DROGAS EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS …...Leche: 1 taza (200 ml) 243 mg “ extra Ca 1 taza (200 ml) 280 mg ... aumento en la acumulación de calcio en la pared vascular,que

DROGAS EN EL TRATAMIENTODE LA OSTEOPOROSIS

CONCEPTOS - RIESGOS - DUDAS CONCEPTOS - RIESGOS - DUDAS

2013Dr. Rodolfo Spivacow

ATENEO IDIM

PRINCIPALES DROGAS UTILIZADAS

Calcio

Vitamina D

Diuréticos

BisfosfonatosBisfosfonatos

SERM´s (Raloxifeno)

Ranelato de estroncio

Denosumab

Teriparatide

CALCIO

CALCIORequerimientos:

1) RDA: 700-1300 mg/d, para todas las edades. USA/2011

2) NHI: 1000 a 1500 mg/d en mujeres y hombres 2) NHI: 1000 a 1500 mg/d en mujeres y hombres

respectivamente, 1994

3) RNI (OMS/2001: > 1000 mg/d, en mayores de 50 años

3) GUÍAS (2012-Argentina): 1200 mg/d, después de los 50 años

Absorción Calcio: Carbonato y Citrato

Ca

urin

ario

mg/

día

–140

–120

–100

–80

p < 0.01C

a ur

inar

io m

g/dí

a

–80

–60

–40

–20

–0Carbonato Citrato

+ 50%

Heaney et al JA Coll Nutr 2001Martini L, 2002

60

80

100

AIC

Car

bo

nat

o

y C

itra

to

ABSORCION INTESTINAL DE CALCIOCON DIFERENTES SALES

Deficiente AIC

Normal AIC

0

20

40

60

AIC

Car

bo

nat

o

y C

itra

to

Ca++ Carbonato Ca++ Citrato

Heaney et al JA Coll Nutr 2001

50

60

70

PT

H (

mg/

L)

800 mg/d

Ca++

PTH e ingesta de Calcio

0

10

20

30

40

50

8 Horas reloj 24

PT

H (

mg/

L)

2400 mg/d

Absorción Fraccional de Calcio

20

25

30

%

0

5

10

15

20

1500 750x2 375x4

Suplementación de calcio

%

APORTEDE CALCIO ELEMENTO

Leche: 1 taza (200 ml) 243 mg

“ extra Ca 1 taza (200 ml) 280 mg

“ en polvo 2 cuch soperas 276 mg

Yoghur 1 pote (200 g) 233 mg

Yoghur supl 1 pote (120 g) 533 mg

Queso untable 3 cuch sop 27 mg

Queso fresco 30 gr 135 mg

Queso de máquina 3 fetas 290 mg

Queso de rallar 3 cuch soperas 230 mg

Programa SARA 2009

DOSIS MÁXIMAS TOLERADAS DE CALCIOEN ADULTOS, EN TODAS SUS FORMAS

2500 mg/día2500 mg/día(Calcio elemento)

European Commission, 1998

EN QUE MOMENTO SE DEBEN ADMINISTRAR

LOS SUPLEMENTOS DE CALCIO

Con las comidas. Motivos:

� Produce reducción en el oxalato urinario� Eleva la citraturia� Eleva la citraturia� Produce igual elevación de la calciuria que fuera de las comidas

� No cambios en el producto de actividad del OxCa

EN DEFINITIVA PRODUCEN MENOR RIESGO DE FORMAR CALCULOS RENALESY SON MEJOR TOLERADOS

Domrongkitchaiporn S. Kidney Int, 2004



EFECTOS ADVERSOSHABITUALES CON CALCIO

� Trastornos gastrointestinales

� Constipación

� Diarrea ocasional

� Falta de compliance

� Hipercalciuria en pacientes predispuestos

OTROS EFECTOSADVERSOS DEL CALCIO

1 ) Bolland et al. encuentran que los suplementos de calcio aumentan

el riesgo de IAM (RR: 1.31). El mecanismo podría ser por un

aumento en la acumulación de calcio en la pared vascular, que

se expresaría en tratamientos prolongados. Sin embargo se ha

constatado que muchos cuadros de IAM se observan tempranos constatado que muchos cuadros de IAM se observan tempranos

con el agregado de calcio. Media 3.6 años. Se calcula un aumento

del 25% en la aparición de IAM con el uso de calcio, no

acompañado de aumento de la mortalidad.

2) La asociación con vitamina D no reduce el riesgo

3) Este autor concluye que sólo deben indicarse en dietas bajas en

calcioBolland MJ, BMJ, 2010

OTROS EFECTOSADVERSOS DEL CALCIO

4) Un estudio finlandés, describe datos similares (IAM= 20%) en pacientes con

suplementos de calcio con o sin vitamina D vs no consumidores.

5) Sin embargo en dos estudios observacionales no se observó incremento en

el riesgo de IAM ni ACV con el uso de calcio dietario. Se concluye que la

diferencia podría estar relacionada con la utilización de suplementos.

6) Los suplementos de calcio aumentan los niveles de calcio sérico, aunque

dentro de valores normales. Estos modestos aumentos han sido

positivamente asociados con aumento del riesgo de IAM.

4) Pentti K et al. Maturitas 20095) Knox EG. Lancet 1973

Al-Delaimy WK, Am J Clin Nutr 20036) Foley RN, Am Heart J 2008

OTROS EFECTOS ADVERSOS DEL CALCIO

7) Otros 13 trabajos observacionales y 9 de investigación clínica

encontraron, utilizando suplementos de calcio, una asociación

con IAM, stroke y aparición de placas carotídeas.

