ระบบน้ําที่ใชในอุตสาหกรรมยา

จัดทําโดยกองควบคุมยา

สํานักงานคณะกรรมการอาหารและยากระทรวงสาธารณสุข 2547

ระบบน้ําที่ใชในอุตสาหกรรมยา

รวบรวมและเรียบเรียงโดยนายพีระพงษ เฟองฟูวงศรัตน

นางอนัญญา เหลืองอรุณ

พิมพครั้งที่ 1 พ.ศ. 2547จํานวน 1,000 เลมสงวนลิขสิทธิ์ตามพระราชบัญญัติISBN 974 - 244 - 121 - 9

รายนามคณะผูเชี่ยวชาญที่จัดทํา1. รองศาสตราจารย ดร.กาญจนพิมล ฤทธิเดช2. นายปราโมทย ชลยุทธ3. ดร. นฤพร สุตัณฑวิบูลย4. นายพีระพงษ เฟองฟูวงศรัตน5. นางอนัญญา เหลืองอรุณ6. นางสาวโรจนา โกวิทวัฒนพงศ7. นางสาวเยาวลักษณ วรรธนะพิศิษฏ8. ดร. จิตติมา ชัชวาลยสายสินธ

บรรณาธิการ นางสาวสุดา ดิลกพัฒนมงคล

จัดพิมพโดยกองควบคุมยาสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยาพิมพท่ี โรงพิมพชุมนุมสหกรณการเกษตรแหงประเทศไทย จํากัด

คํานํา

ตามที่กระทรวงสาธารณสุขไดออกกฎกระทรวงกําหนดหลักเกณฑ วิธีการและเงื่อนไขการผลิตยาแผนปจจุบัน พ.ศ. 2546 เมื่อวันที่ 21 มกราคม 2546 และประกาศในราชกิจจานุเบกษาฉบับกฤษฎีกา เลม 120 ตอนที่ 19 ก วันที่ 7 มีนาคม 2546 แลว ซ่ึงมีการบังคับใชหลักเกณฑ GMP ยาแผนปจจุบันเปนกฎหมาย โดยกฎกระทรวงดังกลาวจะมีผลบังคับใชหลังจากประกาศในราชกิจจานุเบกษา 90 วัน และผอนผันใหผูผลิตที่ไดรับอนุญาตกอนกฎกระทรวงนี้ใชบังคับดําเนินการแกไขปรับปรุงใหเปนไปตามประกาศกระทรวงสาธารณสุขเรื่อง การกําหนดรายละเอียดเกี่ยวกับหลักเกณฑและวิธีการในการผลิตยาแผนปจจุบันตามกฎหมายวาดวยยา พ.ศ. 2546 ภายใน 1 ป นับตั้งแตวันที่กฎกระทรวงนี้ใชบังคับคือตั้งแตวันที่ 5 มิถุนายน 2547 เปนตนไป ดังนั้นสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยาจึงไดจัดทําคูมือทางวิชาการจํานวน 4 เร่ือง เพื่อใหผูผลิตใชเปนแนวทางในการปฏิบัติตามประกาศกระทรวงสาธารณสุขดังกลาวไดอยางถูกตอง โดยที่ผูผลิตอาจใชแนวทางปฏิบัติอ่ืนที่พิสูจนไดวาบรรลุตามขอกําหนดในประกาศกระทรวงสาธารณสุข

รายช่ือคูมือทางวิชาการจํานวน 4 เร่ืองที่จัดทํามีดังนี้1. แนวทางการตรวจสอบความคงสภาพของยาและผลิตภัณฑยา2. แนวทางการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิตยารูปแบบของเหลว3. แนวทางการพัฒนาเภสัชภัณฑที่มีปญหาการละลาย4. ระบบน้ําที่ใชในอุตสาหกรรมยา

ทายนี้ สํานักงานคณะกรรมการอาหารและยาใครขอขอบคุณผูเชี่ยวชาญทุกทานที่สละเวลาเรียบเรียงและจัดทําคูมือทางวิชาการทั้ง 4 เลม และหวังวาคูมือฯ ดังกลาวจะมีประโยชนตอภาคอุตสาหกรรมในการพัฒนามาตรฐานการผลิตยาภายในประเทศ

สํานักงานคณะกรมการอาหารและยาสิงหาคม 2547

สารบัญ หนา

1. บทนํา 12. แหลงน้ําธรรมชาติ และการกักเก็บน้ําดิบ 23. สารปนเปอนในน้ําจากแหลงธรรมชาติ 34. การกําจัดสารปนเปอน 45. ชนิดของน้ําสําหรับอุตสาหกรรมยา 86. การออกแบบระบบน้ํา 117. ระบบการเตรียมน้ํา 168. ระบบการกักเก็บน้ําที่ใชในการผลิตยา 229. การตรวจสอบคุณภาพน้ําที่ผลิต 2710 บทสรุป 3811 บรรณานุกรม 39

สารบัญตาราง

ตารางที่ หนา1 แนวทางในการเลือกวิธีการกรอง 52 USP Water Specifications 363 Suggested Bacterial Limit (cfu/ml) 37

สารบัญรูปภาพ

รูปที่ หนา1 ตัวอยางการออกแบบระบบน้ํา เพื่อใชในอุตสาหกรรมผลิตยา 132 Reverse osmosis 173 ตัวอยาง Hot recirculation system (loop) 234 บริเวณสวนตอจากทอหลักมีความยาวไมเกิน 6 เทาของ 24

ขนาดเสนผาศูนยกลางของทอนั้น5 การแยก water purification system ออกจาก storage และ 26

distribution system6 ตัวอยาง Single cool water use point 35

1

1. บทนํา

เมื่อกลาวถึงน้ําในอุตสาหกรรมยา อาจจะเปนเรื่องน้ําที่จะนําไปใชในกระบวนการผลิต หรือการบําบัดน้ําเสียกอนปลอยทิ้งสูธรรมชาติ แตในที่นี้จะกลาวถึงน้ําที่ใชในกระบวนการผลิต ซึ่งจัดวาน้ําเปน Product ingredient ที่จะตองเตรียมและมีการควบคุมคุณภาพ เพื่อใหไดตามขอกําหนดจึงจะสามารถนําสูกระบวนการผลิตได

น้ําที่ใชในอุตสาหกรรมยา อาจใชเพื่อผสมในการผลิตยา ใชในการลางทําความสะอาดอุปกรณที่ใชในผลิต ตลอดจนใชในการทําน้ํารอนและไอน้ํา เพื่อการอบฆาเชื้อ หรือผลิตพลังงาน

คุณสมบัติของน้ําที่ใชในอุตสาหกรรมยา แมจะใชเพื่อลางทําความสะอาดอุปกรณที่ใชในการผลิต ก็ตองเปนน้ําที่บริสุทธิ์ปราศจากสารปนเปอน มีคุณสมบัติตามที่กําหนดในตํารับยา เชนUnited State of Pharmacopoeia (USP) ซึ่งแบงออกได ดังนี้

1.1 Drinking Water1.2 USP Purified Water1.3 USP Sterile Purified Water1.4 USP Water for Injection1.5 USP Sterile Water for Injection1.6 USP Bacteriostatic Water for Injection1.7 USP Sterile Water for Irrigation1.8 USP Sterile Water for Inhalation

2

การควบคุมคุณภาพน้ําทางดานเคมีและชีววิทยา เพื่อใหไดน้ําที่มีคุณภาพเพื่อการผลิตยาคอนขางเปนเรื่องยุงยาก เนื่องจากน้ําเปนสิ่งที่ไดจากแหลงธรรมชาติ โอกาสปนเปอนจากสิ่งแวดลอมเกิดไดงายมาก แตน้ําที่จะใชในการผลิตยาตองเปนน้ําที่มีคุณภาพ จึงเปนความจําเปนที่จะตองผานกระบวนการทําใหไดน้ําที่เขามาตรฐานกอนนําไปใช 2. แหลงน้ําธรรมชาติ และการกักเก็บน้ําดิบ

ไดจากแหลงธรรมชาติ 2 แหลงใหญ คือ

2.1 น้ําบนผิวดิน (Surface water) น้ําบนผิวดินเกิดจากน้ําฝน ตกลงมาบนพื้นโลกแลวไหลรวมเปนลําธาร ลําคลองเปนแมน้ําซึ่งเปนน้ําจืด ถานํามาผานกระบวนกรองฆาเชื้อเปนน้ําประปา เพื่อการบริโภค ซึ่งเปนแหลงน้ําสวนใหญที่ใชในปจจุบัน

2.2 น้ําใตดิน (Ground water or subsurface water) น้ําใตดิน เกิดจากการที่ฝนตกลงและซึมไหลลงใตดินไปสูชั้นลางซึ่งเปนกรวดทราย

น้ําสะสม อยูใตดินไดโดยมีชั้นหิน หรือดินกักเก็บไว เมื่อขุดเจาะฝงทอลงไปถึงชั้นที่มีน้ํา แลวสูบขึ้นมาใชเรียกวา น้ําบาดาล เหมาะสําหรับโรงงานที่อยูหางไกลชุมชน ซึ่งยังไมมีน้ําประปาไปถึงสารตาง ๆ ในน้ําบาดาลมีคอนขางมากทําใหน้ําบาดาลมีคุณภาพไมแนนอน การทําใหบริสุทธิ์จึงมีคาใชจายสูง ปจจุบันทางราชการไมสนับสนุนใหใชน้ําบาดาล เนื่องจาก การขุดเจาะบอบาดาลและใชน้ําบาดาลมาก ๆ เปนสาเหตุหนึ่งที่ทําใหแผนดินทรุด บริเวณที่ขุดเจาะบอบาดาลเพื่อนําน้ํามาเพื่อใชในการผลิตยา ควรจะอยูหางไกลจากสิ่งโสโครก สารเคมีอันตราย และจะตองมีการซอมบํารุงบอบาดาลอยูเสมอ โดยยกปม และทอขึ้นมาตรวจสภาพทําความสะอาด ขัดสนิม ทาสี การยกและหยอนทอสูบน้ําขึ้นจากบอตองมีความระมัดระวัง มิใหกระทบกับขางบอ ซึ่งอาจทําใหบอบาดาลชํารุดได

3

2.3 การกักเก็บน้ําดิบกอนเขากระบวนการปรับปรุงคุณภาพน้ํา (Raw water storage) เพื่อมิใหการผลิตตองหยุดชะงักดวยสาเหตุจากการเกิดปญหาของระบบน้ํา ควรมีการ

