormonok fokozottan konvertálódnak ösztrogénekké
Melatonin és prolactin fokozott vérszintje
Adipokinek szintjének változása
Circadian ritmus RA-ben
Női túlsúly az autoimun betegek között
Hormonális változások autoimmun betegségekben