8) Kuehn recientemente encontró una asociación entre 8) Kuehn recientemente encontró una asociación entre

suplementos de calcio, enfermedad cardiovascular y muerte

7) Downing L, Am J Health Syst Pharm 20138) Kuehn BM; JAMA 2013

Calcium and Vitamin D Intake and Mortality: Resultsfrom the Canadian Multicentre Osteoporosis

Study (CaMos)

Objetivo : determinar la asociación entre ingesta de calcio, vitamina D

y mortalidad, utilizando diferentes fuentes de ingreso.

Langsetmo L, J Clin Endocrinol Metab 2013

Diseño : estudio de cohorte, multicéntrico longitudinal basado con un seguimiento

de 10 años (1995-2007).

Marco : 9.033 participantes.

Exposición : el ingreso total de calcio estuvo basado en productos lácteos,

alimentos no lácteos y suplementos y vitamina D (leche, yogur, y suplementos)

RESULTADOS: CALCIO Y MORTALIDAD

Table 2. Association Between Calcium Intake (Totaland by Source) and All-Cause Mortality Among Men andWomen in the CaMosCalcium Intake

Hazard Ratio (95% CI)Men Women

Total intake (per 500 mg) 0.99 (0.91,1.08) 0.95 (0.89,1.01)Total intake (per 500 mg) 0.99 (0.91,1.08) 0.95 (0.89,1.01)DietaryFood only (per 500 mg) 1.00 (0.90,1.10) 0.95 (0.87,1.03)Dairy only (per 500 mg) Nondairy only (per 500 mg) 1.23 (0.77, 1.96) 0.83 (0.47,1.48)SupplementalSupplement user 1.05 (0.83,1.32) 0.78 (0.66,0.92)Low dose, 500 mg 0.98 (0.75,1.28) 0.77 (0.63,0.93)Medium dose, 500–1000mg 1.32 (0.92, 1.91) 0.75 (0.59, 0.96)High dose,1000mg


RESULTADOS: CALCIO Y MORTALIDAD

El agregado de vitamina D ya sea en

productos lácteos o suplementos no modificó


productos lácteos o suplementos no modificó

el número total de muertes.

CONCLUSIONES: CALCIO Y MORTALIDAD

El uso de suplementos de calcio hasta 1000 mg/día en

mujeres se asocia con una reducción de la mortalidad. Esta


mujeres se asocia con una reducción de la mortalidad. Esta

asociación fue consistente con la ingesta de calcio en

general, tanto con productos lácteos o no lácteos y

suplementos.

CONCLUSIONES:CALCIO Y MORTALIDAD

La recomendación final es evaluar la ingesta de calcio y

vitamina D adecuadamente y cubrir las necesidades para


sostener la salud ósea, considerando el uso de suplementos

cuando no se alcancen los valores convenientes.

A PESAR DE TODA LA EVIDENCIA EXISTENTE, NO HAY

HASTA EL PRESENTE, ESTUDIOS CONCLUYENTES

QUE CONFIRMEN EL AUMENTO DEL RIESGO

CONCLUSIONES FINALES SOBRE EL USO DE CALCIO

CARDIOVASCULAR, STROKE O AUMENTO DE LA

MORTALIDAD CON EL USO DE SUPLEMENTOS DE CALCIO

Y ES DUDOSO EL RIESGO CON

APORTE DIETARIO QUE NO SUPERE LAS DOSIS SUGERIDAS.

VITAMINA D

VITAMINA DRequerimientos:

1) RDA: 600 UI/d hasta los 70 años y 800 UI en > 71 años.Objetivo: 25 OHD: ≥ 20 ng/ml

2) OMS: recomienda valores de 25 OHD: ≥ 30 ng/ml, basados en:

a) Optima absorción de calcio en estos niveles de vitamina Da) Optima absorción de calcio en estos niveles de vitamina D

b) La PTH está suprimida con estos valores.

c) Menor tendencia a las caídas y fracturas

3) Chapuy MC (Osteoporosis Int,1997) , sugiere 25 OHD: 31 ng/ml

4) RNI (OMS/2001: 800 UI/día en mujeres y hombres sobre los 50 años

5) GUÍAS Argentinas (2012); 25 OHD: > 30 ng/ml

El ángulo en el cual el sol alcanza la tierra tiene un efecto

fundamental sobre el número de fotones UVB que alcanzan

la superficie de la tierra.

SOL Y VITAMNA D

Por eso cuando el ángulo está aumentado como ocurre

en invierno o temprano por la mañana o al final de la tarde,

muy poca síntesis de Vitamina D3 ocurre.

Holick MF. J Cell Biochem 2003.Webb AR, J Clin Endocrinol Metab 1988.

INDICACIÓN DE VITAMINA D1000 UI Vit D3

Holick MF,J Clin Endocrinol Metab 2010

1000 UI Vit D2

SUFICIENCIA

< síntesis cutánea

< ingesta VD

< absorción VD

< exposición al sol

INSUFICIENCIA

DEFICIENCIA(< 10 ng/ml?)

aumento PTH = pérdida ósea

Osteomalacia

Ocurre con concentraciones de 25 OH Vit D

INTOXICACIÓN CON VITAMINA D

VITAMINA D

> 375 ng/ml

Heaney RP, J Am Coll Nutr 2003.Vieth R. Am J Clin Nutr 1999.

