甲状腺疾患と 抗TSHレセプター抗体

大阪福祉事業財団

すみれ病院 院長

浜田 昇

第39回

日本臨床検査自動化学会

横浜、平成19年9月28日

本日の講演のポイント

甲状腺疾患の診療において、

• 抗TSHレセプター抗体の測定は、どのような役割 をするのか？

現在、甲状腺疾患の診療は、診療前にFT3, FT4, TSH、TgAbを測定し、甲状腺超音波検査を行い、

受診当日に、かなりのレベルで診断がつき、治療 方針が立てられる状態であるが

• 抗TSHレセプター抗体が診療前に測定できるよう になるメリットは？

抗TSHレプター抗体

とは？

1956年、今から51年前

• ニュージーランドのアダムスは、ＴＳＨのバイオアッ セイに用いるモルモットにバセドウ病患者の血清

を注射したところ、ＴＳＨよりもはるかに持続性を有 する活性物質の存在に気づき、これをLong-acting

thyroid stimulator (LATS)と名づけた。

• その後、LATSはＴＳＨレセプターに対する抗体で あることが分かり、

• TSHレセプター抗体は、バセドウ病の甲状腺機能 亢進症の原因で、その測定は、バセドウ病の診断、

治療に用いられる。

TSHレセプター抗体 測定法から３つに分けられる

• ＴＳＨがＴＳＨ受容体に結合するのを阻害する活性で測るもの

測定法から、TSH Binding Inhibiting Immunoglobulin; TBIIこれを、TRAb (TSH Receptor Antibody)と呼んでいる

• 甲状腺細胞内のcAMPを増加させる刺激活性で測るもの

Thyroid Stimulating Antibody: TSAb

• TSHの刺激作用を抑制する活性で測るもの

Thyroid stimulation Blocking Antibody (TSBAb)保険適応はなく、特殊な場合しか測定しない。

現在臨床で使われているのは、この二つ

TRAbとTSAbの測定意義

どう違うの？

FT3, FT4とTRAb, TSAbの相関 （未治療バセドウ病患者）

FT3 FT4

TRAb 0.606＊ 0.633

TSAb 0.307 0.263

＊相関係数

甲状腺機能との相関を見ると

ＴＲＡｂのほうが甲状腺機能と相関する

バセドウ病眼症との関係を見ると

（－） 脂肪↑ 外眼筋↑ （－） 脂肪↑

外眼筋↑

TRAｂ TSAｂ

眼症のないもの、眼窩の脂肪織が増加しているもの、外眼筋が腫大しているもので、TRAb、TSAb値を見ると、

ＴＳＡｂはバセドウ病眼症の活動性と相関する

バセドウ病の診断、治療における TSH受容体抗体の選び方

バセドウ病の診断、治療における TSH受容体抗体の選び方

• バセドウ病の診断には、感度の点で、第二世代TRAb、 第三世代TRAbを用いる。

• TSAbは、眼症を伴う例の診断や、眼症の活動度を見 る上で有用

トレーサーにMoAbを用いる第三世代法は、

• 測定が安定し、反応時間を短縮できることから、測定を フルオートにすることができるようになった。

• このことは、診療前検査に対応できるということであり、 甲状腺疾患の診療上大変重要な進歩である。

抗TSHレセプター抗体

どのようなときに測定するのか

甲状腺疾患診療における TRAbの役割

１．バセドウ病の診断

２．バセドウ病の予後の予測

３．妊娠中、出産後の甲状腺中毒症の鑑別

４．胎児および新生児甲状腺機能亢進症の予測

１．バセドウ病の診断

甲状腺ホルモン過剰の患者を診たとき

ＴＲＡｂが陽性であればバセドウ病といえるか

甲状腺ホルモン過剰の患者を診たとき

の鑑別診断の進め方

未治療の甲状腺中毒症患者における 原因疾患の頻度

甲状腺機能亢進によるもの

・ バセドウ病

853

(80%)

・機能性結節性甲状腺腫

5 (0.5%)

・ 胞状奇胎、絨毛上皮腫

0

・ 妊娠甲状腺中毒症

10 (1.0%)

・ 機能性悪性腫瘍

0

・ 非自己免疫性常染色体優性甲状腺機能亢進症

0

・卵巣甲状腺腫

0

甲状腺機能亢進によらないもの

・ 無痛性甲状腺炎

89

(8.3%)

・ 亜急性甲状腺炎

110

(10.3%)

