Drug Interaction & Xenobiotics toxicity

기억나세요? Phase II reaction의 의미를 알고 있다. Phase II에 관여하는 6가지 효소를 알고 있다. Phase I 에 의해 생성되는 대사체의 화학적 특성을 구분할 수 있다. 각 대사체의 포합반응을 알고 있다. Glucuronic acid conjugation의 conjugate donor를 알고 있다. Sulfate conjugation의 conjugate donor를 알고 있다. Acetyl conjugation의 conjugate donor를 알고 있다. Methyl conjugation의 conjugate donor를 알고 있다. Amino acid conjugation의 conjugate donor를 알고 있다. GSH conjugation의 conjugate donor를 알고 있다. GSH 포합의 의미를 알고 있다. GSH 환원 사이클을 설명할 수 있다. GSH의 고갈에 대하여 설명할 수 있다.

Phase II를 거친 후

Xenobiotics가 Phase I reaction을 거친 후 독성이 생길 수 있는 것 처럼, phase II를 거친 후에도 독성이 생길 수 있나요?

거의 없습니다. 반응성이 강한 부위가 포합되어 반응성이 약해지며, 또한 친수성이 생겨 빠르게 배출됩니다. 하지만, 예외적인 상황이 생길 수 있습니다.

예를들면

담배나 가열로 연소된 식이에서 생성되는 어떤 물질 {2-amino-3methyl-9H-pyridol[2,3-b]indole(MeAaC)}은 포합된 후 자연분해에 의해 이탈되어 포합대사체가 nitrenium ion이나 carbenium ion을 지닌 electrophile로 전환될 수 있다.

Phase II reaction에 의한 electrophile 생성

약물상호작용 (Drug interaction) 약물상호작용이란? 뭘까요?

약물상호작용 (Drug interaction)

약물상호작용이란? A drug interaction is a situation in which a substance (usually another drug) affects the activity of a drug when both are administered together.

약물상호작용 (Drug interaction)

약물상호작용이 일어나면 그 결과는? A drug interaction can be synergistic (when the drug’s effect is increased) or antagonistic (when the drug’s effect is decreased) or a new effect can be produced that neither produces on its own.

Synergy

Synergy is two or more things functioning together to produce a result not independently obtainable. The term synergy comes from the Greek word synergia συνεργία from synergos, συνεργός, meaning "working together".[1]

AmphotericinB와 flucytosine

Ergosterol

Amphotericin B

곰팡이는 콜레스테롤 대신 엘고스테롤을 합성하여 막 유동성을 조절합니다. Amphotericin B는 곰팡이 세포막의 Ergosterol에 붙어 구멍을 뚫어 진균을 죽이는 약물

Flucytosine은 곰팡이 세포내로 들어가 DNA 합성을 억제합니다.

Amphotericin B는 세포투과성을 변화시켜 더 많은 flucytosine이 세포로 침투할 수 있게 해주기 때문에 같이 사용하면 synergy가 나옵니다

Flucytosine

AmphotericinB와 flucytosine

DNA 합성 억제

Antagonism is hostility that results in active resistance, opposition, or contentiousness. Antagonism (pharmacology), when a substance binds to the same site an agonist would bind to without causing activation of the receptor

Amphotericin B와 ketoconazole

Ergosterol

Amphotericin B

Nizoral (ketoconazole)은 Ergosterol의 합성을 억제한다.

Nizoral과 Amphotericin B를 같이 사용하면?

어디 갔어? 내 엘고들

Amphotericin B

Ketoconazole이 ergosterol의 합성을 억제하면 AmphotericinB가 작용할 곳이 없어져 같이 사용하면 안됩니다.

