Upload
xanthus-telma
View
25
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Molekularbiologie der großzellig anaplastischen Lymphome (ALCL). Dr. W. Wössmann Abt. Päd. Hämatologie und Onkologie NHL-BFM-Studienzentrale Universitätskinderklinik Gießen. HE. Molekularbiologie der großzellig anaplastischen Lymphome (ALCL). Geschichte. Morphologie: „Hallmark“-Zelle - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Dr. W. WössmannAbt. Päd. Hämatologie und OnkologieNHL-BFM-StudienzentraleUniversitätskinderklinik Gießen
Molekularbiologie der großzellig anaplastischen
Lymphome (ALCL)
Geschichte1985 „großzellig anaplastisches Lymphom“ (ALCL)
CD30 (Ki-1) positive Lymphomkategorie (Stein 1985)
1986–90 Assoziation von t(2;5)(p23;q35) mit ALCL
1994 Klonierung der an der t(2;5) beteiligten Gene: Fusionsgen und -protein NPM-ALK (Morris 1994)
1997 Produktion des ALK1 – mAK (Pulford 1997)
1998 „ALKoma“
1999–03 >10 weiteren ALK-Fusionsgenvarianten
1998–04 onkogene Mechanismen von NPM-ALK: Signaltransduktion zu Proliferation und Apoptose
Morphologie:
„Hallmark“-Zelle
CD30 positiv
Varianten:• Klassisch (70-80%)
• Lymphohistiozytisch(5-10%)
• Kleinzellig (5-10%)
NPM (Nucleophosmin)• 38-kD Protein, Gen auf 5q35
• Struktur:
• Expression: ubiquitär (stark)
• Zelluläre Lokalisation: Nukleus, Nukleolus, Zytoplasma
• Funktion:
Shuttle-Protein (Zytoplasma – Nukleus); Chaperon;
Rolle bei DNA-Replikation und Zentromer-Duplikation
ALK (anaplastic lymphoma kinase)• 200-kD Rezeptortyrosinkinase (CD246); Gen auf 2p23
• Struktur:
• Normale Expression:
embryonales Gehirn (nicht Hämatopoese)
• Funktion:
Rolle bei der Entwicklung des Nervensystems
• Liganden:
Pleiotrophin (PTN), Midkinin (MK), Jelly belly (Jeb)
Häufigkeit
80 %
12 %
6 %
2 %
Translokation
t(2;5)
t(1;2)
t(2;3)
inv(2)
t(2;17)
t(X;2)
t(2;19)
t(2;22)
t(2;17)
Funktionen aller ALK-Partnerproteine
• ubiquitär exprimiert
• Oligomerisationsdomäne
• subzelluläre Lokalisation bestimmt
Lokalisation des Fusionsproteins
Transformierende Eigenschaften von NPM-ALK
• In vitro:
Transformation von verschiedenen Zelltypen
(Fibroblasten, hämatopoetische Zellen, KM-Zellen)
• In vivo:
B-Zell-Neoplasien, Latenz 4-6 Monate (Kuefer 1997)
NPM-ALK unter CD4-Promotor, thymische Lymphome, oft CD30 pos, kurze Latenz (Chiarle 2003)
retroviraler Transfer, myeloid (kurze Latenz), B-lymphoid (lange Latenz) (Miething 2003)
Oligomerisation Autophosphorylierung von ALK
Konstitutive Aktivierung der Tyrosinkinaseaktivität von ALK
NPM ALK
P P P P
PPPP
P
P
PI3-Kinase
AKT
BAD FOXO3a
Oligomerisation
Bcl-XL Cyclin D2 p27
Apoptose
NPM ALK
P P P P
PPPP
P
P
Bai, Blood 00, Slupianek Cancer Res 01
PI3-Kinase
AKT
BAD FOXO3a
Oligomerisation
Bcl-XL Cyclin D2 p27
Apoptose
NPM ALK
P P P P
PPPP
P
P
Zellwachstum
PLC
DAG
PKC
Bai, MCB 98
SHC
Grb2/Sos1
IRS
Ras
Raf-1
Mek-1
ERK
Zellwachstum
PI3-K
AKT
BAD
Apoptose
Bcl-XL
PLC
DAG
PKC
STAT5
JAK2?Oligomerisation
NPM ALK
P P P P
PPPP
P
P
STAT3
JAK3?
SHC
Grb2/Sos1
IRS
Ras
Raf-1
Mek-1
ERK
Zellwachstum
PI3-K
AKT
BAD
Apoptose
Bcl-XL
PLC
DAG
PKC
NIPA
STAT5
JAK2?Src
Oligomerisation
NPM ALK
P P P P
PPPP
P
P
STAT3
JAK3?
CD30
CD30 Ligand
NFB
cIAP1cIAP2
Apoptose Zellwachstum (Apoptose ?)
NPM-ALK positive ALCL und CD30
p21
CD30
NFB
NPM ALKP PP
TRAF2
CD30
CD30 Ligand
NFB
cIAP1cIAP2
Apoptose Zellwachstum (Apoptose ?)
NPM-ALK positive ALCL und CD30
p21
• CD30 – Signaling und NPM-ALK ?
• Zellulärer Ursprung ?
• Bedeutung von Zweitmutationen ?
• Warum NPM-ALK nur in ALCL und IMT ?
offene Fragen
ALK – exprimierende Tumoren
Chimäre ALK-Proteine natives ALK
Systemische
CD30 pos.
ALCL
Inflammatorisch
myofibroblastische
Tumoren
NPM-ALK Xxx-ALK
Neuroblastom
RMS (selten)
Lymphom (selten)
TPM3-ALK
TFG-ALK
ATIC-ALK
etc.
TPM3-ALK
TPM4-ALK
CTLC-ALK
• Gentherapeutische Ansätze gegen NPM-ALK:Ribozym, RNAi(Problem: lange HWZ von NPM-ALK)
• Tyrosinkinase – Inhibitoren:UCN-01Herbimycin A, 17AAG
• Inhibitoren der Signaltransduktionswege
• Anti-ALK-Immunantwort:Pat haben ALK-IgG-AKALK Peptide lösen T-Zellantwort aus
• Immuntherapie: CD30 – Antikörper; CD26 - Antikörper
Klinische Implikationen: Therapie