Drugs For The Heart

TÜRKÇE

Lionel H. Opie, MD, DPhil, DSc, FRCPHatter Enstitüsü Kardiyoloji Araştırmaları YöneticisiTıp Departmanı, Emekli ProfesörSağlık Bilimleri FakültesiCape Town ÜniversitesiCape Town, Güney Afrika

YARDIMCI EDİTÖR

Bernard J. Gersh, MBChB, DPhil, FACCTıp ProfesörüKardiyovasküler Bilim DalıMayo KlinikRochester, Minnesota

ÖNSÖZ

Eugene Braunwald, MD

ORJİNAL ÇİZİMLER

Jeannie Walker

ÇEVİRİ EDİTÖRLERİ

Prof. Dr. Yağız Üresinİ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı

Uzm. Dr. Tolga ÖzyiğitAmerikan Hastanesi Kardiyoloji Bölümü

ÇEVİRENLER

Dr. R. Özgür RostiUzm. Dr. Leyla Özyiğit

DRUGS FOR THE

HEARTTÜRKÇE BASKI

nobeltıp kitabevleri

© 2010 Elsevier Limited

DRUGS FOR THE HEART TÜRKÇE BASKI

ISBN: 978-975-420-769-9

Lionel H. Opie ve Bernard J. Gersh tarafından hazırlanan “Drugs for the Heart 7th ed”nin bu Türkçe yayını, Elsevier Limited, The Boulevard, Lanford Lane, Kidlington OX15 1GB United Kingdom ile anlaşmalı olarak yayınlanmıştır.

Tüm hakları saklıdır. 5846 ve 2936 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri yasası gereği herhangi bir bölümü, resmi veya yazısı, yazarların ve yayınlayıcısının yazılı izni alınmadan tek-rarlanamaz, basılamaz, kopyası çıkarılamaz, fotokopisi alınamaz veya kopya anlamı taşıyabilecek elektronik ve mekanik hiçbir işlem yapılamaz.

Düzenleme: Nobel Tıp Kitabevleri-Hande ÇaçurKapak: Hande Çaçur

Baskı / Cilt: Nobel Matbaacılık, Hadımköy-İSTANBUL

DRUGS FOR THE HEART 7th

Copyright © 2009 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.ISBN: 978-1-4160-6158-8

This Turkish edition of the “Drugs for the Heart 7th ed” by Lionel H. Opie and Bernard J. Gersh, is published by arrangement with Elsevier Limited, The Boulevard, Lanford Lane, Kidlington OX15 1GB United Kingdom

Previous editions copyrighted 2005, 2001, 1995, 1991, 1987, 1984 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

Mayo drawings, photographs, and illustrations © 2009 by Mayo Foundation for Medical Education and Research.

Illustrations copyright © 2008, 2005, 2004, 2001, 1995, 1991, 1987, 1984 by Lionel H. Opie.

Adapted from Drugs and the Heart, copyright © 1980 by Lionel H. Opie.

Merkez:ÇAPAMillet Cad. No:111 Çapa-İstanbulTel: (0212) 632 83 33 Fax: (0212) 587 02 17

Şubeler:İSTANBUL (Cerrahpaşa, Kadıköy) – SAMSUN – ELAZIĞ – ANTALYA – BURSA

NOBEL TIP KİTABEVLERİ LTD. ŞTİ.

iii

Katkıda Bulunanlar

Dr. John P. DiMarco, PhDTıp ProfesörüKardiyovasküler Bilim DalıKlinik Elektrofizyoloji Laboratuvarı YöneticisiVirginia Üniversitesi Sağlık BilimleriCharlottesville, Virginia

Keith A. A. Fox, BSc, MBChB, FRCB, FESC, FMedSciEdinburgh Dükü İngiliz Kalp Kurumu Kardiyoloji ProfesörüKonsültan KardiyologEdinburgh Kraliyet HastanesiEdinburgh ÜniversitesiEdinburg, Birleşik Krallık

Dr. Antonio M. Gotto, Jr., DPhilStephen ve Suzanne Weiss Dekanı ve Tıp ProfesörüCornell Üniversitesi Weill Tıp FakültesiNew York, New YorkTıbbi SorumluCornell ÜniversitesiIthaca, NewYork

John D. Horowitz, MBBS, PhD, FRACPKardiyoloji ProfesörüKraliçe Elizabeth HastanesiAdelaide ÜniversitesiAdelaide, Avustralya

Dr. Norman M. KaplanKlinik Tıp ProfesörüHipertansiyon Bilim DalıSouthwestern Tıp Okulu, Teksas ÜniversitesiDallas, Teksas

Dr. John M. MilesTıp ProfesörüEndokrin Araştırma BirimiEndokrinoloji, Beslenme ve Metabolizma Bilim DalıMayo KlinikRochester, Minnesota

Jessica J.S.Opie, MBChP, MRCP, FRCPAKonsültan Laboratuvar HematologGroote Schuur HastanesiCape Town ÜniversitesiCape Town, Güney Afrika

Dr. Marc A. Pfeff er, PhDVictor Dzau Tıp ProfesörüHarvard Tıp FakültesiTıp Bilim DalıBrigham Kadın HastanesiBoston, Massachusetts

iv

Dr. Philip A. Poole-Wilson, FRCPKardiyak Tıp Bilim Dalı ProfesörüUlusal Kalp ve Akciğer EnstitüsüTıp FakültesiKraliyet KolejiLondra, Birleşik Krallık

Dr. Sidney C. Smith, Jr, FACC, FAHA, FESCTıp ProfesörüKardiyovasküler Tıp ve Bilim Merkezi YöneticisiChapel Hill North Carolina ÜniversitesiChapel Hill, North Carolina

Harvey White, DScOnursal Klinik ProfesörTıp DepartmanıAuckland ÜniversitesiKoroner Bakım ve Kardiyovasküler Araştırma DirektörüGreen Lane KardiyolojiAuckland Şehir HastanesiAuckland, Yeni Zelanda

v

Önsöz

Gelişmekte olan dünyadaki varlıklı ve obez hastalarda iskemik kalp hastalığı epidemik hale geldikçe ve toplum yaşlandıkça, kardiyovasküler hastalık daha da önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olacaktır. Neyseki, kar-diyovasküler sistem üzerine etkili ilaç grupları devamlı olarak piyasaya sürülmektedir. Bu ajanlar, atalarından; sadece tedavide değil aynı zamanda korumada da; daha etkilidir ve daha iyi tolere edilirler. Ancak, hem kardi-yolog hem de diğer doktorlar, hastaları için doğru tedaviyi seçmekte giderek zorlanmaktadır. Profesörler Opie ve Gersh’in kitabı bu önemli kararda yardımcı olmak üzere mantıklı yaklaşımlar sunmaktadır. Drugs for the Heart, kardiyak farmakoloji ve tedavisinin kısa ama eksiksiz bir sunumunu yapar. Okunabilir ve kolay anlaşılabilir bir şekilde ilaçların kalp ve dolaşım üzerindeki etkileriyle ilgili oldukça çok ve önemli bilgiler vermektedir. Edi-törler ve yetenekli yazarlar, çok basitleştirmeden, ilaçların etki mekanizma-sını net bir şekilde açıklamak gibi eşsiz bir yeteneğe sahipler. Bu kitap, kılavuzları şekillendiren önemli klinik çalışmaların sonuçlarınıda özetle-mektedir. Sonuç olarak klinisyene önemli pratik bilgiler sunar.

Artık oldukça tanınan ve beğenilen bu kitabın yedinci baskısı önceki baskıların kuvvetli yönlerini örnek almış ve onlarında üzerine çıkmıştır. Mükemmel derecede açıklayıcı şekiller (bir Opie markası) önceki baskılar-dan bile daha iyi hazırlanmış ve sayıca daha fazladır. Metin ve referanslar ise, bu hızla değişen alanın bu haft aki dergilerindeki kadar yenidir. Örneğin, altıncı baskıdan bu yana akut koroner sendromlu hastanın bakımı tamamen değişmiştir. Bu baskıda tanıtılan yeni ilaçlardan bazıları; nitrik oksit oluş-turan yeni bir beta bloker olan nebivolol; geç sodyum akımını bloke eden (ranolazin) veya kalp hızını yavaşlatan (ivabradin) yeni anti-anginaller; hipertansiyon tedavisinde renin blokerleri ve atriyal fibrilasyon tedavisinde vernakalant gibi antiaritmik ajanlardır. Antitrombotikler arasında ise; direkt trombin inhibitörü bivalirudin; faktör Xa inhibitörü fondaparinuks; yeni antitrombosit ilaç prasugrel; kolesterol emilim inhibitörü ezetimib ve metabolik sendrom ve diyabetin tedavisinde kullanılan glitazonlar ve ink-retin arttırıcılar vardır.