กักเก็บน้ําดิบไวในปริมาณที่เพียงพอที่จะใชในโรงงานไดระยะหนึ่ง โดยไมมีผลกระทบตอความตองการใชน้ํา จึงควรมีภาชนะเก็บน้ําที่เหมาะสม อาจเปนถังคอนกรีต หรือถังเหล็กซึ่งตองระวังการผุกรอน มีฝาปดปองกันสัตวหรือ แมลงลงในถัง (นอกจากนี้ควรมีปมสํารองเพื่อใชในกรณีปมสูบน้ําขัดของ) มีกําหนดการทําความสะอาดถังเปน ครั้งคราว เชน ปละครั้ง การใหคนเขาไปทําความสะอาดในถัง จะตองมีมาตรการปองกันอันตรายจากการทํางานในที่อับอากาศ คือตองใหมีออกซิเจนเพียงพอในระหวางอยูในถัง มีการตรวจสอบและซอมบํารุงถัง วาวล, ทอ อยางสมํ่าเสมอ และไมควรติดตั้งถังไวใตดินหรือเดินทอใตดิน เพราะการซอมบํารุงจะทําไดยาก เมื่อมีการรั่วไหลก็ ตรวจสอบยาก และยังอาจมีการปนเปอนน้ําโสโครกใตดินตะกอนขุน ตะกอนดินดวย

3. สารปนเปอนในน้ําจากแหลงธรรมชาติ สารปนเปอนในน้ํา แบงออกไดเปนประเภทตางๆ คือ3.1 สารแขวนลอย ซึ่งจะเปนไดทั้งสารแขวนลอยที่ตกตะกอนไดและไมตกตะกอน หรือ

เปนความขุน3.2 สารละลายน้ํา ซึ่งมักจะเรียกเปน Total Dissolved Solid สวนมากจะละลายในสภาพ

ของเกลือแร ในรูปของสารประจุบวกและประจุลบ3.3 กาซที่ละลายน้ํา มีผลตอคุณภาพของน้ํา ซึ่งมีอยูไมกี่ชนิดเชน

กาซออกซิเจน จะทําใหเกิดสนิมกับระบบทอโลหะ และระบบหมอน้ําตางๆ กาซคารบอนไดออกไซดจะทําใหเกิดฟองในไอน้ํา ซึ่งทําใหมีน้ําเจือปนอยูในไอน้ํา กาซไฮโดรเจนซัลไฟด ทําใหเกิดมีกลิ่นเหม็นเหมือนไขเนาและอาจเปลี่ยนสภาพเปนกรดกํามะถันกัดกรอนโลหะ กาซแอมโมเนีย ทําใหเกิดกลิ่นเหม็นและอาจเปลี่ยนสภาพเปนดางแอมโมเนีย ซึ่งจะทําใหเหล็กมีสภาพเปราะแตกหักไดงาย

4

3.4 จุลินทรีย (Microorganisms) อาจมีทั้งแบคทีเรีย ไวรัส สาหราย หรือ ยีสท ซึ่งมักกําจัดไดโดยการเติม

คลอรีนเขาระบบน้ําเพื่อเปน feed water สําหรับทําเปนน้ําเพื่อการผลิตยา จะตองปราศจาก coliform bacteria3.5 แบคทีเรียลเอ็นโดท็อกซิน (Bacterial endotoxins) เมื่อแบคทีเรียโดยเฉพาะประเภท กรัมเนกาทีฟ(gram negative bacteria) ตายจะเกิดเปน endotoxin ซึ่งถาเขาสูกระแสโลหิตของคนเรา จะทําใหอุณหภูมิของรางกายสูงขึ้น

4 การกําจัดสารปนเปอน

การกําจัดสารปนเปอนในน้ํามีหลายวิธี ซึ่งขึ้นอยูกับแหลงน้ําที่ใช เพื่อลดปญหาการปนเปอนจากแหลงน้ําที่แตกตางและปญหาคุณภาพน้ําที่แตกตางตามฤดูกาล

การกําจัดสารปนเปอนในน้ํากอนที่น้ําจะเขาสูระบบการเตรียมน้ํา เพื่อใชในการเตรียมยาชนิดตาง ๆ มีความสําคัญที่จะชวยใหยืดอายุใชงานของอุปกรณในการเตรียมน้ํา และจะชวยใหน้ําที่ผานระบบการเตรียมน้ําแลวมีคุณภาพเขามาตรฐานทั้งทางเคมี และจุลชีววิทยา

กระบวนการทําใหน้ําสะอาด มีหลายวิธี คือ4.1 การกรองน้ํา (Filtration) เพื่อกําจัดสารแขวนลอยแบงออกไดสองลักษณะ คือ

4.1.1 การกรองน้ําแบบติดคางในชั้นกรอง (In-depth filtration) ไดแก การกรองผานไสกรอง

4.1.2 การกรองแบบติดผิวชั้นกรอง (Surface filtration ) ไดแก การกรองผานเมมเบรน ตัวกรอง (Filter) ที่ใชในกระบวนการ ในขั้นตอนการเตรียมน้ํา จะตองเปนชนิด non- fiber releasing เทานั้น นอกจากจะแสดงไดวาในการผลิต ในกระบวนการ หรือการบรรจุของผลิตภัณฑนั้นไมสามารถทําได ถาไมใช fiber – releasing filter แตถาจําเปนตองใช fiber–releasing filter แลวก็จะตองใช non – fiber releasing filter ขนาด 0.22 µm maximum mean

5

porosity เพิ่มอีกดวย ( ในกรณีที่บงถึง fiber นั้นหมายถึง particle ใดใดก็ตามที่มีขนาดความยาวมากกวาความกวางไมนอยกวาสามเทา )

แนวทางการเลือกวิธีการกรอง โดยพิจารณาใหเหมาะสมกับขนาดของสิ่งปนเปอนอาจพิจารณาไดตามตารางที่ 1

ตารางที่ 1 แนวทางในการเลือกวิธีการกรอง

6

4.2 การกําจัดประจุตาง ๆ ในน้ํา (Ion removal techniques)Potable water ที่เปนน้ําเริ่มตนนั้น อาจเปนน้ําประปาก็ได แตถาเปนน้ําบาดาลก็จะตอง

นํามาผานกรรมวิธีตางๆ เพื่อใหมีคุณสมบัติเทียบเทาน้ําประปา น้ําบาดาลมักมีสารแขวนลอยปะปน รวมทั้งเหล็กและแมงกานีส ที่มักจะละลายปะปนอยู สาเหตุที่มีเหล็กและแมงกานีสละลายในน้ําบาดาลก็เนื่องจากน้ําบาดาลจะอยูในสภาพที่ขาดออกซิเจน (anaerobic) ทําใหเกิดปฏิกิริยาเคมีทาง reduction ของเหล็กและแมงกานีส ซึ่งปกติจะอยูในรูปสาร FeCO3 และMnCO3 เมื่อเกิดปฏิกิริยาก็จะเปลี่ยนเปนรูปเกลือไบคารบอเนต ซึ่งละลายน้ําไดมากขึ้น เมื่อน้ําบาดาลถูกสูบขึ้นมาสูบรรยากาศ ก็จะเกิดปฏิกิริยา Oxidation ทําใหมีตะกอนเกิดขึ้น การกําจัดสารแขวนลอยอาจทําไดโดยการกรอง โดยใชทราย และ anthracite เปนตัวกลางกรอง (Filtermedia) ตลอดจนถานกัมมันต (activated carbon) การกําจัดเหล็กและแมงกานีส ก็มีหลายวิธี เชน การเติมอากาศและออกซิเจนเขาไปในน้ํา เพื่อใหเกิด Oxidation หรือการเติมสารเคมีเชน Chlorine, potassium permanganate รวมทั้งการใช Manganese Zeolite ซึ่งการใชManganese Zeolite ไปไดระยะหนึ่ง จะตองทําการลางเพื่อฟนฟูประสิทธิภาพ (regeneration)ดวยการใช สารละลายดางทับทิม

ความกระดาง (Hardness) ของน้ําเกิดจากมีเกลือแรที่มีวาเลนซีสองขึ้นไป ละลายเจือปนอยูที่สําคัญคือ Ca+2 และ Mg+2 โดยธาตุทั้ง2 นี้ จะรวมตัวกับสารประจุลบ เชน ไบคารบอเนต(HCO3

-) คารบอเนต (CO3-2) ซัลเฟต (SO4

-2)น้ําที่จะนํามาเขาเครื่องกรองน้ําบริสุทธิ์ ควรเปนน้ําที่กรองผานถังทรายและถังถาน

(activated carbon) หรือ membrane filter เพื่อกรองตะกอนขุนออกชั้นหนึ่งกอนการควบคุมการปนเปอนจุลินทรียในเครื่องขจัดความกระดางของน้ํา การ backwash จะลด

ปริมาณจุลินทรียไดบาง แตก็จะเพิ่มปริมาณขึ้นอีกในชวง operate จนกวาจะมีการ sanitize ;cation resin จะเปนอาหารที่ดีของจุลินทรีย

7

การ sanitize water softening unit ให backwash ดวยน้ํารอน 90 – 95 o นาน 2 ชั่วโมงไมแนะนําใหใช steam sanitization เพราะมีปญหาการกระจายไมทั่วถึงและมีน้ําที่กลั่นตัวออกมาดวย

เครื่องกรองน้ําบริสุทธิ์ (Deionization) กรองแลวน้ําที่ไดเปนน้ําบริสุทธิ์ (Purified Water)เครื่องกรองนี้ ประกอบดวย Ion exchange resin beds (dibed, twobed) เปน 2 Column ซึ่งประกอบดวย resin ตางชนิดกัน

Cation resin จะกําจัด พวกที่มีประจุบวก เชน Ca Mg NaAnion resin จะกําจัด พวกที่มีประจุลบ เชน SO4 PO4

เม็ด resin จะอยูในลักษณะ spherical beads มีขนาดเสนผาศูนยกลาง 0.4 – 0.8 mmเมื่อใชไปนาน ๆ เม็ด resin จะแตกละเอียดมากขึ้น ทําใหประสิทธิภาพลดลง และเพื่อใหคงมีประสิทธิภาพในการกรอง จึงตองมีการเติม resin เพิ่ม โดยเฉพาะเมื่อมีปริมาณลดลง ดวยการเติมประมาณ ปละ 3-5% และเมื่อประสิทธิภาพของการกรองลดลงมากจากการ regenerate บอยมาก ก็ควรเปลี่ยน resin ทั้งระบบซึ่งอายุใชงานของ resin จะยืนยาวมากหรือนอย ขึ้นอยูกับการมีระบบบํารุงรักษาที่ดี และขึ้นอยูกับคุณสมบัติของน้ําเริ่มตน บางกรณีอาจใชไดนานถึง 5 ป