・ 医原性甲状腺中毒症

・ 薬剤性甲状腺炎、甲状腺腫瘍の梗塞、放射性甲状腺炎

0

甲状腺機能亢進によるもの

・ バセドウ病

853

(80%)

・機能性結節性甲状腺腫

5 (0.5%)

・ 胞状奇胎、絨毛上皮腫

0

・ 妊娠甲状腺中毒症

10 (1.0%)

・ 機能性悪性腫瘍

0

・ 非自己免疫性常染色体優性甲状腺機能亢進症

0

・卵巣甲状腺腫

0

甲状腺機能亢進によらないもの

・ 無痛性甲状腺炎

89

(8.3%)

・ 亜急性甲状腺炎

110

(10.3%)

・ 医原性甲状腺中毒症

・ 薬剤性甲状腺炎、甲状腺腫瘍の梗塞、放射性甲状腺炎

0

甲状腺ホルモン高値で 痛みのないびまん性甲状腺腫を見たときに問題になるのは、

バセドウ病と無痛性甲状腺炎の鑑別である

両者の共通点

• 甲状腺腫はびまん性

• 甲状腺に痛みはない

• 血液中の甲状腺ホルモンは上昇

バセドウ病と診断されている症例の10％ は無痛性甲状腺炎の可能性がある

バセドウ病と無痛性甲状腺炎の違い

• TSH受容体抗体が甲状腺 上皮細胞を刺激するため

に甲状腺ホルモンの合成・ 分泌が亢進し，血中甲状

腺ホルモンが高値になる 疾患

• リンパ球性甲状腺炎を基礎 として一過性に甲状腺が破 壊するため甲状腺ホルモン が血中に流出し，甲状腺中 毒症をきたす病態

• 橋本病でもバセドウ病でも 起こる

バセドウ病 無痛性甲状腺炎

両者の鑑別には、TRAbを測定する

--1010

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

9090

100100

バセドウ病バセドウ病 橋本病橋本病 腺腫様腺腫様甲状腺腫甲状腺腫

腺腫腺腫 単純性びまん性単純性びまん性甲状腺腫甲状腺腫

無痛性無痛性甲状腺炎甲状腺炎

亜急性亜急性甲状腺炎甲状腺炎

AFTNAFTN・・

TMNGTMNG

TRAb CTTRAb CT

バセドウ病バセドウ病

無痛性甲状腺炎無痛性甲状腺炎

(%)(%)

未治療バセドウ病患者における 第二世代TRAb (TRAb CT) の陽性率

3rd 2nd

窪田 他 医学と薬学48：

481（2002）98.3％

（59/60）笠木 ホルモンと臨床

51：839 （2003）

100％（40/40）

御前 他 医学と薬学

48:711(2002)100％

（57/57）Kamijo et.al. Endocrine

Journal 52:525(2005)

99.6%(243/244)

99.2%(242/244)

未治療バセドウ病患者における 第二世代TRAb (TRAb 人) の陽性率

論文 対象 TRAb human 陽性率

Meller

et al. Nuklearmedizin

2000

未治療バセドウ病 10 症例 100 %

Maugendre

et al. Clin Endocrinol 2001

未治療バセドウ病 140 症例 99 %

Massart

et al. Clinica

Chemica

Acta.2001

未治療バセドウ病 90 症例 99 %

Pedersen et al. Clin Endocrinol 2001

未治療バセドウ病 106 症例 95 %

Zimmerman-Belsing

Eur

J Endocrinol 2002

未治療バセドウ病 122 症例 99 %

TRAbが陽性であればバセドウ病と言えるか TRAbが陰性であればバセドウ病は否定できるか

• TRAbは、バセドウ病以外にも、無痛性甲状腺炎や亜急性甲 状腺炎でも陽性に出ることがある。

• しかし、亜急性甲状腺炎は、甲状腺痛、発熱、赤沈亢進など から簡単に鑑別される。また、無痛性甲状腺で見られるTRAb 値は低値のことが多く、高値であれば（TRAbCTで20%以上、