Tüm uzmanlar, pratisyenler, klinisyenler, tüm öğrenciler, öğretmenler ve bilim adamları için paha biçilmez bir kaynak olacak bu kitabı; günümüz kardiyovasküler tedavi yöntemleri hakkında bilgi edinmek isteyen ve kar-diyovasküler hastalığı olanlarda bu bilgiyi en etkin biçimde kullanmak isteyen herkese; şiddetle öneriyorum.

Dr. Eugene Braunwald Hersey Tıp Profesörü Harvard Tıp Fakültesi Boston, Massachusetts

vi

LancetEditoryal, 1980

(Lancet’in 29 Mart 1980 tarihli dergisinden Drugs ve Heart ile ilgili bir dizi makaleyi

takdim etmek için yayınlanan editoryal yazı)

Kardiyovasküler sistemle ilgili bilinen herşey değişmekte. 10 yıllık bir uykudan uyanan herkes, herhalde çok şaşırırdı. Örneğin, kalp yetersizliğine olan yaklaşımlarda büyük değişimler yaşanmıştır. Bir zamanlar fısıltı halinde olan “ art yük azaltılması” seslerini kilise koroları halinde söylenir-ken duysalar ne yaparlardı? Beta blokerler ile olan tecrübeler, kardiyak kasılmayı düzenlemede sempatik aktivitenin temel önemini göstermektedir ve bu aktivite artık iki yöne doğruda yönlendirilebilir. Benzer şekilde kalsi-yum antagonistleri aracılığıylada, bu iyonun hücre seviyesindeki fonksiyon-ları ve kardiyak aritmi ve nekroz oluşumundaki önemi hakkında çok şey öğrenilmiştir. Devamlı ambulatuvar elektrokardiyografi ve özel elek-trofizyolojik teknikler aritmilerin ve onları durduracak veya onlardan koru-yacak ilaçların değerlendirilmesi konusunda kolaylık sağlamıştır. Bir çok ilaç piyasaya çıkmıştır ve giderek artan sayılarda hücre metabolizması yolaklarındaki özgün noktalara etkiyecek şekilde tasarlanmaktadırlar.

Yeni kardiyoaktif ilaç seline şüpheyle yaklaşan bir kaç doktor olacaktır. Bu kişiler için Dr. Opie bir sonraki sayfada başlayan makale dizilerini kaleme almıştır. Profesör Opie’nin belirttiği gibi ilaçlar işe yaraması gerek-tiği için değil işe yaradığı için verilmelidir. Bu makalelerin önümüzdeki yıllarda kardiyovasküler farmakolojinin çok ihtiyacı olacak kritik yaklaşımı uyarmaya yardım etmesini diliyoruz.

LANCET, O ZAMANDAN BU ZAMANA

Bu yıllar kardiyoloji açısından çok önemli yıllar olmuştur. En önemli tera-pötik ilerlemeler; ACE inhibitörler, statinler, trombolitik tedavi, yeni antit-rombosit ajanlarda yaşanmıştır. Beta blokerlerin sadece angina ve hipertansiyonda değil postinfarkt korumada da kullanılmaya başlanması ve yasaklı olduğu kalp yetersizliğinde ilk tercih haline gelmesi kayda değer gelişmelerdir. Bunlara vasküler hastalıkta anjiyoplasti ile yapılan girişimle-rin etkisi, kalp yetersizliğinde yardımcı cihazların daha sık kullanımı ve ani kardiyak ölümü engellemek için implante edilen kardiyoverterlerin kulla-nımı da eklenmelidir. (L.H. Opie, Controversies in Cardiology, Lancet, 2006; 367:132-134

vii

Giriş

“Resimsiz bir kitap ne işe yarar, diye düşündü Alice?”

Alice Harikalar Diyarında, Lewis Carroll,

1832–1898

“Bir önceki baskının beğenilmesinden doğan cesaretle, yazar hiç bir masraf ve işten

kaçmayarak bu kitabı yetenekleri ve fırsatların el verdiği kadar mükemmel hale

getirmiştir. Ülkede ve dünyadaki bilgi edinme hızı o kadar fazla, buluşlar o kadar

çoktur ki, bu kitap bir tekrar baskı yerine yeni bir kitap olarak değerlendirilebilir.

Bu bağlamda, önemli değişikliklerin kısa bir sıralaması okuyucu tarafından

beklenecektir.”

—WILLIAM WITHERING, Digitalisin Tıbbi Kullanımının Kaşifi,

BOTANY, 3. BASKIDAN, 1801

Bu iki yazarın önerileri göz önünde bulundurularak 7. baskıdaki değişiklik-ler sıralanmıştır:

1. Bu kitap, yine çok beğenilen Michelin ve Zagat nizami boyutunda, asis-tanlar, kardiyoloji uzmanları ve konsültanlar için kolay erişilebilir bir bilgi kaynağıdır. Bu baskının önceki baskılara göre bile daha güncel tutulacağından, daha da revaçta olacağına inanıyoruz.

2. Neredeyse tüm resimler ya yeni ya da mümkün olduğu kadar açık olması amacıyla, yaşadığımız görsel zamanlarda göz önünde bulundurularak, yeniden düzenlenmiştir. Jeannie Walker’a artistik dehası, yetenekleri ve sabrı için minnettarız.

Lionel H. Opie Bernard J. Gersh

viii

Teşekkür

Katkıda bulunan yazarlar; Dr. Dimarco, Fox, Gotto, Horowitz, Kaplan, Miles, Opie, Pfeff er, Poole-Wilson, Smith ve White’a uzmanlıklarını, bilgi-lerini ve görüşlerini bizimle paylaştıkları için minnettarız.

Natasha Andjelkovic ve Elsevier’deki takıma cömert yardımları; Berta Steiner ve Bermedica’daki takımına da kitap üretimindeki mükemmel çalış-maları için teşekkür ederiz.

Lionel Opie; Jeannie Walker’a sabrı ve soyut kavramları ve elle çizilmiş figürleri mükkemmel resimlere dönüştürme yeteneği için; Victor Claasen’e yanılmaz hafızası ve referans bulma hizmeti için; Profesör Patrick Com-merford ve Kardiyoloji Kliniğindeki iş arkadaşlarına yıllar içindeki bir çok yararlı tartışma ve öngörüleri için; ve Sylvia Dennis’e metnin son halinin hazırlanmasındaki sabrı ve yetenekleri çin teşekkür eder.

Lionel H. Opie Bernard J. Gersh

ix

İçindekiler

Önsöz, Eugene Braunwald, v Lancet Editoryal, 1980, vi

1 β –Bloker Ajanlar, 1LIONEL H. OPIE • JOHN D. HOROWITZ

2 Nitratlar ve Yeni Antianginal İlaçlar, 38LIONEL H. OPIE • JOHN D. HOROWITZ

3 Kalsiyum Kanal Blokerleri (Kalsiyum Antagonistleri), 59LIONEL H. OPIE

4 Diüretikler, 88LIONEL H. OPIE • NORMAN M. KAPLAN

5 Anjiyotensin-Dönüştürücü Enzim, Anjiyotensin II Reseptörü, Aldosteron, ve Renin İnhibitörleri, 112LIONEL H. OPIE • MARC A. PFEFFER

6 Akut ve Kronik Kalp Yetersizliği: Pozitif İnotroplar, Vazodilatörler ve Digoksin, 160PHILIP A. POOLE-WILSON • LIONEL H. OPIE

7 Antihipertansif İlaçlar, 198NORMAN M. KAPLAN • LIONEL H. OPIE

8 Antiaritmik İlaçlar ve Stratejileri, 235LIONEL H. OPIE • JOHN P. DIMARCO • BERNARD J. GERSH

9 Antitrombotik Ajanlar: Trombosit İnhibitörleri, Antikoagülanlar ve Fibrinolitikler, 293KEITH A. A. FOX • HARVEY WHITE • JESSICA J. S. OPIE

BERNARD J. GERSH • LIONEL H. OPIE

10 Lipid Modifiye Edici ve Antiaterosklerotik İlaçlar, 341ANTONIO M. GOTTO, JR. • LIONEL H. OPIE

11 Metabolik Sendrom, Hiperglisemi, ve Tip II Diyabet, 373LIONEL H. OPIE • JOHN M. MILES • SIDNEY C. SMITH, JR.

12 Hangi Klinik Tabloda Hangi Tedavi?, 388BERNARD J. GERSH • LIONEL H. OPIE

İndeks, 459

x

xi

Çeviri Editörünün Önsözü

Kardiyoloji ve Klinik Farmakolojinin sentezi olduğunu düşündüğümüz bu kitabı güzel dilimize kazandırmaktan dolayı mutluyuz. Salt teorik bilgiyi değil, beraberinde “kanıta dayalı tıp” yaklaşımını da vurgulaması açısından değerli bir kitap. Ayrıca çok geniş bir literatür desteği, 7. baskısı ile kendi-sini sürekli yenilemesi ve hem akıcı, hem de anlaşılır diliyle okuyan herke-se faydalı olacaktır. Kardiyoloji ile ilgilenen tüm hekimlerin yararlanabile-ceği bu kaynağın hazırlanmasında emeği geçenlere teşekkürü bir borç biliriz.