เมื่อน้ําผานระบบ Dibed ion exchanged resin แลว เพื่อใหน้ําบริสุทธิ์ยิ่งขึ้น ควรนํามาผานเครื่องกรอง Monobed หรือ Mixed bed อีกครั้งหนึ่ง ซึ่งมีทั้ง Anion & Cation resin อยูในColumn เดียวกัน

โดยปกติแลวชุด mixed bed deionization มักจะประกอบดวย anion 60% และ cation40%

4.3 การใช Ultraviolet units ในระบบน้ํา (In line Ultraviolet Units)Ultraviolet radiation เปนพลังงานที่มี wavelength 210-310 nm ซึ่งยาวกวา x-ray แตสั้น

กวาแสงปกติ มักใช mercury vapor lamps ซึ่งมีคารังสีที่ 253.7 nm แสงจะผานไปในน้ําที่มีbacteria โปรตีนและกรดนิวเคลอิก (nucleic acid)ใน bacteria จะดูดซึมรังสีเขาไปแลวทําลายDNA (deoxyribo-nucleic acid) เชื้อที่แตกตางกันจะตองใชปริมาณรังสีและเวลาที่ฉายรังสีเพื่อทําลายเชื้อแตกตางกัน

8

มีการใช multiple uv lamp units ใน pharmaceutical water purification system แตตองออกแบบใหม่ันใจไดวา ปริมาณรังสี UV ที่ออกแบบติดตั้งจะสามารถทําลายจุลินทรียไดหมดจริงUSFDA 1993ระบุวา inline UV unit อาจทําลายจุลินทรียไดไมเกิน 90%

การใช UV units ในระบบน้ํา นาจะใชเพื่อ Control และ / หรือ reduce microbial levelใน Pretreatment system ไมควรใชถึงกับที่เรียกวา sterilization ควรใชในระบบ Pretreatmentชวงที่ผาน activated carbon และ water softening มาแลว หรือกอน deionization ซึ่งมีbacteria ในปริมาณสูง แลวจึงผานเขาสูระบบ Ultrafiltration หรือ reverse osmosis หรือกรองดวย membrane ขนาด 0.05-0.1 µ ซึ่งสามารถกรอง destroyed form ของจุลินทรียไดอีกขั้นหนึ่ง

5. ชนิดของน้ําสําหรับอุตสาหกรรมยา

การแบงชนิดของน้ํามีไดหลายวิธี หนึ่งในวิธีนั้นอาจแบงเปน 4 ระดับ ดังนี้ระดับที่ 1 ไดแกน้ําบาดาล หรือน้ําผิวดิน เปนน้ําที่ยังไมมีการเตรียม ( untreated )

จะใชโดยทั่วๆไปเชน ใชสําหรับการปองกันอัคคีภัย ใชรดสนามหญา ใชในระบบสุขาภิบาลเปนตน ระดับที่ 2 ไดแกน้ําดื่ม ซึ่งเปนน้ําที่จัดหาโดยหนวยงานตางๆ เพื่อการบริโภค มีระดับความกระดางของน้ําตางๆกัน มีการเติม คลอรีน เพื่อควบคุมปริมาณจุลินทรีย ใหอยูในระดับที่เหมาะสม

ระดับที่ 3ไดแก Purified water ซึ่งเปนน้ําที่จะควบคุมจุลินทรียไดยากที่สุด ไมมีการ

เติมสารอื่นใดลงไป และตองปราศจาก คลอรีนระดับที่ 4

9

เปนน้ําที่คุณภาพเขมงวดที่สุด ตามขอกําหนดของ Water for Injectionซึ่งน้ําชนิดนี้จะตองมีการเตรียมขั้นสุดทายไมวาจะเปนการกลั่น หรือ ออสโมซิสยอนกลับ (reverseosmosis) ก็ได

ชนิดของน้ํา (water) ที่ใชในอุตสาหกรรมยา ตามขอกําหนดของ USP แลว จะตองใชน้ําที่ดื่มได (Potable water or Drinking water) เปนจุดเริ่มตนสําหรับการเตรียมน้ําชนิดตางๆของ Pharmacopoeial monographs

ชนิดของน้ําใชในอุตสาหกรรมยา ที่สําคัญมีดังนี้

5.1 Purified Water เปนน้ําที่เตรียมขึ้นมาเพื่อใชในการผลิตยา อาจจะไดโดยการกลั่น

(Distillation) การแลกเปลี่ยนประจุ (Ion exchange) กระบวนการออสโมซิสยอนกลับ(Reverse Osmosis) หรือ โดยวิธีอ่ืนใดที่เหมาะสมก็ได ถาน้ํานั้นมีคุณสมบัติตามที่กําหนดไวในmonograph ของ pharmacopoeia ที่สําคัญจะตองไมมีการเติมสารอื่นใดลงไป (no addedsubstance) แตมียกเวนวาถาในระบบน้ําใช ozone ในการฆาเชื้อแลวการเติม ozone นั้นจะไมนับเปน added substance

ในแตละ monograph ที่บงถึง water โดยไมมีขอกําหนดอื่นใดประกอบแลว ตองใชPurified Water เสมอ

Carbon dioxide-free water คือ purified water ที่ตมมาแลวเปนเวลา 5 นาที หรือมากกวา และไดปลอยใหเย็น ในขณะที่มีการปองกันการดูดซับคารบอนไดออกไซด จากบรรยากาศ

De-aerated water คือ purified water ที่ไดผานกรรมวิธีที่ลดกาซที่ละลาย ดวยวิธีการที่เหมาะสม เชนการตมเปนเวลา 5 นาที แลวปลอยใหเย็น หรือโดยการใช ultrasonicvibration

10

5.2 Water for Injection เปนน้ําที่ทําใหบริสุทธิ์ดวยการกลั่น (distillation) หรือ ออสโมซิสยอนกลับ

(Reverse osmosis) มีคุณสมบัติความบริสุทธิ์ของ Purified water ที่มีขอแตกตางจาก Purifiedwaterคือตองเปนน้ําที่ปราศจาก pyrogens ดังนั้นในการเตรียม การเก็บ หรือการนําไปใช ตองไมมีเชื้อจุลินทรียที่กอใหเกิดสาร pyrogens

5.3 Sterile Water for Injection เปนน้ําที่นําไปใชในภาชนะที่ปราศจากเชื้อ (sterile package) จุดหลัก

ในการนําไปใชสําหรับเปนตัวทําละลาย (solvent) ของ ยาฉีดชนิดผง และขนาดบรรจุตองไมเกิน1 ลิตร

5.4 Sterile Bacteriostatic Water for Injection เปน Water for Injection ที่ไดผานการฆาเชื้อแลว และประกอบดวยสาร

ตานเชื้อ (antimicrobial) หนึ่งชนิด หรือมากกวา บรรจุในภาชนะที่เหมาะสม

5.5 Sterile Water for Irrigation เปน Water for Injection ที่ไดผานการฆาเชื้อ และบรรจุในภาชนะที่

เหมาะสม แตไมมีสวนประกอบของสารตานเชื้อ (antimicrobial) หรือสารอื่นใดเติมปน

5.6 Sterile Water for Inhalation เปน Water for Injection ที่ไดผานการฆาเชื้อ และบรรจุในภาชนะที่เหมาะสม ไมมีสวนประกอบของสารตานเชื้อ (antimicrobial) หรือสารอื่นใดเติมปน มี pHระหวาง 4.5 ถึง 7.5

5.7 Water for Final Rinse

11

เปนน้ําที่ใชสําหรับการลาง ภาชนะ อุปกรณ ในการผลิตยา ที่เปนการลางครั้งสุดทาย กอนนําไปใชในกระบวนการผลิต ตลอดจนบรรจุผลิตภัณฑ ซึ่งจะตองเปนน้ําที่มีคุณสมบัติเดียวกันกับน้ําที่ใชในกระบวนการผลิต หรือในสูตรการผลิต ยาน้ําสําหรับรับประทาน (Oral liquid) มีการใช purified water เปนสวนผสม ก็ตองใช purified water ในการลางครั้งสุดทายของภาชนะหรืออุปกรณที่เกี่ยวของกับการผลิตนั้น ในทํานองเดียวกัน ถากระบวนการผลิตนั้น เปนการผลิตยาปราศจากเชื้อ (Parenteral) ก็จะตองใช Sterile water forinjection ในการลางครั้งสุดทายของภาชนะ หรืออุปกรณ ที่เกี่ยวของกับการผลิตนั้นดวย

Clean steam ไอน้ําที่ใชในกระบวนการผลิต จะผลิตจากน้ํา ซึ่งตองคํานึงวาไอน้ํานั้นนําไปใช

กับกระบวนการผลิตใด ถาเปนการผลิตยาปราศจากเชื้อ (Parenteral) จะตองใช water forinjection เปนแหลงของน้ําในการผลิตไอน้ําเพื่อใช ดังนั้น ไอน้ําที่ผลิตขึ้นมาใช จึงตองมีการตรวจสอบน้ําที่กลั่นได ( condensate) ที่ตองมีคุณสมบัติเทียบเทากับ water for injection นั่นคือไอน้ําที่ปอนเขาสู autoclave จะตองเปน clean steam

6. การออกแบบระบบน้ํา

สิ่งที่พึงพิจารณาถึงในการออกแบบระบบน้ํา1. รูแหลงของน้ําเริ่มตน2. วิเคราะหลักษณะและปริมาณของสิ่งปลอมปนในน้ําดิบ3. รูความตองการของผลิตภัณฑเกี่ยวกับคุณภาพน้ํา4. คํานวณปริมาณน้ําที่ตองการใช

5. พิจารณาถึงขอแตกตางของกรรมวิธีทําน้ําใหบริสุทธิ์ 6. ออกแบบดวยระบบที่ดีที่สุดเพื่อใหไดปริมาณน้ําตามตองการโดยมีระดับความบริสุทธิ์

ของน้ําที่เหมาะสม

12

6.1 ส่ิงที่ควรวิเคราะหสําหรับน้ําเริ่มตน (feed water) มีดังนี้- dissolved inorganics (cations and anions) - Total Organic Carbon (TOC)- resistivity / conductivity - pH- total dissolved solids - Temperature- Iron - Particle counts- Silica - Bacteria level- Hardness - Pyrogens- Alkalinity - Dissolved gases- Chlorine