TRAbヒトで2.0以上）バセドウ病の可能性が高い。

• バセドウ病では、98％の症例で陽性にでるが、陰性に出るも のも1-2%ある。陰性であればバセドウ病の可能性低いが否

定するのは難しい。

• すなわち、陰性の場合、弱陽性の場合の判断は難しい

高感度TRAbが陰性の場合、あるいは弱陽

性の場合はどのように鑑別を進めるのか？

• 放射性ヨード甲状腺摂取率を測定する。

バセドウ病では高値、無痛性甲状腺炎では低値。

• それが出来ない場合は、FT3/FT4比、甲状腺血流測定 を参考にする

0

2

4

6

0 2 4 6 8 1 0

FT 4

FT3/FT4

バ セ ド ウ 病

亜 急 性 甲 状 腺 炎

無 痛 性 甲 状 腺 炎

2 .8 1

バセドウ病では、甲状腺内の血流が増加

していることが多い

２．バセドウ病の予後の推測

TRAbを測定することによって

薬で治るかどうか

薬を中止していいかどうか

薬を中止後の再発を予測できるか

薬を中止後のホルモン上昇を見たとき、再発かどうか

が分かるか？

TRAb値を測定して、バセドウ病が

薬で治るかどうかの判断ができるか

• 治療前のTRAb値が高値のものは寛解しにく いという報告はあるが、治療前のTRAb値と予

後との関係は、あってもかなり弱いものである。

• しかし、治療経過中もTRAbが正常化してこな いもの、あるいは低下傾向が見られても変動 するものは、寛解に入りにくい。

• 治療前にTRAbが陰性でその後も陰性が続くも のは、寛解率が高い。

バセドウ病薬物治療ガイドライン ー

予後因子から

治療開始後6ヶ月の時点のTRAb値と その後２年間の抗甲状腺薬治療による寛解との関係

結論治療開始後半年でTRAb が高値（TRAb人>10)のも

のは、その後2年以内に 抗甲状腺薬治療で寛解す る可能性は低い。

寛解

再発

TRAb値は、バセドウ病の再発を予測できる M. Schott Horm Metab Res 2004

薬を中止していいかどうか（寛解）の判断

TRAbが陰性なら寛解している？ TRAbが陽性なら、治っていない？ と言えるか？

投薬中止時のTRAb値

と

投薬中止後の再発の有無との関係

報告者

TRAK 寛解 再発Massart

2001 (18M，36M)

－

50例 66 % 34 ％ P<0.02

＋

40 40 60

Maugendre2001 (18M, 36M)

－

92 74 26 P<0.001

＋

48 25 75

Glinoer2001 (15M, 12M)

－

64 78 22 P<0.001

＋

10 10 90

Zimmermann2002 (18M, 18M)

－

78 62 38 ns

＋

51 45 55

Wallaschofski2002 (>12M, 26M)