Prof. Dr. Yağız Üresin

Uzm. Dr. Tolga Özyiğit

1

1

β–Bloker ajanlar LIONEL H. OPIE • JOHN D. HOROWITZ

“β–adrenerjik–G–protein-adenilat siklaz sistemi, insan kardiyak perfor-

mansını arttırmak için en güçlü mekanizmadır.... Kalp yetersizliğindeki

kronik duyarsızlaşma kardiyak performansı bozup, zayıfl atmaktadır.”

Brodde, 20071

β -adrenerjik reseptör antagonistleri, Prinzmetal’in vazospastik variant

anginası hariç, iskemik kalp hastalığının tüm evrelerinin tedavisinde baskın

durumunu korumaktadır. β -blokaj halen efor, miks efor ve istirahat angi-

nası ile kararsız anginada standart tedavi olarak görülmektedir. β -blokerler

miyokard infarktüsü sonrası uzun dönemde mortaliteyi azaltmakta ve

kronik konjestif kalp yetersizlikli hastaların seyrinde belirgin olarak yararlı

etki göstermektedirler. Amerika Birleşik Devletleri’ndeki onaylanmış endi-

kasyonlar (Tablo 1-1), hipertansiyon gibi eskiden β-blokajın ilk tedavi

tercihi olduğu örnekler içermektedir.

Mekanizmalar

β1-adrenoreseptör ve sinyal iletimi. Kardiyak sarkolemde (kas zarı) yer

alan β1 reseptörü adenilat siklaz sisteminin bir parçasıdır (Şekil 1-1) ve G

proteine bağlı reseptörler grubuna dahildir. G protein sistemi; G protein

stimulatuvar konfigürasyonda iken (Gs veya Gαs) reseptörü adenilat siklaza

bağlar. Bu bağlantı vagal aktivasyonu takiben oluşan muskarinik stimulasyonla

oluşan inhibisyon formu (Gi veya Gαi) ile kesintiye uğrar. Aktive olduğunda

adenilat siklaz siklik AMP’den ATP üretir. Siklik AMP, β1 stimülasyonunun

hücre içi ikincil habercisidir; işlevleri arasında kalsiyum kanallarını açarak

miyokardiyal kasılmanın hızını ve gücünü arttırmak (pozitif inotropik etki) ve

sitosolik kalsiyumun sarkoplazmik retikuluma geri alımını arttırmak

(gevşeme veya lusitropik etki; Şekil 1-2) bulunur. Sinüs nodunda, pacema-

ker akımı artarken (pozitif kronotropik etki), ileti hızı da artar (pozitif

dromotropik etki). Verilen β blokerin etkisi emilimine, plazma proteinlerine

bağlanmasına, metabolit oluşumuna ve β reseptörleri ne kadar etkin inhibe

ettiğine (anahtar-kilit modeli) bağlıdır.

β2- reseptörleri. β reseptörler klasik olarak kalp kasında bulunan β1 ve bron-

şiyal ve vasküler düz kaslarda bulunan β2 reseptörleri olarak ikiye ayrılır.

Eğer bir β bloker ilaç β1 reseptörlerine daha iyi bağlanıyorsa, bu tarz β1

selektif bloker bronşiyal dallardaki β2 reseptörleri ile daha az etkileşerek,

nonselektif β blokerlerin pulmoner komplikasyon yaratma eğilimine karşı

daha koruyucu olacaktır. Miyokardda %20-25 arası hatırı sayılır β2 reseptör

2 1 — β-Bloker Ajanlar

Tablo 1-1

β blokaj endikasyonları ve ABD’de FDA onaylı ilaçlar

β blokaj Endikasyonları FDA -onaylı ilaçlar**

1. İskemik kalp hastalığıAngina pektoris Atenolol, metoprolol, nadolol,

propranololSessiz iskemi Yokerken faz AMI Atenolol, metoprololAMI (takip) Propranolol, timolol, metoprolol,

carvedilolPerioperatif iskemi (Bisoprolol, atenolol)

2. HipertansiyonSistemik hipertansiyon Asebutolol, atenolol, bisoprolol,

labetalol, metoprolol, nadolol,

nebivolol, pindolol,

propranolol, timololŞiddetli, acil hipertansiyon LabetalolSVH’nin eşlik ettiği hipertansiyon Anjiotensin reseptör blokerlerini

tercih edinİzole sistolik hipertansiyon Sonlanım çalışması yok, diüretik

ve KKB tercih edinFeokromasitoma (α blokaj tedavisi

alan)

Propranolol

Şiddetli perioperatif hipertansiyon Esmolol 3. Artimiler

Acil sinüs taşikardisi EsmololTaşikardiler (sinus, SVT ve VT) PropranololPerioperatif Supraventriküler EsmololAfi b, Afl rekürrensleri SotalolAfi b, Afl ’de ventriküler hız kontrolü PropranololDigitalin neden olduğu taşiaritmiler PropranololAnestetik aritmiler PropranololVEA kontrolü Asebutolol, propranololCiddi ventriküler taşikardi Sotalol

4. Konjestif kalp yetersizliği Karvedilol, metoprolol,

(bisoprolol) 5. Kardiyomiyopati

Hipertrofi k obstrüktif

kardiyomiyopati

Propranolol

6. Diğer kardiyovasküler endikasyonlarNörokardiyojenik senkop (Endikasyon test ediliyor)Aortik disseksiyon, Marfan sendromu,

mitral kapak prolapsusu, konjenital QT

uzaması, Fallot tetralojisi, fetal

taşikardi

(Sadece bazıları test edildi)

7. Santral endikasyonlarAnksiyete (Propranolol)Esansiyel tremor PropranololMigren profi laksisi Propranolol, nadolol, timololAlkolü bırakma (Propranolol, atenolol)

8. EndokrinTirotoksikoz (aritmiler) Propranolol

9. GastrointestinalÖzefagus varisleri ? (veriler yeterli değil) (? Propranolol; timolol çalışması

negatif ) 10. Glokom (lokal kullanım) Timolol, ; Betaksolol, Karteolol,

Levobunolol, Metipranolol

* Parantez içindeki ilaçlar test edilmiş olup FDA onayı almamış olanlardır.Afi b, atriyal fi brilasyon; Afl , atriyal fl uter; AMI, akut miyokard infarktüs; KKB, kalsiyum kanal blokerleri; FDA, ABD besin ve ilaç dairesi; SVH, sol ventrikül hipertrofi si; PVC, prematür ventriküler kontraksiyonlar; SVT, supraventriküler taşikardi; VT, ventriküler taşikardi.** FDA: Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi

1 — β-Bloker Ajanlar 3

popülasyonu bulunmaktadır ve kalp yetersizliğinde upregülasyon (artış) ile

bu oran %50’ye kadar çıkar. Çeşitli “anti-siklik AMP” β1 reseptör ilişkili

etkiler, aşırı β 1 reseptör katekolamin stimülasyonunun yan etkilerini sınır-

lamada fizyolojik olarak yardımcı olabilir. Diğer mekanizmalarda siklik

AMP’nin, reseptöre yakın lokal mikrodomainlerdeki, β 2 ilişkili üretimini

azaltır.2 Siklik AMP etkilerini sınırlayan bu mekanizmalar, beta uyarılı

kapatma mekanizmalarının siklik AMP aktivitesini zaten inhibe ettiği kalp

yetersizliği zararlı olabilir.

β-stimülasyon sonlandırılması. β reseptör stimülasyonu β adrenerjik resep-tör kinazı (G proteine bağlı reseptör kinaz 2 olarak yeniden adlandırılmıştır) aktive ederek sonlandırma mekanizmasınıda uyarır. Bu aktivasyon sonu-cunda, reseptör fosforile olarak stimüle reseptörü duyarsızlaştıran β arrestin birikimi başlar (Şekil 1-6). β arrestin sadece kalp yetersizliği duyarsızlaşmayı sağlamaz, aynı zamanda antiapoptotik sinyali oluşturmak için fizyolojik olarak bir sinyal ileticisi olarak görev alır.3

β3 reseptörleri. Kalpteki β3 reseptörlerinin varlığı ve fonksiyonuna ait kanıt-lar henüz tam kabul edilmesede yavaşça birikmektedir. Endotelyal β3 resep-törleri 3. kuşak β bloker nebivolola yanıt olarak nitrik oksit tarafından oluşturulan vazodilatasyonu kontrol eder.4 Önerilen tezler, kalp yetersizli-ğinde aşırı β3 sinyallerinin nitrik oksit yapımını arttırarak ve/veya kalsiyum geçici dalgalarını inhibe ederek negatif inotropik etki oluşturduğu yönün-dedir (Şekil 1-7).5,6