Un protector solar de 15 absorbe el 99% de la radiación UVB, y por lo tanto cuando se aplica adecuadamente reduce la síntesis de vitamina D3 en la piel en un 99%.

Los afroamericanos con piel muy oscura tienen una protección natural

de alrededor de 15, por lo tanto, su capacidad para sintetizar vitamina D

VITAMINA D

de alrededor de 15, por lo tanto, su capacidad para sintetizar vitamina D en su piel se reduce tanto como un 99%.

Matsuoka LY, J Clin Endocrinol Metab 1987 .

VITAMINA D

El envejecimiento se asocia con una disminución de las concentraciones de 7-

dehidrocolesterol, el precursor de la vitamina D3 en la piel. Un hombre

De 70 a. de edad tiene un 25% de los 7-dehidrocolesterol de un joven adulto y

por tanto tiene un 75% reducida la capacidad para sintetizar vitamina D3 en la

piel

Holick MF, Lancet 1989 .

EFECTOS ADVERSOS CON VITAMINA D

MUCHOS ESTUDIOS SOSTIENEN QUE EL TRATAMIENTO DE

LA OSTEPOROSIS CON VITAMINA D UNICAMENTE, AUN EN

ALTAS DOSIS, NO REDUCE EL RIESGO DE FRACTURAS

Smith H, Rheumatology (Oxford). 2007Reid IR, JAMA. 2010Avenell A, Cochrane Database Syst Rev. 2009C. Turner, J Clin Endocrinol Metab 2013

EFECTOS ADVERSOS CON VITAMINA DCON VITAMINA D

EFECTOS ADVERSOSCON VITAMINA D

TOXICIDAD AGUDA

HIPERCALCEMIA

HIPERCALCIURIA 200 ng/ml de 25 OHD

SARCOIDOSIS: (Valores alrededor de 90 ng/ml)

NO SE DESCRIBEN COMPLICACIONES POR EXPOSICIÓN AL SOL

O CON VALORES DE 25 0HD 60 ng/ml

Ross AC, The National Academies 2011 .


El riesgo de litiasis renal ha sido

observado en pacientes con la observado en pacientes con la

asociación de calcio + vitamina D

Jackson RD, N Engl J Med 2006


EN PACIENTES CON LITIASIS RENAL Y DEFICIT DE

VITAMINA D, ES ÚTIL NORMALIZAR LOS NIVELES

DE 25 OHD, SIN EXCEDERSE Y CONTROLANDO LOS

VALORES DE LA CALCIURIA, CON EL FIN DE EVITAR

RECURRENCIAS

Leaf DE, Clin J Am Soc Nephrol 2012

EFECTO DEL APORTE DE VITAMINA D2 EN PACIENTES HIPERCALCIURICOSFR Spivacow, EE del Valle, V Paz Wasiuchnik, AL Negri

Instituto de Investigaciones Metabólicas, Buenos Aires, Argentina

150

200

250

300

Calciuria

Na urinario15

20

25

30

35

Inicial

Final

Spivacow FR, del Valle EE 2013

0

50

100

Inicial Final

Na urinario

0

5

10

25 OH colecalciferol

Calcemia Fosfatemia

Final

Conclusiones :la administración de ergocalciferol en pacientes con HI no aumenta la calciuria cuando se corrige el déficit de vitamina D, tanto en pacientes con LR o sin ella.

La dosis promedio de ergocalciferol administrada fue de 17.451 9.560 UI/semanaSeguimiento: 12.2 10 meses

TIAZIDASTIAZIDAS

TIAZIDAS EN HIPERCALCIURIAMECANISMO DE ACCIÓN:

Los diuréticos tiazídicos inhiben el co-transportador

sodio-cloro (NCC) en el túbulo contorneado distal,

provocando hipocalciuria y son considerados el provocando hipocalciuria y son considerados el

tratamiento de elección para la hipercalciuria idiopática.

Recientemente Hye Ryoun et al. han sugerido que el

canal receptor TRPV5 es un determinante fundamental

en el efecto hipocalciurico crónico de las tiazidas.Costanzo LS, J Clin Invest 1974Hye Ryoun Jang, Med Sci 2009

TIAZIDAS EN HIPERCALCIURIA

Algunos autores han informado que el aumento en la

excreción urinaria de calcio se asocia con una

disminución de la masa ósea y aumento del remodelado disminución de la masa ósea y aumento del remodelado

en pacientes con litiasis renal. Por lo tanto, la reducción

de la calciuria podría evitar esta pérdida de masa ósea y la

aparición de fracturas.Giannini S, Clin Nephrol 1998Borghi L, J Urol 1991Preminger GM, J Urol 1987

PACIENTES HIPERCALCIURICOS

Relación DMO columna lumbar/años de litiasis renal

Zanchetta, del Valle, Spivacow, Nephron, 1996

OTROS EFECTOS DE LAS TIAZIDAS EN HIPERCALCIURIA

Estudios histomorfométricos han demostrado una

reducción en la resorción ósea con el uso de tiazidas.