6.2 ขอควรคํานึงในการทําน้ําบริสุทธิ์ ในการทําน้ําบริสุทธิ์มีขอที่ควรคํานึงถึง 3 ขั้นตอน คือ

A.Pretreatmentวิธีการ จุดประสงค

Multimedia depth filtration ลด suspended solidSoftening กําจัดความกระดาง (hardness)Activated carbon filtration กําจัดคลอรีน ลดสารอินทรียUltrafiltration ลด colloids organics และแบคทีเรียUltraviolet sterilization ลดแบคทีเรีย

B.Primary Treatmentวิธีการ จุดประสงค

Deionization (DI) กําจัด ionsReverse Osmosis (RO) ลด ions organics suspended solid microorganisms PyrogensDistillation ลด ions กําจัด bacteria Pyrogens suspended solids

13

C.Polishingวิธีการ จุดประสงค

Cation polisher ปรับ pH ลดระดับ sodium เพิ่ม resistivityMixed bed deionizer ลด กําจัด ion ปรับ pH สามารถลด TOCUltraviolet sterilizer ลดแบคทีเรีย สามารถลด TOCSubmicron cartridge filtration ลดแบคทีเรียและ ionsUltrafiltration ลดแบคทีเรีย pyrogens colloidal iron Silica และ TOCอุณหภูมิ ควบคุมแบคทีเรีย และ pyrogensReverse Osmosis ลด ions แบคทีเรีย pyrogens particle TOCOzone ลดแบคทีเรีย pyrogens TOC

6.3 การออกแบบระบบน้ํา แบบตางๆ

รูปที่ 1 ตัวอยาง การออกแบบระบบน้ํา เพื่อใชในอุตสาหกรรมผลิตยา

14

15

Continuous deionization (CDI) อาจจะเรียกเปน Electrodeionizationกระบวนการ CDI จะ deionize ผานผลรวมของ

- ion-exchange membrane- ion-exchange resin- CD electrical potential

CDI จะกําจัด ionizable substances เชน dissolved salt, dissolved silica,carbondioxide และ สารอินทรียบางชนิด

6.4 ขอแนะนําในการออกแบบ6.4.1 แนวทางการออกแบบ

การออกแบบระบบทอจะตองใหน้ํามีการหมุนเวียนกลับ ดวยอัตราไหลที่เหมาะสม และทอควรมีระดับตางกัน ไมอยูในแนวราบตลอด เพื่อใหเกิดการ drain โดยใหลาดในระดับ 1/8 นิ้วตอทุก ๆ ความยาวหนึ่งฟุตในทางตรง หลีกเลี่ยงระบบน้ําที่เปนทางเดียว นอกจากระบบน้ําที่ตองหมุนเวียนตลอดเวลาแลว ยังตองรักษาอุณหภูมิของน้ําไวไมใหต่ํากวา 80 oCโดยการวัดที่จุดน้ําไหลกลับสูถัง (Return line to the tank) อาจจะมีการใชรังสี อัลตราไวโอเล็ต(UV irradiation) ชวยในการลดปริมาณ microbial bioburden และชวยในการกําจัดโอโซน(Ozone) หรือ Total organic carbon (TOC) ซึ่งความยาวคลื่นของแสง UV ที่ใชมักจะเปน 254nm

6.4.2 การใชตัวกรองการใชตัวกรอง ( filter ) ที่ผานการฆาเชื้อแลว ที่จุดใชน้ํา (Point of use) ไมเปนที่

ยอมรับ เนื่องจากเปนการปดบังระดับการปนเปอนของจุลินทรียในระบบ ในขณะที่ filter ซึ่งนาจะไปลดจํานวนจุลินทรีย กลับเปนที่สะสม อันเปนบอเกิดของ Endotoxin ที่ไมสามารถกําจัดไดดวย filter แตในระบบการ generate น้ําแลว อาจใช filter ได โดยการแจงจุดประสงคการใชวาเพื่อเปนการกําจัดฝุนผง (particulate) หรือการลดจํานวนจุลินทรีย ทั้งนี้จะตองมี StandardOperating Procedure ที่กําหนดระยะเวลาในการเปลี่ยน filter ตามขอมูลที่รวบรวมไว ถาหากไมมีการเปลี่ยน filter ตามกําหนดก็จะเปนการกอใหเกิดจํานวนจุลินทรียมากขึ้น การใช filter จะ

16

ตองเปนชนิด Non- fiber releasing เทานั้น นอกจากจะแสดงไดวา ในกระบวนการนั้นๆ ไมสามารถทําได ถาไมใชตัวกรองชนิด Fiber releasing แตเมื่อจําเปนตองใชชนิด fiber releasingแลว ก็ตองใชชนิด non – fiber releasing ที่มี ขนาด 0.22 micron maximum mean poresize เพิ่มขึ้นดวย ( ในกรณีที่บงถึง fiber นั้น หมายถึง particle ใดใดที่มีขนาดความยาวมากกวาความกวางไมนอยกวาสามเทา )

6.4.3 ลักษณะทอน้ําใชทอน้ําใช (hose) จะตองมีการบงชี้อยางเหมาะสม และตองมีผิวภายในที่เรียบ เมื่อ

ไมไดใชงาน หามปลอยทอน้ําตอไวกับระบบตลอดเวลา ตองถอดทอน้ําออก และเก็บใหเหมาะสมเพื่อปองกันการปนเปอนของจุลินทรียและตองมีการทําความสะอาดตามระยะเวลาที่กําหนดเสมอ

7. ระบบการเตรียมน้ํา

7.1 ระบบออสโมซิสยอนกลับ ( Reverse Osmosis )7.1.1 หลักการกรองแบบ Reverse Osmosis

ของเหลวที่มีความเขมขนแตกตางกัน ที่อยูในภาชนะ ที่มีแผนเมมเบรนขวางกั้นระหวางของเหลวทั้งสองนั้น แผนเมมเบรนนี้จะยอมใหของเหลวไหลผานได โดยของเหลวที่เขมขนกวาจะดูดเอาของเหลวที่เจือจางกวามาผสม จนเกิดความเจือจางเทากัน แลวปรากฏการณก็จะหยุด เกิดความสมดุล แตระดับของเหลวจะตางกัน ปรากฏการณเชนนี้เรียกวา Osmosis แตหากไมตองการใหปรากฏการณเชนนี้เกิดขึ้น จะตองใชความดันมากดดันของเหลวที่มีความเขมขนกวาไว และความดันที่ตองใชนี้ คือ Osmosis Pressure

ในทางตรงกันขามถาตองการใหของเหลวที่มีความเขมขนมากกวา ไหลไปสูดานที่มีความเขมขนเจือจางกวา ก็จะตองใชความดันที่มากกวา Osmosis Pressure เขามาชวยกระบวนการเชนนี้ เรียกวา Reverse Osmosis (RO) และไดนําหลักเกณฑนี้มาประยุกตใชในการเตรียมน้ําที่ปนเปอน ( มีความเขมขนมาก ) ใหกลายเปนน้ําสะอาด ( ความเขมขนเจือจางกวา )

17

รูปที่ 2 Reverse Osmosis

18

โรงงานใหม ๆ จะใชระบบ RO ในการกําจัด ion ในน้ํา เรียนรู การใช ระบบ ROมากขึ้นในระยะหลัง ๆ นี้

กระบวนการ RO มีการคนพบมากวา 100 ปแลว แตไดรับความนิยมนอยเนื่องจากน้ําไหลผาน membrane ชา และก็ไมมีการพัฒนาในเรื่องนี้จนกระทั่งป คศ 1963 Loeb andSourirejan ไดพัฒนาการใช cellulose acetate membrane

7.1.2 ประสิทธิภาพของการกรองแบบ Reverse Osmosis Reverse osmosis กําจัดไดทั้ง multivalent และ monovalent ions RO ที่พัฒนา

ใหม ๆ สามารถกําจัด Dissolve ionic material ใน Feed water ได มากกวา 99% ในขณะที่ ROแบบเกา ๆ สามารถ กําจัดไดเพียงประมาณ 90%

double pass RO คือมี 2 individual RO system ตอกัน Product water จากเครื่องหนึ่ง เปน feed water ของเครื่องที่ 2 แบบนี้นิยมมาก และสามารถไดน้ําที่มีคาConductivity 1.3 µs/cm at 25 o C

กระบวนการเตรียมน้ํากอนเขาสูระบบ RO Pretreatment กอนเขาสูระบบ Reverseosmosis การฉีด sodium hydroxide เขาในระบบ กอนเขา RO system จะเพิ่มความบริสุทธิ์ใหน้ํา โดยที่ CO2 จะเปลี่ยนเปน HCO3

-

CO2 + 2H2O H3O + HCO3-

HCO3- + H3O + +NaOH Na+ + HCO3

- + 2H2OHCO3

- ก็จะถูกกําจัดออกโดย RO membrane

Single – pass RO unit ในระบบทําน้ําบริสุทธิ์เพื่อการผลิตยา จะชวยเพิ่มประสิทธิภาพในการกําจัด ionic material ที่ผาน RO unit

สําหรับ double – pass RO units การฉีด sodium hydroxide จะชวยใหน้ําที่ไดมีคาconductivity อยูระหวาง 0.5 – 2.0 µs/cm และสามารถเปน feed water ที่เหมาะสมตาม USP 23(USP 23 Purified Water for specific feed water) ทั้งที่กอนฉีด sodium hydroxide เขาระบบน้ําจะตองมี Pretreatment step เพื่อขจัดคราบความกระดางจาก Calcium หรือ Magnesium หรือ

19

multivalent cation อ่ืน ๆ เสียกอน เพื่อไมให hydroxide จับกับ multivalent cation เกิดเปน scaleบน RO membrane

อาจใช Sodium bisulfite เติมเขาใน single หรือ double pass RO unit feed water เพื่อเปนสวนหนึ่งของ Pretreatment system เพื่อ remove residual disinfectant และอาจใชกับdeionization system ดวย

จะตองมีการหา trace concentration ของ insoluble hydroxide ในระบบเพราะอาจมีผลตออายุของ RO membrane

อุณหภูมิของน้ําที่ผาน RO membrane และ UF membrane น้ําที่เย็นจะเพิ่มความหนืดและตานการไหลของน้ําผาน membrane อุณหภูมิที่เหมาะสมคือ 25o C