β reseptör blokajının ikincil etkileri. Fizyolojik β adrenerjik stimülasyon sırasında, sitosolik kalsiyumun hızlı yükselişinden doğan artmış kontraktil aktivite sonucu myosin ATPaz ile olan ATP yıkımı artar (Şekil 1-2). Artmış gevşeme hızı ise sarkoplazmik/endoplazmik reticulum kalsiyum-ATPaz

Şekil 1-1 β-adrenerjik reseptör adenilat siklaza (AS) aktive stimulatuvar G prote-ini (Gs) aracılığı ile bağlanmış. Takip eden ikincil haberci siklik AMP’nin (cAMP) oluşumu protein kinaz A’yı (PKA) aktive ederek kalsiyum kanalını fosforile eder ve kalsiyum iyonu girişini arttırır. Adenilat siklaz aktivitesi ACh-ilişkili inhibitör G prote-inin (Gi) inhibitör alt üniteleri ile azaltılabilir. Siklik AMP fosfodiesteraz (PDE) ile yıkılır, bu yüzden PDE inhibitör ilaçların sempatomimetik etkisi bulunmaktadır. Sil-denafil ile inhibe olan iyi bilinen tip 5’den farklı olarak bu PDE tip 3’dür (Şekil 2-5’e bakınız). Güncel bir hipoteze göre β2 reseptör stimülasyonu Gi aracılığıylada ek olarak sinyal yollayarak aşırı adrenerjik aktivitenin zararlarını hafifl etmektedir. (ACh, asetilkolin; M, muskarinik)


geri alım pompası, SERCA-2’nin artmış aktivasyonu ile ilişkilidir. Böylece sitosolik kalsiyumun düşüş hızındaki artma ile kalsiyum geri alımı artar, dolayısı ile gevşeme hızlanır. Artmış siklik AMP troponin I’in fosforilizasyo-nunuda arttırır, böylece miyozin başları ve aktin uçları arasındaki ilişki daha hızlı sona erer. Bu yüzden β blokaja uğramış kalp, sinoatriyal noddaki depo-

Şekil 1-2 Pozitif inotropik ve lusitropik (artmış gevşeme) etkileri ortaya çıkaran β adrenerjik sinyal sistemleri. Kardiyak kalsiyum siklusundaki değişik-likler ile açıklanabilir. β adrenerjik agonistler, β reseptörler ile etkileştiğinde, bir dizi G protein ilişkili değişiklikler adenilat siklazın aktivasyonuna ve adrenerjik ikincil habercinin, siklik AMP (cAMP), oluşumuna yol açar. cAMP, protein kinaz A aracılığı ile kalsiyum kanal proteinini fosforile (P) eder ve metabolizmayı stimüle ederek, kanalın açılma olasılığını arttırır. Sarkolema kanalından daha çok kalsi-yum iyonu girerek, sarkoplazmik retikulumdan (SR) daha çok kalsiyum iyonu salınmasını sağlar. Böylece sitosolik kalsiyum iyonları artarak; adenozintrifosfatın (ATP), adenozindifosfata (ADP) ve inorganik fosfata (Pi) yıkım hızını arttırır. Artmış miyozin ATPaz aktivitesi artmış kontraksiyon hızını açıklar, artmış troponin C aktivasyonu da artmış tavan kuvvet oluşumunu açıklar. Artmış gevşeme hızı (lusitropik etki) SR membranında yerleşik olan ve SR’ye kalsiyum gerialımının hızını kontrol eden protein fosfolamban (PL) fosforilasyonuna bağlıdır. (AC, ade-nilat siklaz; Gs, Stimulatuvar G protein)


larize akımların inhibisyonu sonucu, sadece daha yavaş artmayacak, aynı zamanda kasılma ve gevşeme hızları da azalacaktır. Metabolik olarak β blokaj, kalbi oksijen harcayan yağ asitlerini yakmaktan, oksijeni koruyan glukozu yakmaya itecektir. Tüm bu oksijen koruyucu özellikler iskemik kalp hastalığının tedavisinde özellikle önemlidir. Yağ dokusunda lipolizin inhi-bisyonu kronik β bloker tedavisinde kilo alımının neden bir yan etki olarak görüldüğünü açıklar.

Kalp yetersizliğinde reseptör downregülasyonu. Miyokardiyal β reseptör-

leri, uzamış ve aşırı β adrenerjik stimülasyona internalizasyon ve down-

regülasyon ile yanıt verir. Böylece β adrenerjik inotropik yanıt azalır. β2

reseptörleri ile ilgili olarak belirtildiği gibi, “endojen antiadrenerjik strateji”,

yani aşırı adrenerjik stimulasyonun bilinen yan etkilerine karşı bir kendini

koruma mekanizması mevcuttur. Ancak, β2 reseptörlerinin rolü ileri kalp

yetersizliğinde tam olarak anlaşılmış değildir. β1 reseptörü ile ilgili olarak,

internalizasyondaki ilk adım β1 adrenerjik reseptör kinazın (β1 ARK, artık G

proteine bağlı reseptör kinaz 2 [GRK2] olarak adlandırılmakta.) artmış akti-

vitesidir. GRK2, β arrestinin varlığında Gs’den ayrılarak internalize olan β1

reseptörünü fosforile eder. Eğer β stimülasyon devam ederse, internalize

reseptörler lizozomal yıkıma uğrayarak reseptör yoğunluğunda veya sayısında

azalma (downregülasyon) meydana gelir. Ancak, downregülasyon reseptör

yanıtının kaybına neden olan her tür olay için kullanılan bir terimdir.

Klinik β reseptör down-regülasyonu uzamış β agonist tedavisinde görülür.

Bir β agonist olan dobutaminin devam eden infüzyonu esnasında taşifl aksi

denilen terapötik etkinlikte azalma görülür. Görülme süresi ve reseptör

azalma oranı; aralarında doz, infüzyon hızı, hastanın yaşı, konjestif kalp

yetersizliğine (KKY) bağlı olarak önceden azalmış olan reseptör oranı

olmak üzere birden çok faktöre bağlıdır. KKY’de; β1 reseptörleri dolaşımdaki

yüksek katekolamin düzeyleri nedeniyle azalır, böylece β1 stimülasyonuna

yanıt azalır. Aynı oranda azalmayan kardiyak β2 reseptörleri, görece olarak

artmış seviyededir; bağlanma mekanizmalarında da sorunlar yaşanmakta-

dır. β2 reseptör stimülasyonun etkilerinden sorumlu ikili sinyal yolağının

yakın zamanda tanımlanması ile, KKY’de β2 reseptörlerinin devam eden

aktivitesinin programlanmış hücre ölümü ve apopitozise karşı korunma gibi

yararlı sonuçlarının olabileceğini düşündürmüştür. Ancak, pratikte karve-

dilol ile β1 ve β2 reseptör blokajı, KKY tedavisinde β1 selektif blokaja göre

üstündür.

Reseptör sayısında artma. Uzamış β bloker tedavisi sırasında, β reseptör

sayısı artar. Reseptör yoğunluğundaki bu değişim, kısa dönemdeki negatif

inotrop etkilerin aksine kalp yetersizliğinin uzun süreli tedavisinde düzelmiş

sistolik fonksiyon gibi çarpıcı etkileri kısmen açıklayabilir (sayfa 13’e bakınız).

Bu inotropik etki, kalp yetersizliğinde mortaliteyi azaltan anjiyotensin

dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACE) gibi diğer ajanlarda görülmez.

β Blokajın Kardiyovasküler Etkileri

β blokerler, ilk olarak Nobel ödüllü Sir James Black tarafından, adrener-

jik stimülasyonun istenmeyen kardiyak etkilerine karşı geliştirilmiştir.

Adrenerjik stimülasyonun miyokardiyal oksijen ihtiyacını arttırarak

anginayı kötüleştirdiğini düşünmekteydi. Çalışmaları, propranolol’ün, β

blokerlerin prototipinin geliştirilmesini sağladı. Kardiyak β reseptörleri

bloke ederek, Black bu ajanların sinus nodu, atriyoventriküler (AV) nod

ve miyokardiyal kasılma üzerinde inhibitör etkileri olduğunu gösterdi.

Bu etkiler sırasıyla; negatif kronotropik, dromotropik ve inotropik etki-

lerdir (Şekil 1-3). Bunlardan özellikle bradikardi ve negatif inotropik


etki angina pektorisin tedavisinde etkilidir, çünkü bu değişiklikler miyo-

kardiyal oksijen ihtiyacını azaltır (Şekil 1-4). AV nod üzerindeki inhibi-

tör etkisi özellikle supraventriküler taşikardilerin tedavisinde veya

atriyal fibrilasyonda ventriküler yanıt hızını kontrol etmede önemlidir

(Bölüm 8).

Şekil 1-3 β adrenerjik blokaj yapan ilaçların SA nod, AV nod, ileti sistemi ve

miyokard seviyesindeki kardiyak etkileri. Majör farmakodinamik ilaç etkileşimleri

sağda gösterilmiştir.