Los marcadores de resorción (N-telopéptido) y de Los marcadores de resorción (N-telopéptido) y de

formación (osteocalcina) mostraron disminuciones

estadísticamente significativas, sobre todo en los primeros

6 meses de terapia, lo que es consistente con un efecto

antiresortivo. Steiniche T, APMIS. 1989

OTROS EFECTOS DE LAS TIAZIDAS EN HIPERCALCIURIARecientemente se encontró que los osteoblastos de humanos

y de ratas también expresan NCC, lo que sugiere que estas células

formadoras de hueso podrían ser un objetivo adicional de las tiazidas.

Las tiazidas no afectarían la proliferación de los osteoblastos

sino que directamente estimularian la diferenciación de los mismos.

La conclusión de este trabajo fue demostrar que las tiazidas directamente

estimulan la diferenciación osteoblástica y la mineralización ósea

independiente de su efecto renal. Dvorak MM, Am Soc Nephrol 2007

TIAZIDAS – LR - HI - HUESOTIAZIDAS – LR - HI - HUESO

Spivacow FR, Negri AL, del Valle EE, 2013

OBJETIVOSEvaluar con el uso de tiazidas, la respuesta de la

calciuria en mujeres con LR hipercalciúrica, por

tiempo prolongado

Considerar la modificaciones esqueléticasConsiderar la modificaciones esqueléticas

Analizar diferentes marcadores bioquímicos

Determinar la presencia de efectos adversosSpivacow FR, Negri AL, del Valle EE, 2013

MATERIAL Y MÉTODOS

Se incluyeron 52 mujeres con litiasis renal e HI, edad: 49.3

± 12.0 años, peso: 59.2 ± 8.9 Kg y IMC: 23.6 ± 2.9 Kg/m2.

Todas presentaron función renal normal, no hubo Todas presentaron función renal normal, no hubo

diagnóstico de HPP, mala-absorción o acidosis reno-tubular.

Ninguna recibió medicación que pudiera afectar el

metabolismo P/Ca previamente .Spivacow FR, Negri AL, del Valle EE, 2013

LABORATORIO

Determinaciones

en sangre

Determinaciones en

orina de 24 hs

Calcemia Calcio

Fosfatemia Creatinina

Creatinina Sodio

GlucosaGlucosa

Colesterol total

Acido úrico

Potasio

Fosfatasa alcalina (FAL)

FAL ósea

CTX (β crosslaps)

25 OH D


DEFINICIÓN

Consideramos Hipercalciuria Idiopática a:

Excreción de calcio superior a 220 mg/24 hsó

4 mg/kg/peso4 mg/kg/peso

Osteoporosis fue definida por DXA de acuerdo a los criterios de la OMS


MATERIAL Y MÉTODOS

Todas realizaron DXA de columna lumbar y cuello de fémur en equipo Lunar.

Los datos de laboratorio recogidos, fueron:

- Basales- Basales

Tiempo de seguimiento: 68.5 52.7 meses

- Durante el seguimiento

- Próximos a los estudios de DXA


RESULTADOS

RESPUESTA CALCIURIA

Orina

24 hs

Basal

(n = 52)

Meses

68.5 ± 52.7 %

p

Calcio (mg) 298.0 ± 71 182.3 ± 58 - 38 < 0.001

Cambios en el calcio y sodio urinarios con tiazidas

Calcio (mg) 298.0 ± 71 182.3 ± 58 - 38 < 0.001

Ca / Kg 5.0 ± 1.1 3.1 ± 1.1 - 38 < 0.001

Sodio (mEq) 152.9 ± 74 141.9 ± 55 - 7.2 NS

Dosis promedio HCT + Amiloride: 25.8 ± 11.6 and 3.75 ± 2.5 mg respectivamente


CALCIURIA BASAL Y FINAL

Subgrupo I: 25 mujeres premenopáusicas , seguimiento: 74.9 ± 51 meses

Subgrupo II: 27 mujeres postmenopáusicas, seguimiento: 62.6 ± 54 meses

Osteoporosis: 12 mujeres (del total de 52), seguimiento: 75.9 ± 53 meses

300

350

p<0.001

Edad (años): 39.7 ± 8.8 58.1 ± 6.5 57.4 ± 10

0

50

100

150

200

250

300

BasalFinal

Subgrupo I Subgrupo II Osteoporosis

p<0.001

p<0.001

mg/24 hsp<0.001

RESPUESTA DENSITOMÉTRICA

BMD

gr/cm2

Columna

Lumbar

basal

Columna Lumbar

Final p

C. Femoral

basal

C. Femoral

Final p

Subgrupo I

(n = 25) 1.102 ± 0.136 1.075 ± 0.281 NS 0.880 ± 0.126 0.893 ± 0.122 NS

Subgrupo II

(n = 27) 0.930 ± 0.187 0.969 ± 0.166 NS 0.744 ± 0.105 0.758 ± 0.102 NS

Osteoporosis

(12) 0.796 ± 0.120 0.872 ± 0.099 < 0.05 0.676 ± 0.084 0.706 ± 0.10 NS

Total pacientes

(n = 52) 1.012 ± 0.184 1.021 ± 0.163 NS 0.806 ± 0.133 0.818 ± 0.129 NS

TIAZIDAS EFECTOS ADVERSOS

-Astenia, calambres musculares

- Hipotensión

- Impotencia sexual

- Hiperuricemia (raramente aparición de gota)

- Hipopotasemia hipocitraturia

- Hipertrigliceridemia, hiperglucemia

- Hipomagnesemia

LaCroix AZ, Ann Intern Med. 2000


Hipopotasemia severa con aparición de arritmias ventriculares en

ocasiones severas (aún utilizando retenedores de K, como el amiloride).