ในการผลิตน้ําในโรงงานผลิตยาใหญ ๆ มักทําใหน้ํามีอุณหภูมิสูงขึ้นดวย heat exchangeกอนเขาสู membrane process โดยเฉพาะประเทศในเขตหนาวซึ่งน้ําอาจเย็นถึง 1- 2 o C

7.1.3 การขจัดคราบสกปรกบน membrane (Membrane scaling) scale บน RO membrane สวนใหญเปนพวก bicarbonate ion เปน CalciumCarbonate, Calcium bicarbonate

การขจัดความสกปรกบน membrane scale อาจทําไดโดย 1.ลด pH feedwater 2.ฉีด Scale inhibitor 3.การทํา pretreatment ที่เหมาะสมการควบคุม colloid, organic material โดยการเพิ่ม pH feed water colloidol iron ,

silica, aluminium complexed กับ organic material ทําให membrane สกปรก ถามี ระบบpretreatment ที่เหมาะสมจะชวยลดการทําความสะอาดระบบ RO ได

พวกสิ่งสกปรกและจุลินทรียจะ form เปนคราบบาง ๆ (biofilm) บนแผน membrane ซึ่งจะทําใหความสามารถของระบบในการขจัดเกลือแร ลดลง และขจัดออกยากมาก ดังนั้นจึงควรทําความสะอาด membrane เปนประจํา มีผูตั้งขอสังเกตวาจุลินทรีย มักเกิดบนอุปกรณที่ทําดวย

20

ตะกั่วใน RO system ซึ่งเมื่อมันเริ่มเกิดขึ้นแลว จะกระจายไปทั่ว membrane ใน system อยางรวดเร็ว

การใช Scale inhibitors ,feed water additives กับ Reverse osmosis unit โดยทั่วไปแลวไมควรใช antiscalants RO membrane scale inhibitors กับอุตสาหกรรมยา เพราะสารเคมีเหลานั้นนับเปน foreign substances และ impurities ตาม general notice ของ USP 23 และantiscalant ที่มีสาร phosphate จะทําใหเกิด การตกตะกอนของ silica ซึ่งทําใหเกิด scale ในระบบ RO และจะขจัด silica ออกยากขึ้น เนื่องจาก solubility ของ silica ลดนอยลง

ในปจจุบันที่นิยม ใช double pass RO technology ซึ่งไมเพียงแตจะไดน้ําที่มีคาconductivity ต่ําแลวยังสามารถลด reactive และ non reactive gas ไดดวย เมื่อน้ําผานprefilter แลวปมผาน first pass RO unit แลวผาน multiple gas liquid separation membraneเพื่อใชกาซไนโตรเจนขับไล dissolved gas อ่ืน ๆ เชน คารบอนไดออกไซด แอมโมเนีย และออกซิเจนออก เมื่อน้ําผาน second pass unit ออกมาแลว จะมีคา conductivity นอยกวา 0.25µs/cm

น้ําที่ไดนี้จะมีคุณสมบัติตามมาตรฐาน USP purified water ใน Fifth supplement และEighth supplement และเปน feed water ใหระบบกลั่นน้ํา ไดเปนอยางดี

7.1.4 วัสดุของเมมเบรนมีหลายชนิด ขึ้นอยูกับจุดประสงคในการผลิตเพื่อใชงาน

1. Cellulose Acetate (CA) เปนวัสดุรุนแรกที่ผลิตออกมาใช เปนวัสดุที่อาจจะมีแบคทีเรียปนมาอยูดวย

โดยเฉพาะ Pseudomonas เนื่องจากมีสารที่เปน Carbohydrate อยูใน membrane ชนิดนี้ ดังนั้นจึงแนะนําใหใชน้ําที่มี residual chlorine อยู 0.3 – 1.0 mg / L 2. Thin Film Composite (TFC)

เปนวัสดุพวก crosslinked aromatic polyamide ซึ่งจะหนาประมาณ 3 µmโดยวัสดุ polyamide จะเปนชั้นบาง ๆ ของเมมเบรนที่ยึดดวยโครงสรางของ polysulfone เมมเบรนนี้จะประกอบดวยชั้น polyamide บนวัสดุชนิดที่สอง ซึ่งมีคุณสมบัติทางกายภาพแตกตางกันอยางชัดเจน โดยทั่ว ๆ ไปแลวเมมเบรนชนิดนี้ แบคทีเรียจะไมชอบ แต เมมเบรนนี้ก็ไมทนตอ

21

residual disinfectant นั่นคือ ความเขมขนของ residual chlorine ไมควรเกิน 0.38 mg / Lและเปนเมมเบรนที่นิยมใชมากในการผลิตน้ําเพื่ออุตสาหกรรมผลิตยา

7.1.5 รูปแบบของเมมเบรน1. แบบ Spiral Wound

เปนรูปแบบที่นิยมใชมากที่สุด เนื่องจากมีพื้นที่ในการกรองมากและการไหลของน้ําเปน True Crossflow

2. แบบ Hollow Fiberมีลักษณะเปนเสนยาว เหมือนเสนผม มีรูอยูภายใน แตไมไดเปน True

Crossflow เปนแบบที่นิยมรองจากแบบ spiral wound นิยมใชในการกรองน้ําทะเล3. แบบ Tubular

มีลักษณะเปนทอยาว น้ําดิบสงเขาภายในทอ tubular และ RO productไหลออกจากผิวดานนอก นิยมใชในอุตสาหกรรมผลิตอาหาร

4. แบบ Plate and Frame แผน RO เมมเบรนและแผน plate จะวางซอนกันเปนชั้นบาง ๆ ยึดติดกัน

ดวยน็อต นิยมใชในหองทดลองปฏิบัติการตาง ๆ

7.2 ระบบการกลั่นน้ํา (Distillation)เครื่องกลั่นน้ํา เพื่อเตรียม Water for injection มักใชเครื่องรุนสมัยใหมในระบบ

Multistate เครื่องกลั่นน้ําระบบนี้ เปนเครื่องกลั่นระบบ Fully Automatic เรียกวา เครื่องกลั่นน้ําระบบประหยัดเชื้อเพลิง ใชไอน้ํา เปนเชื้อเพลิงเทานั้น เปนที่นิยมใชทั่วโลก

7.2.1 น้ําที่ใชปอนเครื่องกลั่นน้ําน้ําที่จะใชปอนกับเครื่องกลั่น ตองเปน purified water ซึ่งเตรียมจาก de-ionized

water ที่มี Silica นอยมาก ถามี Silica มาก Silica จะไปจับ column ในการกลั่น

22

การใชน้ําบริสุทธิ์ (Purified Water) เปน Feed water สําหรับเครื่องกลั่นน้ํา จะเพิ่มประสิทธิภาพของเครื่องกลั่นน้ํา ลดคาใชจายในการลางเครื่องกลั่นน้ํา เครื่องกลั่นน้ํามีอายุใชงานนาน เพราะน้ําทีบริสุทธิ์จะปราศจากความกระดางและสารเจือปน

7.2.2 เช้ือเพลิงสําหรับการกลั่นน้ําไอน้ําที่ใชเปนเชื้อเพลิงสําหรับการกลั่นน้ํา จะผลิตมาจาก Boiler ซึ่งควรใชระบบ

อัตโนมัติ น้ําที่ปอนเขาเครื่อง Boiler จะตองเปนน้ําออน และตองมีการบํารุงรักษาอยางสม่ําเสมอ โดยเฉพาะ Safety Valve ตองคอยตรวจสอบการทํางาน เพื่อปองกันการระเบิด และจะตองมีเจาหนาที่ที่ผานการอบรมเปนผูควบคุมหมอน้ํา

7.2.3 การบํารุงรักษาระบบกลั่นน้ํา และรักษาคุณภาพน้ําควรหยุดเดินเครื่องแลว ตรวจสภาพตามแผนการปองกันการซอมบํารุง เชน ปละ 1-

2 ครั้ง มี ตรวจ seal (ประเก็น) ถาชํารุดก็เปลี่ยน ในชวงซอมบํารุง เพื่อมิใหเกิดการขัดของในชวงมีการผลิต แลวการผลิตตองหยุดชะงัก

8. ระบบกักเก็บน้ําที่ใชในการผลิตยา

8.1 การควบคุมอุณหภูมิของระบบน้ําถังเก็บน้ํากลั่น Receiving tank ควรมีระบบควบคุมอุณหภูมิไมต่ํากวา 80 o C อยูตลอด

เวลา เพื่อปองกัน biofilm จากจุลินทรียในระบบที่มีความรอนมักจะควบคุมระดับอุณหภูมิ โดยมี jacket หุม Holding tank หรือ

ติดตั้ง heat exchanger เขาในระบบ กอนการหุม holding tank ดวยฉนวนและระบบน้ําเปนแบบไหลวนตอเนื่องตลอดเวลา (ดูรูปประกอบ)

23

รูปที่3 ตัวอยาง Hot recirculation system (loop)

กรณีที่ไมใครไดเดินเครื่อง pump เชนการใชงานไมตอเนื่อง ก็จะมีน้ําขังอยูภายใน และเกิดการเจริญเติบโตของจุลินทรียขึ้นได ซึ่งมักพบเชื้อประเภท Pseudomonas sp.