－

19 68 32 P<0.005

＋

35 31 69

全体 － 314例 68 ％ 32 ％ P<0.001

＋ 184 34 64

TRAbと寛解に関する海外の論文（治療期間、観察期間）

抗甲状腺薬中止の目安にTRAbが有用か

どうかを検討する上における注意

• これまでの研究では、一定期間治療をして状態にかかわ らず抗甲状腺薬を中止して、中止時のTRAb値と予後と

の関係を見ている• 甲状腺機能の維持に多くの薬が必要な人では、当然中

止すると再発する可能性が高い、そしてそのような人で はTRAb値が高い人が多いが、そのことで、TRAbが投薬

中止の指標になるとはいえない。知りたいのは• 薬を中止できるかどうか分からない患者で、すなわち、

抗甲状腺薬が最少量になって長期間機能が正常に保た れている患者で、その有効性を検討する必要がある。

バセドウ病薬物治療のガイドライン

投薬中止の目安は

そのことを考慮に入れて作られている

バセドウ病薬物治療のガイドライン 中止の目安

• 抗甲状腺薬の最少量（隔日に１錠）で6ヶ月間以上、 TSH値を含めて甲状腺機能が正常に保たれていれば

中止を検討してもよい。

• 現時点で、寛解を予測する確実な方法はないので、この方法が 最も臨床的に使いやすいと考えられている。

• それでは、この状態における、TRAb値の有効性は？

抗甲状腺薬１Ｔ/日で６ヶ月間正常、 その後隔日一錠投与3ヶ月間正常後 に抗甲状腺薬を中止した71症例を対象に

抗甲状腺薬中止後の再発の有無

と

中止時のTRAb値の関係

中止後一年における再発の有無と 中止時のTRAb値の関係

0

5

10

15

20

25

30

35

40

コス

ミッ

クⅢ

、コ

スミ

ック

CT（%）

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

ヤマ

サD

YNO

（IU

/L）

コスミックⅢ コスミックCT ヤマサDYNO

再発なし 再発あり

抗甲状腺薬隔日１Ｔで機能正常の状態では、TRAbⅢの陽性率は低い第二世代TRAbは陽性になるものが多く、陽性の者は再発率が高い

特にTRAbCT 30%以上、TRAb人 3.0以上は全例再発

抗甲状腺薬中止後３年までの経過をみると 中止時のTRAb値と寛解維持率との関係

20%

40%

60%

80%

100%

0 3 6 9 12 24 36

ATD中止後月数

寛解

維持

率

DYNOCT

TRAb（－）

TRAb（＋）

対象71名、2年で6名、3年で20名脱落

脱落者を除外して検討した結果で

脱落者を寛解とすると、75%が寛解、65%が再発となる

65%が寛解

75%が再発

TRAbによる寛解の予測

まとめと実際の臨床での対応

TRAbによる寛解の予測

まとめと実際の臨床での対応

患者さんに対する説明として

• 抗甲状腺薬隔日に１Ｔで６ヶ月間、甲状腺機能が正常に維持でき ました。ガイドラインでは、薬を中止することを考えていいことにし ています。

• しかし、TRAbCT 30%以上、TRAb人 3.0以上であれば、再発する 可能性が高いのでもう少しこのまま続けたほうが良いでしょう

TRAbがそれ以下であった場合

• TRAbが陰性でしたら、７割は治っています

• 陽性の場合は、６-７割は再発する可能性があります。

どうしましょう？

薬中止後の再発を予測できるか

薬を中止後、3ヶ月に一度、経過を観察しているが

TRAbを測定していれば、ホルモンが上昇してくる前に 再発を予測できるか

0

1

2

3

TRA

ｂh

（IU

/mL）

TSH

（μ

IU/m

L）FT

4（N

g/ｄ

L）

バセドウ病、再発 A.A.

0

2

4

6

0

1

2

3

中止時 3ヵ月後 6ヵ月後 9ヵ月後

再発前にはTRAbの

上昇は見られていない

宮下真紀

TRA

ｂh

（IU

/mL）

TSH

（μ

IU/m

L）FT

4（N

g/ｄ

L）

0

2

4

6

8

0

2

4

6

8

10

012345

H17.3 H17.9 H18.2 H18.5 H18.11 H19.5 H19.8

15.7バセドウ病再発

M.M.

再発の前からＴＲＡｂが上昇し始めている

バセドウ病再発前にTRAbが上がってくるか？ 再発前6ヶ月のTRAb値にたいする

再発前３ヶ月、再発時のTRAbの増加率（％）

0

200

400

600

800

1000

1200

0 10 20

3ヶ月前/６ヶ月前

再発時/6ヶ月前

1410再発時（●）は、再発前６ヶ月に

比較して一例を除いてすべて

著明に増加している

再発前３ヶ月（●）も半数の症例

で軽度ではあるがTRAbの上昇が見られる

薬を中止後、TRAb測定により再発を予測できるか

まとめと実際の対応

薬を中止後、TRAb測定により再発を予測できるか

まとめと実際の対応

• これまで、TRAbを測定し ていても、再発の予測は 難しいと思われていたが、

再発前にTRAbが上昇し てくる例があることは間

違いない

• 甲状腺ホルモンに異常 はなくても、TRAbが僅か

でも上昇してきている場 合は、注意して観察する。

まとめ 実際の対応

抗甲状腺薬を中止後、ホルモンが上昇 してきたとき、再発といえるか

投薬中止後、経過観察中にFT3, FT4値の上昇を見たとき、 バセドウ病の再発と考えて、抗甲状腺薬が再開されるこ

とが多かったが、無痛性甲状腺炎の場合もあることが分 かってきた

再発か、無痛性甲状腺炎か

TRAbでこれが分かる？

0

1

2

3

TRA

ｂh

（IU

/mL）

TSH

（μ

IU/m

L）FT

4（N

g/ｄ

L）

バセドウ病、再発 A.A.

0

2

4

6

0

1

2

3

中止時 3ヵ月後 6ヵ月後 9ヵ月後

再発時にTRAbが

上昇している

0

1

2

3

0

10

20

30

40

中止時 3ヵ月後 6ヵ月後 9ヵ月後 12ヵ月後

0

1

2

3

無痛性甲状腺炎 K.K.

TRA

ｂh

（IU

/mL）

TSH

（μ

IU/m

L）FT

4（N

g/ｄ

L）ＦＴ４は高くなっているが

ＴＲＡｂの上昇はない

0

1

2

3

H18.9 H19.2 H19.4 H19.7 H19.8

0

1

2

3

0

1

2

3

TRA

ｂh

（IU

/mL）

TSH

（μ

IU/m

L）FT

4（N

g/ｄ

L）

H10年

中止H19年

1月出産

無痛性甲状腺炎 C.T.