Şekil 1-4 β blokajın iskemik kalp üzerindeki etkileri. β blokajın iskemik miyo-

kardiyumda, bazı hastalarda spazmın tetiklenebildiği vazospastik anjina dışında,

yararlı etkileri vardır. β blokajın egzersizle tetiklenen vazokonstriksiyonu azalttığı

yönündeki ilginç önerimi inceleyiniz.


Koroner akım ve miyokardiyal perfüzyon üzerindeki etkileri. Egzersiz-

deki gibi artmış β adrenerjik stimülasyon β reseptör ilişkili koroner vazodi-

latasyona neden olur. Vasküler düz kastaki sinyal sistemi yine siklik AMP

oluşumunu içerir, ancak siklik AMP kalpte sitosolik kalsiyumu arttırırken,

vasküler kas hücrelerinde paradoksik olarak kalsiyum seviyelerini düşürür

(Şekil 3-2). Bu sayede, egzersiz sırasında kalp daha hızlı ve güçlü olarak

pompalanır ve koroner akım artmıştır. Tersine; β blokajın koroner vasküler

dirençte artışa neden olacak şekilde koroner bir vazokonstriktif etkiye sahip

olması beklenirdi. Ancak; egzersizdeki azalmış kalp hızının neden olduğu

uzun diastolik doluş zamanı daha iyi diastolik miyokardiyal perfüzyon

yaratır ve sonuç olarak terapötik yarar sağlar.

Sistemik dolaşım üzerine olan etkileri. Önceden tarif edilen etkiler, β

blokerlerin, geliştiricilerinin tahmin ettiği gibi, neden antianginal özellik-

lere sahip olduğunu açıklamaktadır. Antihipertansif etkileri daha az anla-

şılmıştır. Bazı β blokerlerin periferal dilatasyon işlevlerinin yokluğunda, β

blokerler ilk planda istirahat halindeki kardiyak debisini % 20 oranında

azaltır ve periferik vasküler dirençtede kompansatuvar bir refl eks olarak

yükselme görülür. Böylece, tedavinin ilk 24 saatinde arter basıncı değişmez.

1-2 gün sonra periferik direnç azalmaya başlar ve azalmış kalp hızı ve kar-

diyak debiye yanıt olarak arteriyel basınç düşmeye başlar. Ek antihipertansif

mekanizmalar arasında; 1) Norepinefrin salınımını kolaylaştıran terminal

nöronlardaki (kavşak öncesi β reseptörler) β reseptörlerin inhibisyonu ile

adrenerjik ilişkili vazokonstriksiyon azalır; 2) Adrenerjik akımın azalması

ile seyreden santral sinir etkileri ve 3) renin-anjiyotensin sisteminin azalmış

aktivitesi (β reseptörler renin salınımını kontrol eder ki bu mekanizma kalp

yetersizliğindeki yararı parsiyel olarak açıklayabilir).

Angina Pektoris

Semptomatik, geri dönüşümlü miyokardiyal iskemi genel olarak klasik

efor anginasına neden olur. Burada ana sorun egzersiz ile tetiklenen taşi-

kardi sonucu artan miyokardiyal oksijen ihtiyacına karşın koroner vazo-

dilatasyondaki yetersizlikdir (Şekil 2-1). Ancak, miks tipte anginası olan

çoğu hastada soğuğa maruz kalma ve egzersizin kombine olarak başlattığı

semptomlardan sorumlu olabilecek koroner (muhtemelen sistemik) vazo-

konstriksiyon bileşeni de vardır. Profilaktik antianginal ajanların seçimi

iskemiyi başlatan olası mekanizmalara göre yapılmalıdır.

β blokaj kalbin oksijen ihtiyacını, basınç hız ürününü azaltarak (kalp

hızı x kan basıncı) ve egzersiz ile tetiklenen kontraksiyon artışını sınırlaya-

rak azaltır. Bunlardan en önemlisi ve ölçümü en kolay olanı kalp hızındaki

azalmadır. Ek olarak, sık göz ardı edilen bir nokta sol ventrikül (SV) dila-

tasyonundan kaynaklanan artmış oksijen ihtiyacıdır. Bu yüzden eşlik eden

her tür ventriküler yetersizlikte aktif tedaviye ihtiyaç vardır.

Tüm β blokerler angina pektoriste potansiyel olarak eşit oranda etki-

lidir ve eşlik eden hastalığı olmayan hastalarda değişik ilaç seçimleri çok

fark yaratmaz (Tablo 1-1). Ancak, hastaların az bir kısmı hiç bir β bloker

tedaviye yanıt vermez; çünkü 1) altta yatan ağır obstrüktif koroner arter

hastalığı düşük eforlar ve dakikada 100 ve daha altı atım hızları bile angi-

naya neden olur, 2) Aşırı negatif inotropik etki sonucu sol ventrikül diyas-

tol sonu basıncında anormal artış ve sonucunda subendokardiyal kan

akımında azalma 3) koroner vazokonstriksiyon. β bloker dozunu istira-

hatte kalp atım hızı dakikada 55-60 olacak şekilde ayarlamak genel bir

yaklaşım olsa da, bazı hastalarda, kalp bloğundan kaçınıldığı ve semptom

olmadığı sürece dakikada 50 ve altındaki kalp hızları da kabul edilebilir.

İstirahatte azalmış kalp hızı adrenerjik stimülasyon azaldıkça vagal tonus-


deki göreceli artışı yansıtır. En büyük yarar egzersiz sırasında kalp hızın-

daki artışta azalma olmasıdır ki; anginalı hastalarda ideal olarak dakikada

100 vuruyu geçmemelidir. Stabil angina pektorisde β blokerlerin esas alın-

dığı medical tedavinin etkinliği stentile yapılan perkutan koroner girişime

benzerdir.11

Angina Pektorisin kombine anti-iskemik tedavisi. Angina tedavisinde, β

blokerler çoğunlukla nitrat türevi vazodilatatörler ve KKB’leri ile kombine

edilirler (Tablo 2-5). Ancak, β blokerlerin nondihidropiridin gurubu kalsi-

yum antagonistleri (verapamil, diltiazem vs) ile kombinasyonu bradikardi

ve kalp yetersizliğini tetiklemesi nedeniyle önerilmez; ancak uzun etki süreli

dihidropridinlerle kombinasyonu iyi tolere edilir.12

Anginada birleşik tedavi. Angina, uzun vadeli vasküler korumanın amaç-

landığı özgün tedaviye gereksinim duyan bir damar hastalığıdır. Anginalı her

hastada şu ilaçların kullanımı düşünülmelidir: 1) antitrombotik korunma

için aspirin ve/veya klopidogrel; 2) lipidlerin tetiklediği vasküler hasarı azalt-

mak için lipid düşürücü diyet ve statinler ve 3) miyokard infarktüsünden

koruma sağladığı gösterilen bir ACE inhibitörü ve test edilmiş olan dozla-

rında kullanımı (Bakınız Bölüm 5). Bazı hastalarda semptomları bastırmak

için profilaktik olarak antianginal ajanların kombinasyonları gereklidir

ancak prognostik etkileri belirsizdir.

Prinzmetal’in varyant anginası. β blokaj faydasız olduğu için genellikle

etkisizdir hatta zararlı olabilir. Öte yandan standart tedavi olan KKB tedavi-

sinin yararlı olduğunu gösteren mükemmel kanıtlar vardır. Egzersizin indük-

lediği anginal ataklar yaşayan varyant anginalı hastalarda, 20 hastalık

randomize prospektif küçük bir çalışmada nifedipinin propranololden daha

etkili olduğu gösterilmiştir.13

Angina ve Soğuk İntoleransı. Aşırı soğuğa maruz kalma esnasında, efor

anginası daha kolay oluşabilir (miks patern angina fenomeni). Propanolol

ile geleneksel β blokaj, KKB ile vazodilatasyon tedavisi kadar etkili değildir,

bu da bu hastalarda bölgesel koroner vazokonstriksiyondan korumadaki

yetersizliği yansıtır.15

Sessiz miyokardiyal iskemi. Devamlı elektrokardiyografik kayıtlarla sapta-

nan sessiz miyokardiyal iskemi epizotları kalp hızındaki minör artışlar ile

tetiklenebilir; bu da β blokerlerin neden sessiz iskemik atak epizotlarının

sayısı ve sıklığını azaltmada çok etkili olduğunu açıklamaktadır. Sessiz iske-

mili ve hafif anginalı veya anginanın hiç görülmediği hastalarda 1 yıllık ate-

nolol tedavisi yeni olayları (kötüleşen angina, revaskülarizasyon) ve kombine

son noktaları azaltmıştır.16

β blokajın kesilmesi. Kronik β blokaj, β reseptör yoğunluğunu arttırır. β

blokerlerin aniden kesilmesi anginayı alevlendirebilir ve bazen miyokard

infarktüsüne neden olur. Yoksunluk sendromunun tedavisi β blokajın

yeniden başlanmasıdır. En iyi tedavi, ilacı azar azar keserek bu durumun

olmasını engellemektir.