ทอของระบบ WFI สวนใหญเปน High polished stainless steel บางโรงงานอาจใชPVDF (Polyvinyllidine fluoride) ซึ่งมักโคงงอเมื่อถูกความรอน และเกิด stress ในจุดที่เปนรอยเชื่อม ทําใหเกิดปญหารั่วซึม การเชื่อมตอทอจะตองระมัดระวังเปนพิเศษไมใหเกิดผิวขรุขระ อันเปนบอเกิดของจุลินทรียไมมีการใชขอตอที่เปนเกลียว ไมมีการใช non-sanitary valves ไมมี dead legs (บริเวณสวนตอจากทอหลักที่มีความยาวไมเกินกวา 6 เทา ของขนาดเสนผาศูนยกลางของทอนั้น) (ดูรูปประกอบ)

24

รูปที่ 4 บริเวณสวนตอจากทอหลักมีความยาวไมเกิน 6 เทา ของขนาดเสนผาศูนยกลางของทอนั้น

Heat exchangers จะชวยปองกันและหลีกเลี่ยงปญหา contamination เชนการรั่วของFeed water เขามาในน้ํากลั่น ซึ่ง guage ดานน้ําที่มีความบริสุทธิ์สูงกวาจะตองมี pressureสูงกวา บางครั้งใช double-tube sheet type heat exchanger ไมควร drain น้ํา coolingwater ออกจาก heat exchanger เมื่อไมใชเครื่อง เพราะจะทําใหเกิดความชื้นคางอยูในทอ ซึ่งเมื่อรวมตัวกับอากาศแลว จะทําให stainless steel ผุกรอนได

8.2 การควบคุมปริมาณจุลินทรียโดยการกรองในการกักเก็บน้ํา Purified Water หรือ Water for Injection จะตองควบคุมมิให Total

viable bacterial level สูงเกินกวามาตรฐาน กลาวคือ Purified Water ไมเกิน 100 cfu/mLสวน Water for Injection ไมเกิน 10 cfu/ 100 mL จุลินทรียที่มักพบใน USP Purified WaterSystems มักเปน gram negative bacteria ซึ่งอาจควบคุมโดยใช membrane filtration หรือultrafiltration กรอง เมื่อ pump จายน้ําออกไปใชและเมื่อจําเปนก็ sanitize storage และdistribution system เปนประจํา เพื่อขจัด biofilm ซึ่งเปนเชื้อที่สะสมอยูในระบบทอจายน้ํา

25

ถังเก็บน้ําจะตองติดตั้ง hydrophobic vent filter โดยมี filter อยางต่ํา 0.45 micronสําหรับ Purified water และ 0.22 micron สําหรับ Water for Injection ทั้งนี้เพื่อปองกันการเขาไปปนเปอนของ ฝุนผง ( Particulates ) และ จุลินทรีย ( Microorganisms )

8.3 การควบคุมปริมาณจุลินทรียโดยการใชโอโซนในระบบเก็บน้ํา Purified Water อาจใชโอโซนในการควบคุมจุลินทรีย ซึ่งมักใชเวลาผาน

โอโซน 15นาทีถึง 2 ชั่วโมง สวนใหญ Water for Injection จะมีระบบควบคุมอุณหภูมิไมต่ํากวา80 o C เพื่อควบคุมการเกิดจุลินทรียในถังเก็บน้ํา ซึ่งมีการใช heating jacket หุมภายนอกถังเก็บน้ํา บางครั้งมีการเก็บน้ําเพื่อการผลิตยาในอุณหภูมิปกติซึ่งใชไดวันตอวัน แตตอง เก็บไวไมเกิน24 ชั่วโมง น้ําที่เหลือใชตองทิ้งไปใหหมด

8.4 การฆาเช้ือในระบบน้ํา (Water system sanitization)เมื่อติดตั้งระบบน้ําทั้งทอและถังเก็บสมบูรณแลว กอนเริ่มตนใชงานจะตองมีการทํา

Passivation ทั้งนี้เพื่อเพิ่มความตานทานการสึกกรอน (rouging) วิธีการก็โดยการใชกรด ไปเพิ่มใหผิวโลหะที่จะสัมผัสกับน้ํานั้นมีโครเมี่ยม (ที่ทนตอการสึกกรอน) มีมากขึ้น

การใชทอพลาสติกอาจมีปญหาของ volatile extractables และในกรณีที่ตองใช steamเพื่อการ sanitize ดังนั้นจึงแนะนําใหใชทอ stainless steel เพื่อเปนการควบคุม การเกิดจุลินทรีย(microbial control) จะตองใชวัสดุ stainless steel 316L สําหรับการจายน้ํา Water for Injectionและ Purified water distribution system ซึ่งจะตอง sanitize ดวย น้ํารอน 95 o C 2 ชั่วโมง เพื่อนําน้ําไปผลิต ยาตา , ยาสูดดม หรือยาลดกรด ซึ่งตองควบคุม ปริมาณจุลินทรียในผลิตภัณฑดวยเชนกัน

26

รูปที่ 5 การแยก water purification system ออกจาก storage และ distribution systemSegregation of the Water Purification System from the Storage and Distribution System

ระบบ Purified water system เกา มักใช chemical sanitization และเก็บน้ําในอุณหภูมิปกติ และทอก็อาจไมใช Stainless steel จึงมีโอกาสที่อาจเกิด biofilm อันเปนการสะสมจุลินทรียในทอน้ํา และการกําจัด chemical ที่ใชซึ่งอาจหลงเหลืออยูก็ทําไดยากกวา

ระบบ Purified water system ใหม ๆ ก็มีการกักเก็บน้ําในอุณหภูมิปกติ และมีการSanitize เปน ครั้งคราวดวยน้ํารอน ( hot water sanitization ) ประมาณ 95 o C เปนเวลานานอาจถึง 2 ชั่วโมงโดยขึ้นกับขอมูลที่ไดพิสูจนแลววาสามารถ Sanitize ได ถาจะใชอุณหภูมิต่ํากวานี้ก็ควรใชเวลาที่นานขึ้น ซึ่งอาจเปน external heating jacket ภายนอกถังเก็บน้ําหรือเปน heatexchange ภายใน distribution loop

8.5 ถังเก็บน้ํา (Water system storage) ถังเก็บน้ําควรทําดวย Stainless steel 316L ตัวถังมีลักษณะทรงกระบอกตั้ง ซึ่งจะควบคุมระดับน้ํา และปองกันการผุกรอนไดดีกวาลักษณะถังวางในแนวนอน มีการเชื่อมที่ดีพอโดยมักใชเครื่องเชื่อมชนิด Orbital welding ซึ่งจะใหรอยเชื่อมที่มีผิวภายในเรียบ ชางเชื่อมจะตองเปนผูมีฝมือในการเชื่อมที่สามารถเชื่อมไดตามมาตรฐานที่กําหนด เพื่อใหเครื่องเชื่อมและ

FEED WATER PRETREATMENTION REMOVAL ORDISTILLATION

STORAGE TANK

TYPICAL POINTOF USE

STORAGE AND DISTRIBUTION SYSTEM

“POLISHING”(NON- WFI ONLY)

DISTRIBUTION LOOP

WATER PURIFICATION SYSTEM

27

ชางเชื่อมเปนที่ยอมรับได แนะนําใหมีการทดสอบการเชื่อมทั้งในเวลาเริ่มตน และเมื่อสิ้นสุดการปฏิบัติงานในแตละวัน

ผิว stainless steel ภายในของถัง มักจะมีการขัด ดวยวัสดุที่มี mesh size ที่บงบอกถึงระดับของการขัด โดยทั่วไป mesh size มักจะมีหนวยเปน grit ซึ่งสัมพันธกับจํานวนรอยเสนตอหนวยพื้นที่ของวัสดุที่ขัด นอกจากนี้ผิวภายในอาจจะเปน electropolish ซึ่งมักจะขัดจนได 240grit หรือมากกวา

Electropolish เปนกระบวนการทาง electromechanical ที่กําจัดอะตอมของผิวstainless steel โดยที่พื้นผิวจะเปนประจุบวก (anode) ดวยวิธีนี้ความเขมขนของเหล็กที่ผิวstainless จะลดลง ในขณะที่ความเขมขนของโครเมี่ยมเพิ่มขึ้น อันกอใหเกิดผิวเรียบที่เต็มไปดวยโครเมี่ยม เกิดชั้นของออกไซดที่เปนตัวตานการเกิดการสึกกรอน โดยปกติจะมีความหนา 25– 50 A o หากผิวนี้เตรียมขึ้นอยางถูกวิธีจริงแลว จะมีลักษณะคลายกระจกเงา โอกาสที่จะเกิดbiofilm ก็ลดนอยลง เนื่องจากความเรียบของผิว และมีการตานทานตอการเกิดออกซิเดชั่นและการสึกกรอน

9. การตรวจสอบคุณภาพน้ําที่ผลิต

เพื่อเปนหลักประกันใหเกิดความมั่นใจในคุณภาพของน้ําที่ผลิตได ระบบน้ําที่สรางใหมหรือปรับปรุงจะตองดําเนินการในเรื่อง Installation Qualification ( IQ ), OperationQualification ( OQ ) และ Performance Qualification ( PQ ) สําหรับระบบน้ําเดิมที่มีอยู และยังไมมีการดําเนินการมากอนก็ควรจะทํา retrospective IQ/OQ/PQ

9.1 การเก็บตัวอยางน้ําจุดที่ใชงานจะตองเก็บตัวอยางน้ําดวยลักษณะเดียวกันกับที่ใชสําหรับการผลิตยา ภาชนะ

ที่ใชเก็บจะตองเหมาะสม มีขอควรระวังในการเก็บตัวอยางน้ํา ดังนี้

28

• ขนาดของตัวอยางที่เก็บใหเพียงพอตอการตรวจซ้ํา (retest) ในกรณีที่ผลการตรวจมีขอสงสัย หรือ ภาชนะบรรจุอาจแตกเสียหายหรือร่ัว

• วัสดุของภาชนะเก็บตัวอยางตองเหมาะสม เชนไมหลอมเมื่อตองเก็บตัวอยางที่รอนหรือไมมีสารที่แยกออกมาได

• สามารถนําไปทําใหปลอดเชื้อได• ตองทําใหปราศจาก pyrogens ได ( depyrogenated )• ตองไมมีสารเหลือตกคางที่จะไปเพิ่มใหกับ TOC

9.1.1 ขอแนะนําในการเก็บตัวอยางน้ําการเก็บตัวอยางน้ําตองใช Aseptic Technique ดังนี้• สวมถุงมือและแวนนิรภัย• มีฉลากกํากับที่ภาชนะเก็บตัวอยางชัดเจน เชนวันเวลาที่เก็บตัวอยาง หมายเลขตัวอยาง

จุดที่เก็บตัวอยางเปนตน• หากเก็บหลายตัวอยางที่จุดเดียวกัน ควรเก็บตัวอยางเพื่อการทดสอบตามลําดับดังนี้

ตัวอยางที่ 1 เพื่อการตรวจทางเคมีตัวอยางที่ 2 เพื่อการตรวจ LALตัวอยางที่ 3 เพื่อเปนตัวอยางสํารองตัวอยางที่ 4 เพื่อการตรวจจุลินทรีย

• ระมัดระวังการหกกระจาย โดยการปรับการไหลของน้ําใหเหมาะสม• ลดเวลาที่ตองเปดฝาภาชนะบรรจุใหนอยที่สุด• ลดการเคลื่อนไหวใหนอยลงเหนือตัวอยางที่จะเก็บ• เก็บตัวอยางครั้งละหนึ่งตัวอยาง• นําตัวอยางไปยังหองทดสอบทันที• หากเริ่มทําการทดสอบเปนเวลามากกวา 6 ชั่วโมง หลังจากการเก็บ จะตองนําตัวอยาง