Hiponatremia severa: Las tiazidas bloquean la reabsorción de solutos en

los sitios de la nefrona que participa en la dilución de la orina, lo que implica

un riesgo de hiponatremia, sobre todo en pacientes que beben grandes

cantidades de líquidos hipotónicos.

Alastair JJ, NEJM 1998


Ratas que recibieron tiazidas en forma crónica, mostraron lesiones

sutiles glomerulares caracterizadas por fibrosis periglomerular y

formación de pliegues y engrosamiento de la membrana basal.formación de pliegues y engrosamiento de la membrana basal.

Se atribuye el origen a isquemia glomerular por el uso crónico y por

lo tanto no estarían indicadas en pacientes con enfermedad renal

crónica.

Reungjui S, Kidney Int 2007

BISFOSFONATOS

EFECTOS ADVERSOS CON BISFOSFONATOS

FRECUENTES POR VÍA ORAL

Esofagítis

Gastrítis/ulceraGastrítis/ulcera

Poliartralgias

Sind. Pseudogripal

Fiebre

Mialgia


OTROS EFECTOS POR VÍA ORAL

Linfopenia (Adami S, Calcif Tissue Int 1987)

Hipocalcemia

IrítisRaras (Watts NB, J Clin Endocrinol Metab 2010)

Irítis

Osteonecrosis mandibular (1/10.000 Australia a 1/160.000 en el

(menos del 1% por vía oral) mundo)1

Fibrilación auricular Discutida (Abrahamsen B, J InternMed 2009)

Fractura atípica femoral (Lenart BA, NEJM 2008 - Odvina CV, Clin

Endocrinol 2009)

1 Watts NB, J Clin Endocrinol Metab 2010

EFECTOS ADVERSOSCON BISFOSFONATOS

FRECUENTES POR VÍA INTRAVENOSA

Fiebre (puede llegar a 39º C)

Dolores osteoarticulares (pueden ser severos)

Síndrome pseudogripalSíndrome pseudogripal

Se observó en el 55% de los pacientes que usaron

Ac. zoledrónico endovenoso

Wimalawansa SJ, Hypercalcemia of Malignancy 1995Anastasilakis AD, Bone 2012

Estos cuadros suelen durar 2 a 3 días y son preveni dos o

atenuados con el uso de acetominophen


MECANISMOS DE FASE AGUDA

- Aumento de proteína C reactiva (PCR)

Dicuonzo G, J Interferon Cytokine Res 2003

- Linfopenia

- Aumento de IL6

- Aumento del factor de necrosis tumoral FNT


OTROS EFECTOS POR VÍA INTRAVENOSA

Osteonecrosis de mandibula (5% en osteoporosis y Paget)

Fibrilación auricular

Fractura atípica femoral

1 Watts NB, J Clin Endocrinol Metab 2010

OSTEONECROSIS DE MANDIBULA (ONM)

La definición ampliamente aceptada requiere la

presencia de exposición ósea en la región presencia de exposición ósea en la región

maxilofacial durante al menos 8 semanas en ausencia

de radiación de mandíbula.

Khosla S, J Bone Miner Res 2007


El hueso de la mandíbula y el maxilar son sometidos a altos niveles de estrés

mecánico, tienen una rica irrigación en particular en el compartimiento

intracortical, exhiben un mayor remodelado óseo que otros sitios esqueléticos. intracortical, exhiben un mayor remodelado óseo que otros sitios esqueléticos.

El hueso de la mandíbula también difiere en otros aspectos del esqueleto,

presentando osificación intramembranosa en lugar de endocondral. Por otro

lado, hay evidencias de regulación específica en los sitios de formación

osteoblástica y osteoclástica y de su actividad.

Everts V, Ann N Y Acad Sci 1999


Por último, la boca está fuertemente colonizada

por una variedad de microorganismos patógenos por una variedad de microorganismos patógenos

que pueden entrar en contacto con el hueso si se

rompe la barrera de la mucosa.

Compston J, Osteoporos Int 2011


Puede ocurrir con cualquier bisfosfonato, la incidencia podría

variar en función de la potencia, la frecuencia, dosis y vía de

administración. Hasta ahora, no hay una causa-efecto demostrada

con el uso de bifosfonatos y ONM en pacientes sin cáncer.

Wimalawansa SJ, Endocr Pract 2008


Hallazgos Radiográficos:

Normal en estadíos tempranos.

Engrosamiento del ligamento periodontal.

Hueso con patrón moteado.Hueso con patrón moteado.

Área radiolúcida pobremente definida.

Fracturas patológicas.

TAC:

Destrucción ósea cortical

Woo S. 2006


Factores de riesgos dentales: se observa en la mayoría de los casos

�Enfermedad periodontal

�Extracciones dentales

�Infección oral actual o pasada

�Trauma causado por prótesis dentales, implantes, procedimientos en general

y tratamientos de conducto fallidos con infección periapical.



Factores de riesgo sistémicos

�Enfermedad maligna (Ca de mama el más común,

mieloma múltiple y Ca de próstata)mieloma múltiple y Ca de próstata)

�Quimioterapia

�Uso prolongado con glucocorticoides

�Diabetes

�Edad avanzada.



Tipo y dosis de bifosfonato:

Toma de bisfosfonatos orales durante más de 3 años (rango de 3,3-10,2 años)

Mayor riesgo en pacientes que recibieron ácido

zoledrónico.