Akut Koroner Sendrom

Akut koroner sendrom, kararsız angina ve akut miyokard infarktüsü içeren

bir terim olup, tedavi risk düzeyine bağlıdır (Şekil 12-3). Koroner trom-

bozlu koroner arter duvarındaki plak yırtılması ile birlikte parsiyel

tromboz veya endotelyal bütünlüğün bozulduğu bölgedeki trombosit

agregasyonu temel patolojidir. Acil antitrombotik tedavi ile birlikte

heparin (düşük molekül ağırlıklı veya anfraksiyone) veya aspirine ilave

olarak diğer antitrombotiklerin kullanımı temel tedavidir (Bölüm 9).


Günümüzde, erken evrede trombositlerdeki glikoprotein IIb/IIIa resep-

törlerinin blokajı yüksek riskli hastalarda standart yaklaşımdır. Bu hasta-

larda, erken koroner anjiyografi çoğunlukla ilaç içeren stent takılması

hatta koroner arter bypass cerrahisi ile sonlanır.

β blokaj hastanedeki geleneksel dörtlü tedavinin bir parçası olup; diğer

üçü statinler, antitrombotik ajanlar ve ACE inhibitörleridir (“A²BS”). Bu

tedaviyi almayanlara göre 6 aylık mortaliteyi %90 oranında azaltan bir kom-

binasyondur.17 β blokaj, özellikle kan basıncı ve kalp atım hızı artmış hasta-

larda myokardın oksijen ihtiyacını düşürmek ve iskemiyi azaltmak için erken

başlanır (Şekil 1-4). Erken β blokaja başlamadaki esas amaç kararsız angina

pektorisin aşikar infarktüse dönüşme tehdidini bertaraf etmektir.18 Mantık

olarak, kalp atım hızı ne kadar azsa, rekürren iskemi riski o kadar az olacak-

tır. Ancak, kararsız anginada β blokerlerin kullanımının yararını gösteren

objektif kanıtlar; bir plasebo kontrollü bir çalışmadaki sınırda sonuçlar ve iki

gözlemsel çalışmadaki indirekt kanıtlarla sınırlıdır.

Akut ST Elevasyonlu Miyokardiyal Enfarkt (STEMI)

Erken STEMI. Reperfüzyon döneminde β blokajın erken kullanımı ile ilgili

güvenilir çalışma ve bilgi yoktur. Mantık olarak; β blokaj devam eden ağrı,

uygunsuz taşikardi, hipertansiyon veya ventriküler ritm dengesizliği varlı-

ğında etkili olmalıdır. COMMIT çalışmasında; primer perkutanöz koroner

girişim yapılmayan, yarısının litik ajanlarla tedavi edildiği 45,000 erken

intravenöz metoprolol alan Asyalı hastada, tedaviye oral doz ile devam

edilmiş ve tedavi edilen 1000 hasta başına ortalama 5 daha az reinfarkt ve

5 daha az ventriküler fibrilasyon izlenmiştir. Kardiyojenik şok, kalp yeter-

sizliği, persistan hipotansiyon ve bradikardi insidansında artış görülmüştür

(toplamda 88 ciddi yan etki). ABD’de; metoprolol ve atenolol STEMI’de

intravenöz kullanım için lisans almış tek β blokerlerdir. Ancak, sonuç olarak

erken β blokaj adına ikna edici veriler yoktur.24 Seçilmiş ve dikkatlice moni-

torize edilmiş istisnalar dışında, oral β blokajı hemodinamik durum stabil

hale geldikten sonra başlamak daha kolaydır. Güncel I ACC/AHA kıla-

vuzları ikinci günde yarım doz oral β bloker ile başlanması (hemodinamik

stabilite olduğu varsayılarak) ve takip eden günlerde doz arttırımı veya

tolere edilen maksimum doza geçilmesi ve uzun dönemli postinfarkt β

blokaj uygulanmasını tavsiye etmektedir.

Postinfarkt β blokajın yararları. Postinfarktüs döneminde çalışmalara göre

β blokaj mortaliteyi %23 azaltırken, diyabetik hastalarıda içeren değişik hasta

gruplarının bulunduğu gözlemsel diğer bir çalışmada %35-40 oranında azalt-

mıştır.26,27 Timolol, propranolol, metoprolol ve atenololün hepsi etkilidir ve

bu endikasyonda lisans almıştır. Metoprololün uzun dönem verileri mükem-

meldir.28 Karvedilol, reperfüzyon döneminde ve ACE inhibitörü kullanan bir

popülasyonda denenen tek β blokerdir.29 SV disfonksiyonu olanlarda karve-

dilol dozu dereceli olarak titre edilmiş ve tüm nedenli ölümler azalmıştır.

Olası mekanizmalar birden çok olup azalmış ventriküler aritmileri ve azalmış

reiinfarktları içerir.29,30 Parsiyel agonist aktivitesi olan β blokerler göreceli

olarak, muhtemelen yüksek kalp atım hızı nedeniyle, etkin değildir.Akla gelen sorular 1) Düşük riskli hastalar β blokajdan yarar görür mü?

2) Ne zaman başlanmalı? Bu çok esnek olup erken β blokaj için veriler kuvvetli olmadığından hastanın durumu elverdiğinde, mesela 3. günden sonra veya hatta 1-3 haft a sonra başlanabilir. 3) β blokaj ne kadar sürdürül-melidir? Anginalı hastalardaki β blokaj yoksunluk sendromu riskini göz önünde bulunduran çoğu klinisyen β bloker kullanımını başarılı bir yanıt aldıktan sonra uzun süre devam ettirir. Yaşlılarda veya düşük ejeksiyon


fraksiyonlu yüksek risk gruplarında sağlanan yarar 24 ay sonrasında prog-resif olarak artar.27

En çok yarar görecek yüksek riskli hastalar genelde β blokaja kontraen-

dikasyonu olduğu düşünülen hastalardır.27 KKY’nin önceden β blokaj için

kontrendike olduğu düşünülse de, kalp yetersizliği olan postinfarkt hastalar β

blokajdan diğer hastalardan daha fazla yarar görmüştür.27 Günümüzde bu

kategorideki hastalara sıvı retansiyonu tedavisi sonrası dikkatli bir şekilde

yavaşça artan dozlarda karvedilol, metoprolol veya bisoprolol verilmektedir.

SAVE çalışmasında, ACE inhibitörleri ve β blokajın postinfarkt mortaliteyi

azaltmada, en azından azalmış ejeksiyon fraksiyonlu hastalarda, additif etkiye

sahip olduğu gösterilmiştir. ACE inhibitör tedavisine β blokajın eklenmesi

mortalite oranlarında %23-40 arasında bir azalmaya neden olmuştur. KKB’ler

veya aspirin ile eş zamanlı tedavi postinfarkt β blokajın yararlarını azaltmaz.

Tüm bu kuvvetli argümanlar ve sayısız önerilere rağmen, β blokerler

halen postinfarkt hastalarda az kullanılmaktadır ve bir çok hayata mal

olmaktadır. Uzun dönemde, bir ölümü engellemek için 42 hastanın iki sene

boyunca tedavisi gerekmektedir ki bu da diğer tedavilerle karşılaştırıldı-

ğında olumludur.26

Anginada Sonlanım Çalışmalarındaki Eksiklik

Postinfarkt takibindeki β blokaj ile elde edilen mortalitedeki azalma, bu teda-vinin efor veya kararsız anginada da iyi sonuçlar vereceğini düşündürmüştür. Ne yazık ki, bu düşünceyi destekleyen ikna edici sonlanım çalışmaları yoktur. Kararsız anginada metoprololün kısa dönem faydaları sınırdaydı.19 Efor angi-nasında, 90 çalışmanın meta analizi β blokaj ve KKB’lerinin eşit etkinlik ve güvenliği olduğunu ancak β blokerlerin muhtemelen kısa etkili nifedipin kapsüllerinin kullanımı nedeniyle daha iyi tolere edildiği gösterilmiştir. Hipertansiyonun eşlik ettiği anginada, direkt karşılaştırma KKB’i verapamilin daha uygun olduğunu ortaya koymuştur (Sonraki bölüme bakınız).