นั้นไปเก็บไวใน ตูเย็นที่อุณหภูมิ 2 - 8 oC นอกจากนี้ตัวอยางสํารองจะตองเก็บที่ อุณหภูมิ 2 - 8 oC ดวยเชนกัน

29

• หลังการเก็บตัวอยาง ตองตรวจจุลินทรียภายใน 24 ชั่วโมง• มี SOP เกี่ยวกับการเก็บตัวอยางน้ํา

9.1.2 วิธีการเก็บตัวอยางน้ําก. การเก็บตัวอยางน้ําเพื่อการทดสอบเปนประจํา

1. เก็บตัวอยางอยางนอยจากหนึ่งจุดใชงานในแตละวัน และทุกๆ จุดใชงาน จะตองเก็บตัวอยาง ใหครบอยางนอยภายในสัปดาห สําหรับการทดสอบ microbial LALPseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacia และ coliform

2. ในแตละสัปดาห เก็บตัวอยางอยางนอยจากหนึ่งจุดใชงาน เพื่อการทดสอบดานเคมี

ข. การเก็บตัวอยางน้ําในกรณีที่มีระบบใหมหรือปรับปรุง ดัดแปลงระบบ 1. ทุกวันจะตองเก็บตัวอยางจากจุดใชงานทุกๆ จุด มาทดสอบทุกวันเปนเวลาไมนอยกวา

30 วัน สําหรับการตรวจ Heterotrophic plate count และ LAL ในกรณีที่เปน Water forinjection

2. เมื่อมีเชื้อเกิดขึ้น ถาหากจํานวนเชื้อต่ํากวา Alert level จะตองตรวจสอบชนิดของเชื้อจนถึงระดับ genus และถาหากจํานวนเชื้อ มากกวา alert level และมี gram negative rod ดวยตองตรวจชนิดของเชื้อนั้นจนถึงระดับ genus และ species มีการบันทึกไวเปนลายลักษณอักษร การทํา validation นี้ครอบคลุมถึง อุปกรณในระบบทั้งหมดตลอดจนกระบวนการตาง ๆ

9.2 การตรวจสอบความถูกตองของระบบน้ําการตรวจสอบความถูกตอง (Validation) เปนสิ่งจําเปนตองปฏิบัติสําหรับ USP Purified

Water และ Water for InjectionSystem Validation process for a new water systems (อาจใชคําวาQualification

แทนคําวา Validation) ประกอบดวย

30

9.2.1 Design Qualification (DQ) การตรวจสอบการออกแบบระบบน้ําเปน formal designs as user requirement specification ( URS ) ซึ่งประกอบดวย

(1) General requirement เปนขอกําหนดทั่วไปตามตํารายา ตามมาตรการทางกฎหมาย ตามกฎเกณฑความปลอดภัยและสุขภาพ quality risk management engineering standard ฯลฯ

(2) Specific requirementคุณภาพของน้ําบริสุทธิ์ที่ไดมีสวนขึ้นอยูกับ คุณภาพของน้ําดิบที่ใชปอนเขาไปใน

ระบบ ถาน้ําดิบผาน กระบวนการ Pretreatment มากอน จะเปนผลดีและจะตองมี systemsanitization procedure ระบบจะตองใชงานไดอยางมีประสิทธิภาพ เชื่อถือได คุณภาพน้ําที่ไดเขามาตรฐานที่กําหนดไว มีการบํารุงรักษาตามความจําเปน และตองคํานึงถึงผลกระทบตอสภาพแวดลอมดวย

9.2.2 Installation Qualification ( IQ ) การตรวจสอบการติดต้ังระบบน้ําเปนการตรวจสอบความถูกตองในเบื้องตนหลังจากติดตั้ง ซึ่งมีความสําคัญ เปนอยางยิ่ง

เพื่อเปนการยืนยันวา การติดตั้งอุปกรณตาง ๆ ถังเก็บน้ํา สวนประกอบทุกชิ้น (Component andaccessories ) ถูกตองตรงตามที่กําหนดไว ซึ่งควรประกอบดวย

(1) Installation Qualification Protocol and Reportขอกําหนดและรายงานการติดตั้งอุปกรณระบบน้ํา ซึ่งประกอบดวย วัตถุประสงค

เหตุผล ผูอนุมัติ และสรุปผล

(2) Installation Qualification Executionเปนการตรวจสอบคุณสมบัติ ขอกําหนดของ สวนประกอบ อุปกรณตาง ๆ ที่ใช

ระบบ ควบคุม ( Component , Accessories, Control system, Instrument, Utilities) ตรวจสอบเอกสารคูมือวิธีปฏิบัติงานและบันทึกตาง ๆ ของระบบใหถูกตอง โดยสํารวจดวยสายตา(Visual)

31

มีขอแนะนําวา ไมควรเขียน SOP ใหยาวเกินไป เพราะจะทําใหผูปฏิบัติงานเกิดความเบื่อหนายที่จะปฏิบัติงาน แลวก็จะละเลยไปเสียทั้งหมด

เมื่อไดระบุรายละเอียดไวใน IQ แลว หามมิใหเปลี่ยนแปลง ดัดแปลง หรือใชอุปกรณอ่ืนซึ่งมิไดระบุไวโดยมิไดรับอนุญาตจากผูที่รับผิดชอบ

การติดตั้งระบบน้ําจะตองใหเปนไปตาม User requirement specification และ Designsrequirement อ่ืน ๆ มีการตรวจสอบทบทวนกับเอกสารของ supplier เชน grade ของ stainlesssteel pipings ตรวจสอบ model serial no. การติดตั้งที่ถูกตอง มี certificateยืนยัน รายการของ product contact materials การตรวจสอบภายในทอ วิธีการเชื่อม รายงานเกี่ยวกับการWelding Instrument Calibration record บันทึกการตรวจสอบ pressure test และ heatexchanger บันทึกการทําความสะอาด ตรวจสอบความถูกตองของ Drawing ตรวจสอบความถูกตองของ Labelling

9.2.3 Operational Qualification ( OQ ) การตรวจสอบการทํางานของระบบน้ําเปนการตรวจสอบใหเกิดความเชื่อม่ัน วา การทํางานของระบบเปนไปตามปกติอยางถูก

ตองประกอบดวย(1) Operational Qualification Protocol and Reportขอกําหนดและรายงานการทํางานของระบบ ซึ่งประกอบดวยวัตถุประสงคเหตุผล

ผูอนุมัติ และสรุปผล

(2) Operational Qualification – Executionสิ่งที่จะตองตรวจสอบคือ สวนที่อาจมีผลกระทบตอระบบการทํางานหรือการ

เก็บน้ํา เชนไฟสัญญาณ (Indicator lamp)ระบบควบคุมอุณหภูมิ (Temperature control system)ระบบควบคุมระดับน้ํา (Water level control system)

32

ระบบเสียงสัญญาณเตือน (Alarm system)ระบบไฟฟาควบคุม (System electrical interlock)

9.2.4 Performance Qualification ( PQ ) การตรวจสอบน้ําที่ผลิตไดประกอบดวยการเก็บตัวอยางน้ํา (Sampling) และการวิเคราะห (Analysis) โดยทั่ว

ไปแนะนําใหตรวจสอบเปนเวลาอยางนอย 6 – 8 สัปดาห แตละสัปดาหควรเก็บตัวอยางจากจุดตางๆกัน และคนละวันในแตละสัปดาห และควรเลือกคนละเวลากันดวย คุณภาพของน้ําจะขึ้นอยูกับกระบวนการผลิตน้ํา การตรวจสอบทางเคมี ทางจุลชีววิทยา และ bacterialendotoxin (สําหรับ Water for Injection System) จะตองเขามาตรฐาน USP Purified Water(หรือ Water for Injection) และ bacterial action limit ตาม USP 23, Fifth supplement ไมเกิน 10 cfu/100 ml สําหรับ Water for Injection systems

9.3 ตัวอยางการตรวจสอบความถูกตองของระบบน้ํา เมื่อสวนประกอบหลักของระบบไดกําหนดแลว ตารางการทํา installation และ operational

qualification ก็จะถูกออกแบบกําหนดขึ้นสําหรับอุปกรณแตละชนิด ดังนี้

9.3.1 DeionizerInstallation Qualification1) ตรวจวา การติดตั้งนี้ตรงกับขอกําหนดในการสั่งซื้อ (purchase specification)2) ตอชุดเขากับสวนประกอบที่ตองการ และบันทึกความถูกตองของสวนประกอบ

นั้น ๆ3) ตรวจและทําบันทึกวาขอตอทั้งหมดไดติดตั้งตามที่กําหนดโดยวิศวกรโครงการ4) สอบเทียบและทําบันทึกวาอุปกรณทั้งหมดทํางานไดอยางถูกตอง

Operational Qualification1) ตรวจสอบและทําบันทึกวาน้ําที่ผลิตไดมีคุณภาพเหมาะสมโดยระบบ ตาม SOP

ที่เขียนขึ้น2) ตรวจสอบและทําบันทึกวาระบบการ regenerate เปนไปอยางถูกตอง

33

9.3.2 อุปกรณในการกลั่นInstallation Qualification1) ตรวจและทําบันทึกวาอุปกรณในการกลั่นที่ไดรับนั้นตรงกับขอกําหนดในการ

สั่งซื้อ2) ตอชุดเขากับสวนประกอบที่ตองการและบันทึกถึงความถูกตองของสวนประกอบ

นั้น ๆ3) ทําบันทึกถึงความครบถวนของวิธีการบํารุงรักษากอนเร่ิมเดินเครื่อง4) สอบเทียบ ตรวจและบันทึกเกี่ยวกับจุดวิกฤตของกระบวนการเครื่องมือ

Operational Qualification1) ใช SOP ที่เขียนขึ้นมาเดินเครื่อง กําหนดและทําบันทึกถึงปจจัยในการใชเครื่อง

ของระบบในสภาพปกติ2) ตรวจและทําบันทึกวาน้ําที่ผลิตไดจากเครื่องถูกตองตามขอกําหนดทั้งดานคุณ

ภาพและปริมาณ

9.3.3 ถังเก็บInstallation Qualification1) ตรวจและทําบันทึกวาถังเก็บนั้นถูกตอง ตามขอกําหนดในการสั่งซื้อ2) ตรวจสอบแรงดันเพื่อกําหนดถึงอัตราการรั่ววาเปนไปตามขอกําหนดและทํา

บันทึก3) ตรวจและทําบันทึกถึงอัตราแรงดันของอุปกรณที่ตรงตามขอกําหนด4) ดําเนินการเกี่ยวกับวิธีการทําความสะอาดเมื่อเร่ิมใชและทําบันทึก5) สอบเทียบ ตรวจและทําบันทึกเกี่ยวกับระบบของเครื่องมือ