Mediana de duración del tratamiento: 22 a 39 meses.

Bamias A. 2005


De Hardin MD, University of Iowa




FISIOPATOLOGÍA: no aclarada

La mayoría de los casos de ONM presentan:

deterioro de la inmunidad, inhibición de la

angiogénesis, evidencia microbiológica de

osteomielitis y dudosa evidencia de osteonecrosis.

Wimalawansa SJ, Expert Opin. Drug Saf 2008


FISIOPATOLOGÍA: no aclarada

�Supresión del recambio óseo

�Apoptosis de osteocitos

�Acumulación de microfracturas causadas por

altas dosis de bisfosfonatos IVWoo SB, Ann Intern Med 2006Mashiba T, J Bone Miner Metab 2005Plotkin LI, J Clin Invest 1999


HISTOLOGÍA:

�Células multinucleadas en tejido perinecrótico

�Aumento del número de osteoclastos

�Aumento de la resorción ósea.

Lesclous P, Bone 2009

FRACTURA ATÍPICA FEMORAL


Se producen en la región subtrocantérea o diafisaria del fémur y tienen

un patrón transversal u oblicuo. Suelen producirse después de un

traumatismo mínimo, a menudo precedido por dolor prodrómico, que

puede ser de varios meses de duración y son bilaterales en casi 50%

de los casos.

Se observa engrosamiento cortical con frecuente rotura medial y

retardo en la curación.

Shane E, J Bone Miner Res 2010

FRACTURA ATÍPICA FEMORAL PATOGÉNESIS:

El elemento clave en el desarrollo de la fractura

sobre el hueso más grande y fuerte del organismo

es la inhibición sostenida del remodelado óseo, es la inhibición sostenida del remodelado óseo,

provocado por drogas antiresortivas potentes

como los bisfosfonatos o el denosumab

B. Ettinger, Bone 2013Compston J, Osteoporos Int 2011Henry DH, J Clin Oncol 2011


Negri AL, Spivacow FR, Clin Cases Miner Bone Metabol ism. 2012

FRACTURA ATÍPICA FEMORAL PATOGÉNESIS:La inhibición del recambio óseo produce cambios en el hueso que alteran la calidad del material y afectan la función mecánica.

A nivel submicroscópico, la supresión del remodelado A nivel submicroscópico, la supresión del remodelado permite sobre las fibrillas del colágeno, el agregado continuo de enlaces no enzimáticos que reducen la plasticidad del colágeno y esto contribuye a la reducción de la resistencia ósea.

Además, cambios adversos en la estructura cristalina de la hidroxiapatita aumentan la fragilidad de colágeno.

B. Ettinger, Bone 2013


A nivel microscópico el bajo remodelado óseo produce sobre la matriz

ósea, una completa mineralización de las osteonas del hueso cortical

resultando en una microestructura del hueso más homogénea.

Tanto la fragilidad como la pérdida de la heterogeneidad permiten una

mayor progresión de grietas microscópicas que pueden ocurrir con la

actividad física habitual.

Además, el mecanismo de reparación de estas grietas por BMU parece

estar suprimido preferentemente por el uso de bisfosfonatos.



No es necesario tener acumulación de muchas grietas para producir una

FAF, sólo una que progrese sin detenerse por no contar con los

mecanismos de protección del hueso puede penetrar a través de un

medio ambiente homogéneo

La línea de fractura transversal recta es un indicador de la progresión

lenta de una "grieta madre" y el fracaso de los mecanismos habituales

para impedir el crack.


OTROS EFECTOS ADVERSOS POCO FRECUENTES

Zoledronic acid-induced transient hepatotoxicity in a patient

effectively treated for Paget’s disease of bone

S. A. Polyzos & J. Kountouras & A. D. Anastasilakis &

I. Litsas & M. Kita & G. Arsos & E. Moralidis & E. Terpos. Osteoporos Int 2011I. Litsas & M. Kita & G. Arsos & E. Moralidis & E. Terpos. Osteoporos Int 2011

Un día después de la infusión, serum aspartato aminotransferasa

(AST), alanino aminotransferasa (ALT), and gammaglutamil transferasa

(GGT) se incrementaron por 8.1, 6.7 y 6.7 veces respectivamente, comparadocon los valores basales.

El paciente se mantuvo asintomático y las transaminasas y la GGT se normalizaron 7 dias postratamiento.

No se realizó PB hepática resolviendose espontaneamente

BISFOSFONATOS Y RIÑÓN

Los bifosfonatos administrados rápidamente en altas dosis, han inducido en

modelos animales, una variedad de efectos adversos renales, desde esclerosis

glomerular a necrosis tubular aguda. Sin embargo, en las dosis en que se utilizan

para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica , los bifosfonatos orales

no han demostrado afectar negativamente los riñones, incluso hasta tasas de

filtrado glomerular de 15 ml / min (?).

Miller PD, Bone 2011

El ácido zoledrónico por vía intravenosa es seguro cuando la velocidad

de infusión es mayor a 15 min, aunque en el corto plazo (9-11 días

después de la infusión) un aumento de la creatinina sérica se observó en


después de la infusión) un aumento de la creatinina sérica se observó en

un pequeño subgrupo de pacientes en algunos trabajos. No se debe

aplicar con FG < 35 ml/min.