Hipertansiyonda β Bloker Kullanımı

β blokerler Birleşik Devletler Ortak Ulusal Yüksek Tansiyonu Önleme, Saptama, Değerlendirme ve Tedavi Komitesi (INC) tarafından hipertansi-yon tedavisinde artık ilk seçenek olarak önerilmemekle birlikte ikinci seçenek olarak yerini korumaktadır (Bakınız Bölüm 7). Birleşik Krallıkta ise, standart antihipertansif ilaç sıralamasında üçüncü veya dördüncü sıraya indirilmiş olup, inme gibi majör kardiyovasküler olayları önlemede en az etkili, diyabete neden olma riski en fazla ve en kötü maliyet-yarar profiline sahip (hastanede yatırılma masrafl arı, klinik olaylar ve yeni gelişen diyabe-tin tedavisi) ilaçlar olarak değerlendirilmektedir.33,34,35 Buna temel teşkil eden ana çalışma ASCOT’tur ve bu çalışmada amlodipin perindopril kom-binasyonunun, atenolol diuretic kombinasyonuna kardiyovasküler sonla-nım noktalarında olan üstünlüğü gösterilmiştir. Bu üstünlük amlodipin ile sağlanan daha düşük santral aortic basınç ile açıklanmaktadır36 JNC’nin 2003’de yayınlanan 7. raporunda (JNC 7) hipertansiyonun eşlik ettiği kalp yetersizliği, postinfarkt hipertansiyon, yüksek koroner risk ve diyabet, β bloker kullanımı için mecburi endikasyon olarak sınıfl andırılmıştır.37 β blo-kerlerin kan basıncını azaltma mekanizmaları halen tam anlaşılamamıştır (Şekil 7-8). Kardiyak debinin uzun süreli düşüşü ve periferik vasküler dirençteki geç dönem düşüş (ilk dönemdeki artışı takiben) önemlidir. Renin salınımının inhibisyonu özellikle geç vazodilatasyona katkı yapabilir. Mevcut çok sayıda β blokerlerin tümü antihipertansif ajanlar olarak kulla-nılır ama çok azı klinik olarak test edilmiştir.38

Koroner arter hastalığı açısından yüksek riskli olan hastalar. Diyabet hastası, kronik böbrek hastası veya 10 yıllık Framingham risk skorunun


≥%10 olduğu koroner arter hastalığı açısından yüksek riskli hastalarda Amerikan Kalp Derneğine göre ilk antihipertansif ilaç tercihi β blokerler olmamalıdır.39

Hipertansiyonun eşlik ettiği efor anginası. Hipertansiyon ve koroner arter hastalığı olan 6391 hastanın iki yıl boyunca takip edildiği INVEST çalışma-sında; atenolol kullanımında, bir nondihidropiridin gurubu KKB’i olan vera-pamille benzer kardiyovasküler sonuçlar elde edilmesine rağmen, β bloker kullanan hasta grubunda angina epizotları, diyabet ve depresyon gelişimine daha sık rastlanmıştır.40,41 Atenolol grubundaki diyabet sıklığı 1) ek ilaç olarak diüretiklerin daha sık kullanılması ve 2) verapamil grubunda bir ACE inhibitörü olan trandolaprilin daha sık kullanılması ile açıklanabilir.

Yaşlı hastalar. Özellikle SV hipertrofisinin eşlik ettiği yaşlı hastalar gibi belli gruplarda; diüretikler ve anjiyotensin reseptör blokeri (ARB) olan losartan daha iyi sonuçlar vermiştir.42,43 Olası nedenlerden biri, eşit brakiyal arter basınçlarında β blokajın santral aortik basıncını diğer ajanlara göre daha az azaltmasıdır.44

Zenci hastalar. Yaşlı zencilerde, atenololün antihipertansif etkisi plaseboya göre sadece hafifçe yüksekdir.45 Beklenmedik bir şekilde, genç zencilerde (yaş < 60) ise atenolol diltiazemden sonra en etkili ikinci antihipertansif ajandır ve hidroklorotiazidden daha etkilidir.45

Diyabetin eşlik ettiği hipertansiyon hastaları. ADVANCE çalışmasında, kan basıncının 140/90 mmHg altında seyretmesinin mortalitede azalma ile ilişkili olduğu gözlenmiştir (Bakınız Bölüm 11, sayfa 377). Kan basıncını 120 mmHg’nın altına indirmenin yararları Ulusal Sağlık Enstitüsünün sponsor olduğu ACCORD çalışmasında halen araştırılmaktadır. Atenolol ve kaptoprilin bazlı antihipertansif tedavilerin karşılaştırılmasında kan basın-cını azaltmada belirgin bir farka rastlanmamıştır. β bloker kullanan grupta daha fazla kilo artışı gözlenmiş ve kan şekerini kontrol altında tutmak için antidiyabetik tedaviye daha sık ihtiyaç duyulmuştur.46

Antihipertansif tedavide kombinasyon. Kan basıncını azaltmak için β blo-kerler; KKBleri, alfa blokerler, santral aktivasyon gösteren ajanlar ve dikkat edilmesi suretiyle diüretikler ile kombine edilebilir. β blokerler renin seviye-sini azalttığından; ACE inhibitörleri veya ARBler ile kombinasyonları man-tıklı değildir. β bloker- tiazid koterapisinde artmış yeni diyabet gelişim riski mevcuttur.34,47 İnsülin duyarlılığını arttıran karvedilolün kullanımı çok daha az test edilmiştir.48 Ziac, çok düşük dozlarda hidroklorotiazid (6.25 mg) ile bisoprolol (2.5 -10 mg) kombinasyonudur. Bu ilaç kombinasyonu (2.5 mg bisoprolol + 6.25 mg tiazid ile başlamak kaydıyla) ABD’de FDA’in sistemik hipertansiyonlu hastalarda ilk tercih olarak onayladığı nadir kombinasyon tedavilerinden biridir. Bu şekilde daha yüksek tiazid dozlarının neden olabi-leceği metabolik yan etkiler minimuma indirgenmiş ve yorgunluk ve baş dönmesinde sadece hafif bir artış gözlenmiştir. ABD’de; Tenoretik ve Lopresor HCT sık kullanılan kombinasyonlardır ancak istenenden daha yüksek diüre-tik dozları içermektedirler (örneğin 25 mg klortalidon; bakınız Bölüm 7). β blokajla beraber diüretiklerin bu tarz prodiyabetik dozları diyabet riski doğur-duğundan arzu edilen bir tedavi yöntemi değildir. Ayrı olarak verilseler bile diüretik ve β blokerlerin standart dozlarında artmış yeni diyabet riski göz önünde alınmalıdır. ASCOT hipertansiyon çalışmasında; amlodipin ± perin-dopril kombinasyonu atenolol ± bendrofl umetiazid kombinasyonuna oranla, daha az diyabet insidansı da dahil olmak üzere, daha iyi sonuçlar vermiştir.

Aritmilerde β Bloker Kullanımı

β blokerlerin; supraventriküler ve ventriküler aritmilerin çoğuna karşı etkili olan; birden çok antiaritmik mekanizmaları vardır (Şekil 1-5). Temel çalışmalar; aşırı katekolamin stimulasyonunun, artmış cAMP’nin proarit-mik etkileri ve kalsiyum bağımlı tetiklenen aritmiler yolu ile olan aritmo-


jenik etkilerini göstermiştir.50,51 Mantıken; β blokerler, artmış adrenerjik akımın (erken-faz STEMI, kalp yetersizliği, feokromositoma, anksiyete, anestezi, postoperatif durumlar ve bazı egzersize bağlı aritmiler ve mitral kapak prolapsusu) neden olduğu aritmiler veya katekolaminlere karşı artmış kardiyak duyarlılığın (tirotoksikoz) olduğu durumlarda çok etkili olmalıdır. β blokaj supraventriküler taşikardilerin (SVT) önlenmesinde atriyal ektopik vuruların başlamasını engelleyerek; tedavisinde ise ventri-küler yanıt hızını azaltıp AV nodu yavaşlatarak etkili olur. Şaşırtıcı olarak, devam eden ventriküler taşiaritmilerde; metoprololün ampirik kullanımı elektrofizyolojik antiaritmik tedavi kadar etkili olmuştur.52 ESVEM çalış-masında; klas III aktivitede gösteren bir β bloker olan sotalolün, ventri-küler taşiaritmilerde klas I antiaritmiklerden bazılarına göre daha etkili olduğu bulunmuştur.53

Atriyal fibrilasyonlu hastalarda, güncel tedavi sinüs ritminin sağ-lanması ve devam ettirilmesinden (“ritm kontrolü”) çok ventriküler hız kontrolüne (“hız kontrolü”) odaklanmıştır. Bu hastalarda, düşük doz digoksinle beraber verilen β blokerler hız kontrolünde önemli bir rol oynamaktadır.

Postinfarkt hastalarda, β blokerler diğer antiaritmiklerden daha iyi sonuçlar vermiş ve aritmik kardiyak ölümleri azaltmıştır.30,54 Bozulmuş SV fonksiyonu ve ventriküler aritmileri olan postinfarkt hastalarda, CAST çalışmasının retrospektif bir analizi, β blokajın aritmik ölümleri ve tüm nedenli ölümleri azalttığını göstermiştir.55 Yarar sağlayan mekanizmanın antiartimik korumanın ötesinde olmasına karşın β blokerlerin implante edilen defibrilatörlerle elde edilen çarpıcı sonuçlar (klas II ve III kalp yeter-sizliğinde mortalitede % 23 azalma) ile yarışması imkansızdır.56,57 Periope-ratif hastalarda, β blokaj atriyal fibrilasyona karşı koruyucudur.58

Intravenöz esmolol. Akut SVT’de , çok kısa etkili ajan esmolol, perio-peratif dönemde verapamil veya diltiazemin önceden standart olan kulla-nımına rakip olmuştur. Ancak, SVT’si olan görünüşte sağlıklı bireyde adenozin tercih edilmektedir (Bölüm 8). Intravenöz esmolol, atriyal fibri-lasyon veya fl utterda ventriküler yanıt hızını azaltmada kullanılabilir.