（<0.01）

無痛性甲状腺炎であるが

ＴＲＡｂの上昇が見られている

TRAbの測定は

抗甲状腺薬中止後のバセドウ病の再発

と無痛性甲状腺炎の鑑別に有用か

抗甲状腺薬中止後甲状腺ホルモン上昇した症例のTRAb値を

抗甲状腺薬中止時、

TRAb陰性のもの と

陽性のものに分けて

検討してみた

0

2

4

6

8

10

12

14

16

抗甲状腺薬中止時、TRAb陰性症例 中毒症発症時のTRAb値

無痛性甲状腺炎再発

TRA

ｂhu

man

（IU

/mL）

（<1.0）

0

2

4

6

8

10

12

14

抗甲状腺薬中止時、TRAb陽性症例 中毒症発症時のTRAb値

無痛性甲状腺炎再発

TRA

ｂhu

man

（IU

/mL）

2.6

0

200

400

600

800

1000

1200

ＡＴＤ中止時、TRAb陽性例

無痛性甲状腺炎再発

（％）

中毒症発症時のTRAbの増加率

230%

TRAb中毒症時

×100 ＝

中止時

薬を中止後、ホルモンが上がってきた時 まとめと実際の判断

薬を中止後、ホルモンが上がってきた時 まとめと実際の判断

TRAbが陰性で経過している症例

• 無痛性甲状腺炎では、ほとん ど陰性

• 再発の場合、陰性のものもあ るが、ほとんどは陽性である

TRAb陽性で経過している症例

• 無痛性甲状腺炎でも、TRAb値 が上昇することがある

• しかし、その上昇率は、バセド ウ病再発例のほうが高い

陰性で経過してきている場合• TRAb陽性になっていれば、再発と

考えてまず間違いない• 陰性の場合は、無痛性の可能性

が高いが、再発は否定できない

陽性で経過している場合• TRAbが高値になるか（TRAbhで

3.0以上）、上昇率が3倍以上であ れば、再発の可能性が高い。

• それ以外の場合は、判断が難しい

まとめ 実際の判断

３．バセドウ病患者出産後 の甲状腺中毒症を見たとき

産後の甲状腺中毒症

バセドウ病の再発か、無痛性甲状腺炎か

バセドウ病患者の出産後の甲状腺中毒症時のTRAb値 バセドウ病増悪例と産後一過性甲状腺炎との比較

Tagami T et al. Thyroid 17, 2007

バセドウ病増悪例

対象バセドウ病患者維持療法中

23名

出産時に投薬中止 11名

寛解中

16名

結論様々な症例が含まれているの

で、このデータだけで絶対値で の鑑別は難しいが、

バセドウ病増悪例が高値であ るのは間違いない。

４．胎児甲状腺機能亢進症、 新生児甲状腺機能亢進症の予測

TRAbは、胎盤を通過して胎児の甲状腺も刺激する

TRAbの測定は、胎児、新生児甲状腺機能亢進症 の予測に用いられる

• TRAbⅢ

>50%は、胎児甲状腺機能

亢進症、新生児甲状腺機能亢進症 を発症する可能性がある。

TRAb CT > 70%

TRAb human > 10.0 に相当する

• 妊娠中抗甲状腺薬を服用していれ

ば胎児も治療されるので胎児の甲 状腺機能は正常に保たれるが、手 術後やRI後の場合、TRAb高値が 持続していると、妊娠中胎児が機 能亢進状態となる

新生児甲状腺機能亢進症

TRAbⅢ＞50%

出産時のTRAbⅢ値と

新生児機能亢進症との関係

抗TSHレセプター抗体

診察前検査が望まれているのは

診療前TRAb検査が有用な場合

• 未治療の甲状腺中毒症患者が受診されたとき抗甲状腺薬を始めるかどうかの決定

• 抗甲状腺薬の最少量で維持療法を行っているとき薬を中止するかどうかの決定

• 抗甲状腺薬を中止後、ホルモンが上昇してきたとき再発か無痛性甲状腺炎かの鑑別に

• 妊娠中の甲状腺中毒症を見たときに妊娠性機能亢進症かバセドウ病かの鑑別に

• 出産後の甲状腺中毒症を見たときバセドウ病か、無痛性甲状腺炎かの判断に

• 妊娠合併バセドウ病患者が受診されたとき胎児、新生児甲状腺機能亢進症の予測

ご清聴有難うございました