다른 예를 들어보죠 1986년 오키나와에서 일어난 투구꽃사건 5월20일 낮 12시, 신혼여행 중에 신랑은 일이 있어 오사카로 가고, 신부는 친구들과 이시가키섬으로 놀러 갔다. 1시 20분경 신부의 몸 상태가 갑자기 나빠져 사망했다. 사인은 급성심근경색, 그리고, 신부의 혈액에서 아코니틴이 발견되었다. 경찰은 남편을 용의선상에 두었으나, 이 독은 체내에 들어가면 바로 효과를 나타내므로 남편에게는 알리바이가 있는 셈인데…

과거에도 비슷한 일이… 전처들.. 신부에게 거액의 생명보험이… 투구꽃 대량 구입… 참복어 (?) 대량구입… 신부의 혈액을 다시 검사하니 테트로도톡신이 검출되었다. 어떻게 알리바이를 만들었을까?

복어의 독성분인 테트로도톡신 (tetrodotoxin)은 Na+ channel을 막는다.

투구꽃 성분 아코니틴은 Na+ channel을 계속 열어둔다.

투구꽃과 복어 독의 절묘한 배합으로 독 작용을 지연시키다??!

정말, 독으로 독을 치료할 수 있는 거예요?

복어 독은 치료약도 없다면서요?

Aconitine is a toxin produced by the Aconitum plant, also known as devil’s helmet or monkshood. Monkshood is very notorious for it toxic properties. In China, aconitine is also used as a herbal medicine against pain. Aconitine was previously used as an antipyretic and analgesic and still has some limited application in herbal medicine although the narrow therapeutic index makes calculating appropriate dosage difficult.[1]

Aconitine

LD50 = 0.12 mg

Aconitine can interact with the voltage-dependent sodium-ion channels. These sodium channels are bound in the membrane of cells in excitable tissues, such as muscles and neurons. The channels are highly selective for sodium-ions. They open very fast to depolarize the membrane, and close to repolarize the membrane. Aconitine binds to the receptor at the neurotoxin binding site 2 on the alpha-subunit of the channel protein.[8] This binding results in a sodium-ion channel that stays open longer.

Aconitine

Progression of symptoms: the first symptoms of aconitine poisoning appear approximately 20 minutes to 2 hours after oral intake and include paraesthesia, sweating and nausea. This leads to severe vomiting, colicky diarrhea, intense pain and then paralysis of the skeletal muscles. Following the onset of life threatening arrhythmia, including ventricular tachycardia and ventricular fibrillation, death finally occurs as a result of respiratory paralysis or cardiac arrest.[14]

Aconitine

Famous poisonings[edit] During the Indian Rebellion of 1857, a British detachment were the subject of attempted poisoning by aconitine by the Indian regimental chefs. The plot was thwarted by John Nicholson who, having detected the plot, interrupted the British officers just as they were about to consume the poisoned meal. The chefs refused to taste their own preparation, whereupon it was force fed to a monkey who "expired on the spot". The chefs were hanged. Aconitine was the poison used by George Henry Lamson in 1881 to murder his brother-in-law in order to secure an inheritance. Lamson had learned about aconitine as a medical student from professor Robert Christison, who had taught that it was undetectable—but forensic science had improved since Lamson's student days.[19][20][21] Aconitine was also made famous by its use in Oscar Wilde's 1891 story "Lord Arthur Savile's Crime". Aconite also plays a prominent role in James Joyce's Ulysses, in which the protagonist Leopold Bloom's father used pastilles of the chemical to commit suicide. In 1953 aconitine was used by a Soviet biochemist and poison developer Grigory Mairanovsky in experiments with prisoners in the secret NKVD laboratory in Moscow. He admitted killing around 10 people using the poison.[22] In 2004 Canadian actor Andre Noble died from aconitine poisoning. He accidentally ate some monkshood while he was on a hike with his aunt in Newfoundland. In 2009 Lakhvir Singh of Feltham, west London, used aconitine to poison the food of her ex-lover (who died as a result of the poisoning) and his current fiancée. Singh received a life sentence for the murder.[23

Aconitine

이렇게 많은 사건이…

Tetrodotoxin, frequently abbreviated as TTX, is a potent neurotoxin with no known antidote. Tetrodotoxin blocks action potentials in nerves by binding to the voltage-gated, fast sodium channels in nerve cell membranes, essentially preventing any affected nerve cells from firing by blocking the channels used in the process.[5] The binding site of this toxin is located at the pore opening of the voltage-gated Na+ channel.