Miller PD, Bone 2011


Un caso de síndrome nefrótico fue reportado en un hombre de 36 años de edad,

afectado de osteoporosis idiopática cuatro meses después del inicio de

alendronato 70 mg/s por vía oral. El caso se resolvió espontáneamente con la

suspensión de la droga, luego de 40 días.

Una biopsia renal mostró: “34 glomérulos, 2 de los cuales fueron escleróticos. Los

capilares glomerulares estuvieron permeables y las membranas basales fueron

normales. Hubo un ligero aumento en la matriz mesangial y en l a celularidad .

El espacio intersticial, los tubulos y la vascularización no reveló anormalidades.

La inmunofluorescencia mostró un aumento de IgM en el mesangio , hallazgo

compatible con glomeruloesclerosis focal y segmentaria ”.

Yilmaz M, Osteoporos Int 2012

RANELATO DE ESTRONCIORANELATO DE ESTRONCIO

RANELATO DE ESTRONCIODroga demostrada en reducir el número de fracturas vertebrales y no

vertebrales.

Estudio SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention):

Reducción del 41% de Fx vertebrales en seguimiento a tres añosReducción del 41% de Fx vertebrales en seguimiento a tres años

Estudio TROPOS (Treatment of Peripheral Osteoporosis):

Reduccción del 39% de Fx vertebrales al cabo de 3 años

Reducción del 16% en Fx no vertebrales

Meunier PJ, N Engl J Med 2004Reginster JY, J Clin Endocrinol Metab 2005

RANELATO DE ESTRONCIO

Produce cambios relativamente modestos en los marcadores bioquímicos

y la histología del hueso. Gran parte del aumento de la DMO es debido a

el número atómico más alto del estroncio (Z 538) en comparación

con el calcio (Z 520). Si el 1% de átomos de calcio en la hidroxiapatita son

reemplazado por estroncio, las mediciones de la DMO se incrementan

en un 10%

Pors Nielsen S, J Clin Densitom 1999Blake GM, J Clin Densitom 2007


Por lo tanto, si suficiente estroncio está presente en el

hueso puede causar una sobreestimación, clínicamente

significativa de la DMO, en comparación con la verdadera significativa de la DMO, en comparación con la verdadera

masa del mineral óseo que se encontraría por el “patrón

oro del hueso” que es el estudio de cenizas del mismo.

Ho CP, Radiology 1990


Según metaanálisis recientes, la absorción intestinal de estroncio, es

del 25%.

Como la absorción del ranelato de estroncio es competitiva con el

calcio, los suplementos del mismo deben tomarse a horas

diferentes del día para evitar la reducción de la absorción del

estroncio. En forma similar los productos lácteos y derivados

también interfieren en la absorción y deben consumirse por lo menos

con 2 horas de diferencia. Apostoaei AI, Health Phys 2002


Estudios histológicos a 5 años muestran:

Un positivo efecto del ranelato de estroncio sobre la formación ósea

con una mayor superficie osteoblástica en pacientes tratados vs no

tratados y un mayor nivel de aposición mineral en hueso trabecular

y cortical.

El efecto sobre la resorción ósea consistió en una tendencia hacia

reducir las superficies erosionadas endosteales, endoóseas y

trabeculares.Blake GM; J Clin Densitom 2007

Effects of strontium on the quality of bone apatite crystals:a paired biopsy study in postmenopausal osteoporotic womenA. Doublier & D. Farlay & X. Jaurand & R. Vera &G. Boivin. Osteoporos Int 2013

Estudios histológicos a 3 años: (pacientes del estudio SOTI Y

TROPOS)

En diez biopsias apareadas, la cristalinidad aparente, la longitud, el En diez biopsias apareadas, la cristalinidad aparente, la longitud, el

ancho, espesor de los cristales, las distancias interplanares se

evaluaron por medio de difracción de rayos X al inicio y final del

tratamiento. Todos estos parámetros, no se vieron influidos por la

presencia de Sr y fueron similares en tratados y el grupo placebo

después de 36 meses de tratamiento

Effects of strontium on the quality of bone apatite crystals:a paired biopsy study in postmenopausal osteoporotic womenA. Doublier & D. Farlay & X. Jaurand & R. Vera &G. Boivin. Osteoporos Int 2013

Conclusión:

En general, la calidad de los cristales de apatita En general, la calidad de los cristales de apatita

ósea fueron mantenidos después de 36 meses de

tratamiento con ranelato de estroncio.

Doublier A, Osteoporos Intg 2013


EFECTOS ADVERSOS: estudios SOTI y TROPOS

(n=3352) (n=3317)

Nauseas 222 (6.6%) 142 (4.3%)Nauseas 222 (6.6%) 142 (4.3%)

Diarrea 219 (6.5%) 154 (4.6%)

Pérdida Mat fec 36 (1.1%) 6 (0.2%)

Cefalea 101 (3.0%) 79 (2.4%)

Dermatítis 69 (2.1%) 54 (1.6%)

Eczema 50 (1.5%) 40 (1.2%)

Dermatítis alérgica 33 (1.0%) 18 (0.5%)

Meunier 2004, Reginster 2005

RANELATO DE ESTRONCIOOTROS EFECTOS MENOS FRECUENTES:

En dos estudios en Fase 3 fue encontrado estar asociado con un

aumento en la incidencia anual de tromboembolismo venoso (TEV),

incluída embolia pulmonar (TEP). Este efecto se observó a más de 4 incluída embolia pulmonar (TEP). Este efecto se observó a más de 4

años y fue de aproximadamente 0,7%, con un RR de 1,42 (IC del 95%:

1,02 a 1,98, p = 0,036). La causa de este hallazgo es desconocida.