Operational Qualification1) ตรวจระบบทั้งหมดของอุปกรณในระหวางทํางานและทําบันทึก2) ตรวจระบบควบคุมความรอนที่ทํางานอยางถูกตองและทําบันทึก

34

3) เติมน้ํากลั่นในถังเก็บและเก็บไวสําหรับวงจรการผลิต เพื่อตรวจดูวาคุณภาพของน้ําไมเปลี่ยนแปลงอยางเชนผลในระหวางการเก็บ ตรวจสอบคุณภาพน้ําและทําบันทึก

9.4 มาตรการควบคุมคุณภาพน้ําเพื่อการผลิตยา (Control Requirement forPharmaceutical Water Systems)

เปนการควบคุมในระหวางกระบวนการผลิตน้ําอยางตอเนื่อง เพื่อรักษามาตรฐานของน้ําเพื่อการผลิตยาใหมีคุณภาพดีอยางสม่ําเสมอตลอดเวลา

หัวขอการตรวจสอบคุณภาพน้ําที่สําคัญ ไดแก9.4.1 Conductivityเปนการตรวจสอบคา Conductivity ของน้ําบริสุทธิ์ที่ออกมาจาก Water

purification equipment ซึ่งคา Conductivity จะบงชี้ถึงปริมาณ total dissolved solid ที่มีอยูในน้ําบริสุทธิ์นั้น คา Conductivity จะสูงขึ้นเมื่อ total dissolved solid มีมาก การควบคุมจะตรวจดูไดจาก Conductivity meter ที่ติดตั้งไวที่เครื่องทําน้ําบริสุทธิ์นั้น conductivity เปนrequirement ใหมของ USP 23 และกําหนดคาที่วัดเปน1.3 µS/cm ที่ 25o C

9.4.2 Total Organic Carbonเปนขอกําหนดใหมที่บงไวใน chapter <643> ของ supplement ฉบับที่ 8 ของ

USP 23 ซึ่งเปนการวิเคราะหคาโดยใชสารมาตรฐาน USP 1,4 – Benzoquinone และ USPSucrose จะวัดไดโดย TOC analyzer ซึ่งตรวจจับ organic carbon ไดหลายวิธี เครื่องมือที่ใชวัดไดจะตองมีการทดสอบดวยวามีresponse efficiency ไมต่ํากวา 85% และไมเกินกวา 115%ของ theoretical response ผูผลิตจะตองกําหนดวาเครื่องมือนี้จะวัดไดละเอียดถึง 0.05 mgCarbon / L หรือต่ํากวานั้น มีการ Calibrate อยางสม่ําเสมอ USP ไดกําหนดคา TOC ไว ตองไมเกิน 500 ppb ( 500 สวนในลานสวน)

35

9.4.3 อุณหภูมิของน้ําในถังเก็บและที่ทอสงน้ําควรมีการตรวจวัดอุณหภูมิของน้ําในถังเก็บน้ําและที่ทอสงน้ํา โดยมี Temperature

sensor ติดตั้งไวกับทอหรือถังน้ํานั้น ควรควบคุมอุณหภูมิของน้ํามิใหต่ํากวา 80 o C เพื่อปองกันการเจริญเติบโตของจุลินทรียในน้ํา

เมื่อตองการใชน้ําในกระบวนการผลิต จะตองปรับอุณหภูมิของน้ําใหลดต่ําลง ดังรูปที่ 6 แสดงการติดตั้งอุปกรณสําหรับ single-use-point ซึ่ง cooling water valve จะเปดก็ตอเมื่อheater valve เปด

รูปที่ 6 ตัวอยาง Single cool water use point

9.4.4 อัตราการไหลของน้ําจะตองมีการติดตั้ง flow meter ไวควบคุมอัตราการไหลของน้ําใหสมํ่าเสมอตาม

อัตราที่ตองการคือ ระหวาง 1 – 3 ml/sec.

36

การเก็บตัวอยางน้ําเพื่อการตรวจสอบคุณภาพ จะตองมี SOP ที่บงชี้ถึงเทคนิคการเก็บตัวอยางและขอควรระมัดระวัง เพื่อหลีกเลี่ยงการปนเปอนของตัวอยาง พนักงานที่ทําหนาที่นี้จะตองผานการอบรมอยางพอเพียง และบันทึกการอบรมไวดวย

9.5 ขอกําหนดของคุณภาพน้ําที่ผลิต ตารางที่ 2 USP Water Specificationsหัวขอ USP 22 USP 23pH 5.0 – 7.0 คงเดิมChloride 0.5 mg/l ยกเลิกSulfate 1.0 mg/l ยกเลิกAmmonia 0.03 mg/l ยกเลิกCalcium 1.0 mg/l ยกเลิกCarbon Dioxide 0.5 mg/l ยกเลิกHeavy Metals(as Cu) 0.1 mg/l ยกเลิกOxidizable Substances Pass permanganate test ยกเลิกTotal solid 10.0 mg/l ยกเลิกTotal Organic Carbon(TOC) - <500 ppbConductivity - 1.3 µS/cm (stage 1)Bacteria (cfu/ml) Purified 100 100 WFI 50 0.1(10 cfu/100 ml)Endotoxin (by LAL) Purified - - WFI 0.25 EU/ml คงเดิม

37

ตารางที่ 3 Suggested Bacterial Limit (cfu/ml)Sampling location Target Alert ActionFeed water 200 300 500Post softener 100 300 500Post activated carbon filter 50 300 500Feed to RO 20 200 500RO permeate 10 50 100Point of use 1 10 100

คุณสมบัติของน้ําที่ใชในวัตถุประสงคตางๆPurified Water• น้ําที่ใชในการเตรียมผลิตภัณฑสุดทายที่ไมใชชนิดปราศจากเชื้อ• Heterotrophic plate count 100 cfu/ml• ตรวจไมพบ coliform, Pseudomonas aeruginosa หรือ Burkholderia cepacia• ปราศจากสารอื่นเจือปน• เตรียมจากแหลงน้ําที่มีคุณสมบัติเหมาะเปนน้ําดื่ม Purified Water ที่ใชในการเตรียมผลิตภัณฑสุดทาย ที่เปน Antacid (ยาน้ําลดกรด) ซึ่ง

นับเปน highly bacterial critical product แนะนําใหกําจัดจุลินทรียดวยการใช Membranefiltration ขนาด pore size 0.22 µm กอนนําน้ําไปใช ปริมาณน้ําตัวอยาง 100 ml ตองมี limit 1-10 cfu/100 ml และ ตรวจไมพบ Pseudomonas species Water for Injection (WFI)• น้ําที่ใชในการเตรียมยาฉีด และผลิตภัณฑปราศจากเชื้อ• Heterotrophic plate count 10 cfu/100ml• Endotoxin limit 0.25 EU/ml• ตรวจไมพบ Coliform, Pseudomonas aeruginosa หรือ Burkholderia cepacia• ปราศจากสารอื่นเจือปน

38

• เตรียมจากแหลงน้ําที่มีคุณสมบัติเหมาะเปนน้ําดื่มFeed Water• น้ําที่ใชปอนระบบผลิตภัณฑน้ําบริสุทธิ์• มีคุณสมบัติตามขอกําหนดของน้ําดื่ม• Total count 500 cfu/ml• ตรวจไมพบ coliform• มักจะมีสารอื่นเจือปน เชน chlorine เพื่อควบคุมปริมาณแบคทีเรีย

Purified water และ WFI (Water for injection) เปนน้ําเพียง 2 ชนิดที่กําหนดใหเปนน้ําที่จะใชทางอุตสาหกรรมยา รวมทั้งกระบวนการทางชีววัตถุ น้ําทั้งสองชนิดนี้จะมีคุณสมบัติทางเคมีและทางกายภาพที่เทียบเทากัน ยกเวน WFI จะมีขอกําหนดของจํานวนจุลินทรีย ที่ต่ํากวา รวมทั้งขอกําหนดของ bacteria endotoxin

10. บทสรุป (Conclusion )

น้ําเพื่อการผลิตยา เตรียมไดจากวิธีการและกระบวนการที่ไมตางจากน้ําเพื่ออุตสาหกรรมอ่ืน ๆ ที่ตองการน้ําสะอาด มีคุณภาพ แตขอกําหนดของคุณภาพน้ํา ที่ใชในการผลิตยา ก็มีเพิ่มเติมเปนพิเศษตามที่กําหนดใน pharmacopoeia ตาง ๆ เชน Total Organic Carbon, Microorganismและ Bacterial endotoxin ซึ่งวิธีการตรวจเพื่อควบคุมคุณภาพน้ํา มีแจงอยูใน pharmacopoeiaแลว ดังนั้น เมื่อมีการควบคุมระบบน้ําที่ดี มีการตรวจสอบคุณภาพใหเกิดความเชื่อม่ันในคุณภาพน้ําอยางสม่ําเสมอ มีการเขียนมาตรฐานวิธีปฏิบัติงานทุกขั้นตอน (Standard Operating Procedure) มีการเขียนวิธีการบํารุงรักษา(Maintenance manual) มีการฝกอบรมบุคลากรผูปฏิบัติ(Training manual) มีการควบคุมการเปลี่ยนแปลงตาง ๆ อยางรัดกุม (Change Control) ก็จะเปนหลักประกันใหผลิตภัณฑยาไดน้ําที่มีคุณภาพดีเปนวัตถุดิบและไดผลิตภัณฑยาที่มีคุณภาพดีไปดวย.

39

11.บรรณานุกรม

1. William V. Collentro. Pharmaceutical Water. System Design, Operation, andValidation, Interpharm Press ,Inc. Buffalo Grove, Illinois.1999

2. World Health Organization, WHO Pilot Training Workshop using SupplementaryTraining Modules on Good Manufacturing Practice (GMP),Ho Chi Minh City, Vietnam,July 2002

3. ภก.ประกิต อิศวรพันธุ . การเตรียมน้ําและคุณภาพน้ําของน้ําสําหรับการผลิตยาหมวดตาง ๆ.

P. 1-84. อนันต คุปตเมธี ภบ.ระบบน้ําสําหรับยาปราศจากเชื้อ และ การตรวจสอบความถูก

ตอง. P.147-1565. Christopher Fournier, Bruce Rothenberg and Gary V Zoccolante, Pharmaceutical

Engineering, November / December 1995, Volume 15, number 66. USFDA, Guide to Inspection of High Purity Water System