Tetrodotoxin

TTX causes paralysis of voluntary muscles (including the diaphragm and intercostal muscles, stopping breathing), the loss of vagal regulation of heart rate (causing it to increase to around 100bpm), and loss of sensation. TTX is roughly 100 times more poisonous than potassium cyanide.[26] Fish poisoning by consumption of members of the order Tetraodontiformes is extremely serious. The organs (e.g. liver) of the pufferfish can contain levels of tetrodotoxin sufficient to produce paralysis of the diaphragm and, through this mechanism, death due to respiratory failure.[27

Tetrodotoxin

Symptoms typically develop within 30 minutes of ingestion, but may be delayed by up to four hours; however, death once occurred within 17 minutes of ingestion.[27] Paresthesia of the lips and tongue is followed by hypersalivation, sweating, headache, weakness, lethargy, incoordination, tremor, paralysis, cyanosis, aphonia, dysphagia, seizures, dyspnea, bronchorrhea, bronchospasm, respiratory failure, coma, and hypotension. Gastroenteric symptoms are often severe and include nausea, vomiting, diarrhea, and abdominal pain. Cardiac arrhythmias may precede complete respiratory failure and cardiovascular collapse.

Tetrodotoxin

Toxicity[edit] The Material Safety Data Sheet for TTX lists the oral median lethal dose (LD50) for mice as 334 μg per kg.[29] Assuming the lethal dose for humans is similar, 25 milligrams (0.000881 oz) of tetrodotoxin would be expected to kill a 75 kg (165 lb) person. The amount needed to reach a lethal dose by injection is much smaller, 8 μg per kg,[30] or a little over one-half milligram (0.00002 oz) to kill a 75 kg (165 lb) person.

Tetrodotoxin

쉽시다!

2012년 6월 추자도 복어 독 중독 사건

경찰, 복어중독 사건 본격 수사 어제 추자도에서 발생한 복어 중독 사건을 조사하고 있는 경찰은 문제가 된 복어가 낚시로 잡은 것이 아니라 주변 횟집 수족관에서 가져왔고, 요리를 먹은 장소는 추자도 참굴비 축제장 부스인 것으로 확인됐다고 밝혔습니다. 이에 따라 복어요리 제공자의 과실 여부와 요리 제공 경위 등을 집중 조사하고 있습니다. 이번 복어중독 사건으로 1명이 숨졌고, 8명이 병원 치료를 받았는데, 중환자 2명을 제외한 6명은 오늘 퇴원했습니다.// 유용두 기자 입력시간 : 2012-06-16 (13:50)

2010년 4월 20일 복어 독 중독 사건

독있는 복어들?

복어 독은 어디에?

아가미

간

생식선 위

알

장

비장

양식복어는 독이 없다는데요?

Although tetrodotoxin was discovered in these fish, it is actually produced by certain symbiotic bacteria, such as Pseudoalteromonas tetraodonis, certain species of Pseudomonas and Vibrio, as well as some others that reside within these animals.

복어는 독을 만들지 않는다.

Non-toxic Pufferfish

Toxic Pufferfish

대신 슈도모나스를 가지고 있지!

약물상호작용 (Drug interaction)

약물끼리의 상호작용만 의미하나요? Typically, interactions between drugs come to mind (drug-drug interaction). However, interactions may also exist between drugs and foods (drug-food interactions), as well as drugs and medicinal plants or herbs (drug-plant interactions).

초회 통과 대사 (first pass metabolism)

초회통과 대사란? The first-pass effect (also known as first-pass metabolism or presystemic metabolism) is a phenomenon of drug metabolism whereby the concentration of a drug is greatly reduced before it reaches the systemic circulation.

초회 통과 대사 (first pass metabolism)

초회통과에 관여하는 장기와 효소는? 1. Hepatic enzymes 2. The enzymes of the gastrointestinal

lumen 3. Gut wall enzymes 4. Bacterial enzymes

First Pass Effect After a drug is swallowed, it is absorbed by the digestive system and enters the hepatic portal system. It is carried through the portal vein into the liver before it reaches the rest of the body. The liver metabolizes many drugs, sometimes to such an extent that only a small amount of active drug emerges from the liver to the rest of the circulatory system.