Blake GM, Clin Interventions Aging 2006

RANELATO DE ESTRONCIOOTROS EFECTOS MENOS FRECUENTES:

El ranelato de estroncio no es recomendado en pacientes con

enfermedad renal severa (tasa de filtración glomerular por debajo

de 30 ml/min). Los niveles plasmáticos de estroncio son mayores en de 30 ml/min). Los niveles plasmáticos de estroncio son mayores en

estos pacientes y se desconocen las consecuencias sobre la

seguridad ósea.

Blake GM, Clin Interventions Aging 2006

DENOSUMAB

DENOSUMAB

EFICACIA COMPARATIVA Y RIESGO RELATIVO DE FRACTURAS

Fx Ca CI95% Fx Vx CI95% Fx muñ eca CI95%

Alendronato 0.62 0.40–0.98 0.56 0.46–0.67 0.85 0.67–1.09 Alendronato 0.62 0.40–0.98 0.56 0.46–0.67 0.85 0.67–1.09

Risedronato 0.74 0.59–0.93 0.64 0.52– 0.78 0.68 0.43–1.07

Ranelato estroncio 0.85 0.61–1.19 0.62 0.55–0.71 1.00 0.74–1.36

Denosumab 0.60 0.37–0.97 0.32 0.26–0 .41 0.80 0.67–0.95

Jönsson B, Kanis JA, Osteoporos Int 2011NICE (2008)

Tratamientos a 5 años seleccionados de meta-analisis recientes

La incidencia de osteonecrosis mandibular en

pacientes con metástasis esquelética tratados con

denosumab parece ser similar a la de los bisfosfonatos.

DENOSUMAB Y ONM

denosumab parece ser similar a la de los bisfosfonatos.

ONM se produjo en 2% con denosumab y 1,4% con

ácido zoledrónico.

Compston J, Osteoporos Int 2011Henry DH, J Clin Oncol 2011

ONM parece ser poco frecuente en pacientes que reciben

denosumab por osteoporosis.

En el estudio FREEDOM de 7868 mujeres posmenopáusicas

DENOSUMAB Y ONM

tratadas durante 3 años, ONM no fue observada.

Sin embargo dos casos fueron reportados en el estudio

de extensión , en aquellas que se rotó de placebo a

denosumab.

Fizazi K, Lancet 2011McClung MR, Osteoporos Int 2013

DENOSUMAB Y ERC

El denosumab reduce las fracturas en pacientes con enfermedad

renal crónica. Sin embargo, en la práctica clínica, debido a la

posible presencia de enfermedad ósea adinámica en pacientes con

Jamal SA, J Bone Miner Res. 2011

severa enfermedad renal, el exceso en la reducción del recambio

óseo puede ser perjudicial, por lo que debe ser utilizado con

precaución.

DENOSUMAB: FREEDON TRIAL A 3 AÑOS

1) Aumento progresivo de la DMO (9.2% CL, 6% CT)

2) Reducción de Fx vertebrales (68%), Fx de cadera (40%) y

Fx no vertebrales (20%)

3) Marcada inhibición del remodelado óseo (CTX: - 72%, PINP

- 76%)

Cummings SR, NEJM 2009

DENOSUMAB: FREEDONSubgrupo de 209 mujeres estudiadas con QCT a 3 años:

� Aumento del 21.8% de la DMOv en Columna lumbar

� Aumento del 7.8% en cadera total

� Aumento del 5.9% en cuello de fémur

Conversión de hueso “cortical trabecularizado” en la superficie endosteal

a un hueso más compacto y denso con aumento del grosor cortical y

mejora consiguiente en la resistencia ósea

McClung MR, Zanchetta JR, Journal of Clinical Densi tometry: Assessment of Skeletal Health 2013

DENOSUMAB HISTOLOGÍA

Estudio FREEDOM:

1) Histología cualitativa sin cambios

2) Disminución de la superficie de erosión > 80%

3) Ausencia de osteoclasto > 50%3) Ausencia de osteoclasto > 50%

4) Doble marcado sólo en el 19% (vs 94% con placebo)

5) Reducción de la formación ósea en 97%

Reid IR, J Bone Miner Res 2010

DENOSUMAB HISTOLOGÍA

CONCLUSIONES:

� El denosumab produce una potente y prolongada

inhibición de la remodelación ósea

� Mantiene normal la microarquitectura

� No altera la mineralización ósea

� No afecta la formación de hueso lamelar

Reid IR, J Bone Miner Res 2010

DENOSUMAB

DUDA:

¿Si disminuye en forma marcada el remodelado y

no afecta la mineralización ósea cómo no afecta la mineralización ósea cómo

aumenta la densitometría?

DROGAS EN EL TRATAMIENTODROGAS EN EL TRATAMIENTODE LA OSTEOPOROSIS

CONCEPTOS - RIESGOS - DUDAS

Dr. Rodolfo SpivacowATENEO IDIMAgosto 2013

Documents

DROGAS EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS …...Leche: 1 taza (200 ml) 243 mg “ extra Ca 1 taza (200 ml) 280 mg ... aumento en la acumulación de calcio en la pared vascular,que