경구투여할 경우 초회통과대사때문에 아주 소량의 약만 활성이 있는 상태로 표적장기로 갈 수도 있다고 합니다. 그렇다면 초회통과대사를 피할 수 있는 투여방법에는 어떤 것이 있을 까요? IV, IM, Suppository, sublingual,

First Pass Effect This first pass through the liver thus greatly reduces the bioavailability of the drug. Alternative routes of administration like suppository, intravenous, intramuscular, inhalational aerosol and sublingual avoid the first-pass effect because they allow drugs to be absorbed directly into the systemic circulation.

약물대사효소억제 또는 유도에 의한 약물상호작용

특정 xenobiotics가 약물대사효소를 유도하는 경우, 이 효소에 의해 대사되어 독성이 생기는 다른 독성물질의 독성을 크게 할 수 있다. 역으로 약물대사효소의 활성을 억제하는 경우 이 효소에 의해 대사되어 배설되는 약물의 독성이 커질 수 있다.

와파린으로 설명해 보죠

와파린은 예전에 살서제로 사용되었던 물질로, 혈전증치료에 사용되는 항응고제입니다. 작용기전은 비타민K의 작용을 억제하는 것입니다. 이 물질의 치료지수는 어떨까요? Therapeutic index (TI): LD50/ED50 와파린의 치료지수는 낮습니다. 혈중농도를 잘 조절해야 합니다. 와파린 혈중농도가 낮으면 혈전증치료가 안됩니다. 혈중농도가 높으면 출혈위험이 증가됩니다.

Wafarin

Chloramphenicol은 와파린을 대사시키는 약물대사효소의 활성을 억제한다. 와파린의 반감기가 길어진다. 출혈위험이 커진다. 알코올, barbiturate등은 와파린을 대사시키는 약물대사효소를 유도한다. 와파린의 반감기가 짧아진다. 혈전증 치료효과가 줄어든다.

Wafarin

또 어떤 물질이 와파린과 약물상호작용을 할까요? 와파린의 작용기전을 생각 해보죠. 비타민K를 억제하는 것입니다. 비타민K가 많이 든 음식? 청국장? 혈전으로 혈관이 막힐 수도… 출혈을 유발할 수 있는 약물 아스피린은 혈소판의 응고를 억제하여 위출혈을 일으키는 부작용이 있습니다.

Enzyme induction에 의한 약물상호작용

특정 xenobiotics가 약물대사효소를 유도한 경우, 이 효소에 의해 대사되는 다른 독성물질의 독성을 크게 할 수 있다. 예를 들면 P450 2E1은 타이레놀을 대사시켜 독성물질을 생성한다. 알코올은 이 P450 2E1을 induction 한다. 알코올 섭취로 이 효소가 유도된 상태에서 타이레놀을 과량섭취하면 (정상적으로는 안전한 경우라도) 타이레놀에 의한 독성이 유발될 수 있다.

식품-약물(독성) 상호작용

특정 식품이 약물 (독성물질)의 초회통과대사효소를 억제하거나 증강시키는 경우 예를 들어 장기이식 후 면역억제에 사용되는cyclosporin은 CYP3A4에 의해 대사된다. 자몽중의 어떤 성분은 CYP3A4의 활성을 억제한다. 하루 한 개의 자몽 섭취로 cyclosporin의 혈중농도를 수 배 올릴 수 있다. 부작용으로 신독성이 나올 수 있다.

정리하면 약물상호작용에 의해 독성이 커질 수 있음을 알고 있다. AmphotericinB와 flucytosine의 상호작용을 알고 있다. AmphotericinB와 ketoconazole의 상호작용을 알고 있다. 오키나와 투구꽃 사건의 기전을 설명할 수 있다. 복어는 독을 만들지 않는다. 초회통과대사를 설명할 수 있다. 와파린의 약물 상호작용을 설명할 수 있다. 약물-식품 상호작용의 중요성을 설명할 수 있다.

밥은 먹고 다닙시다!