Şekil 1-5 β Blokerlerin antiaritmik özellikleri. Antiiskemik özellikler indirekt olarak aritmileri azaltır. Sadece sotalolün ek Klas III antiaritmik etkilere sahip oldu-ğuna dikkat ediniz. Propranololün membranları stabil hale getirici etkisinin ek antiaritmik özellikler kazandırıp kazandırmadığı tartışma konusudur (c AMP, siklik AMP.) (Şekil © L.H. Opie, 2008.)


β Blokerlerin Kalp Yetersizliğinde Kullanımı

β blokerlerin, negatif inotropik etkilerine rağmen, kalp yetersizliğinde mor-taliteyi azaltmaları ve kardiyak kasılmayı arttırmaları, özellikle de β 1 resep-törlerinin down-regülasyonu göz önünde bulundurulduğunda, kesinlikle beklenilenin aksi bir durumdur (Şekil 1-6). Kardiyak debi artmakla kalmaz, gen ekspresyonunun anormal paternleri de normale döner.59 İlk üçünün iyice araştırıldığı bir kaç mekanizma ortaya atılmıştır. Bu durumu açıklayan birçok mekanizma önerilmiştir. Özellikle ilk üçü detaylı araştırılmıştır.

1. β adrenerjik sinyalde düzelme. Miyokarddaki β reseptörleri, uzamış ve aşırı β adrenerjik stimülasyona internalizasyon ve down-regülasyon ile tepki gösterir ki bu da β adrenerjik inotropik yanıtı azaltır (Şekil 1-6).8 Bu aşırı adrenerjik stimülasyonun bilinen yan etkilerine karşı bir savunma mekanizmasıdır. β1 reseptör internalizasyonundaki ilk adım GRK2’nin aktivitesindeki artıştır. GRK2; β-arrestinin varlığında Gs’den ayrılıp internalize olan β1 reseptörünü fosforiller.3 Eğer β stimülasyon

Şekil 1-6 İleri kalp yetersizliğinde β adrenerjik reseptörler. β adrenerjik resep-

tör sinyal sistemlerinin azalması ve ayrılması, cAMP’in yan etkilerinden korunma

mekanizması olarak da algılanabilecek, cAMP seviyelerinde ve kasılabilirlikte de

azalmaya neden olur. 1) β reseptör azalması, GRK2 (önceden β1 -ARK olarak adlan-

dırılırdı) aracılı reseptörün inhibitör fosforilasyonu sonucu başlar ve reseptörün

aşırı β adrenerjik stimülasyonuna yanıt olarak GRK2 artışı olur; 2) β arrestin aktivi-

tesine bağlı olarak β reseptörün Gs’den ayrışması; 3) internalizasyon sonucu β

reseptör azalması; 4) artmış mRNA aktivitesine bağlı olarak artmış Gi; 5) β2 resep-

törleri göreceli olarak artmış olup artmış Gi etkisi ile kasılma üzerine inhibitör etki

uygulamaktadır. (AC, adenilat siklaz; cAMP, siklik AMP; Gi, inhibitör G proteini; Gs,

stimülatör G proteini, GRK2, G protein reseptör kinaz 2; KY, kalp yetersizliği; mRNA,

mesajcı RNA.)


devam ederse, internalize reseptörlerde yoğunluk kaybı veya down-regülasyon sonuçlanan lizozomal yıkıma uğrayabilir. Ancak, down-regülasyon reseptör yanıtının kaybına yol açan her tür olay için kullanılan bir terimdir. Deneysel β blokaj GRK2 ekspresyonunu azaltırken, adenilat siklaz aktivitesini arttırıp kontraktil fonksiyonu düzeltir. β2 reseptörünün göreceli artışının hiperfosforile sarkoplazmik retikulum (SR) ve devam eden aşırı Gi oluşumu gibi inhibitör etkileri olabilir (Şekil 1-6 ve 1-7). Ancak, ileri kalp yetersizliğinde β2 reseptörünün rolü halen açıklığa kavuşmamıştır.9 β3 reseptörünün sayıca artması veya katekolaminler tara-fından aşırı stimülasyonu inhibitör nitrik oksitin SR’de aşırı oluşumu ile negatif inotropik etkiye neden olur.5,6 Nonselektif karvedilolün; β2 resep-törünün aşırı inhibitör etkisini azaltırken aynı zamanda metoprololden ekstra olarak β3 reseptörlerini de inhibe etmesi merak uyandırıcıdır.6 Bu yüzden, klinik kalp yetersizliği çalışmalarında, β1, β2 ve β3 reseptör blokajı sağlayan karvedilolün β1 selektif bloker olan metoprolole oranla daha iyi sonuçlar vermesi şaşırtıcı değildir.

Şekil 1-7 Kalp yetersizliğinde hiperfosforilasyon hipotezi. Kalp yetersizliği

(KY) hiperadrenerjik bir durumdur. Protein kinaz A(PKA) aracılığı ile etkiyen aşırı

β stimülasyon SR’yi hiperfosforilleyerek (P, fosforillenen bölge) kalsiyum sızıntı-

sına ve bozulmuş sitosolik kalsiyum döngüsüne neden olur. β blokajda, hiperfos-

forilasyonu azaltarak, SR’den kalsiyum sızıntısını azaltır ve SR’deki kalsiyum

depoları artar ve SR’den kalsiyum salınımı düzelir. SERCA (Saarkoendoplazmik

retikulum kalsiyum- ATPaz) pompası ile kalsiyum geri emilimi de düzelebilir.

Azalmış β1 reseptörleri, göreceli olarak artmış β2 reseptörleri ve inhibitör β3 resep-

törlerinin önerilen artışını inceleyin. (eNOS, endotelyal nitrik oksit sentaz)


2. Hiperfosforilasyon hipotezi. Varsayım, devam eden aşırı adrenerjik sti-mülasyonun, SR’deki kalsiyum salınım kanallarının (riyanodin reseptörü olarak da bilinir) aşırı fosforilasyonuna neden olduğudur (Şekil 1-7). Bu durum bu kanalların işlevinde bozukluğa yol açarak SR’den aşırı kalsi-yum sızıntısına neden olur ve sitosolik kalsiyum birikimi oluşur. SR’ye kalsiyum emilimini kontrol eden kalsiyum pompası devamlı olarak sayıca azaldığından, sitozoldeki kalsiyum oranlarındaki artma ve azalma paternide bozulur, bu da zayıf kasılma ve gecikmiş gevşemeye neden olur. Bu anormallikler β bloker kullanımı ile normale döner ve kalsiyum salınım kanallarının fonksiyonu da düzelir.

3. Bradikardi. β blokaj etkilerinden en azından bir kısmını kalp hızını düşü-rerek gösterir (Şekil 1-8). Çoğu çalışma istirahatteki yüksek kalp hızının kardiyovasküler hastalık için bağımsız bir risk faktörü olduğunu öne sürmüştür ki bu da aşırı adrenerjik aktivitenin rolünü yansıtır. Bradi-kardi koroner kan akımını düzenleyebilir ve miyokardiyal oksijen gerek-sinimini azaltır. Deneysel olarak, kalp hızında azalma uzun dönemde SV ejeksiyon fraksiyonunu arttırır ve ekstrasellüler matriks kollajenini azaltır.66 Büyük çaplı ve önemli bir çalışma olan BEAUTIFUL’da koroner hastalığı ve SV disfonksiyonu olan hastalarda uyarı yaratan hiperpolari-zasyon ile aktive olan akımın (If) özgün inhibitörü olan ivabridin test edilmektedir ve sonuçlar 2008’in sonlarına doğru yayınlanacaktır.

4. Katekolamin ilişkili toksisitesinden korunma. Ağır kalp yetersizliğinde, norepinefrinin dolaşımdaki konsantrasyonları miyokarda direkt toksik

Şekil 1-8 Kalp yetersizliğinde β blokajın öngörülen etki mekanizması. Nore-pinefrin (NE) ve epinefrinin (E) etkilerini inhibe ederek, β blokaj G protein bağlı reseptör kinaz 2’nin (GRK2) reseptör aktivitesini inhibe ettiği feedback mekaniz-masını azaltır (Şekil 1-6). β blokaj indirekt olarak siklik AMP’nin (cAMP) oluşumunu arttırır ve kasılmaları düzeltir. β blokaj, kalp hızını ve iyi işlev göremeyen miyosit-lere kalsiyum girişini azaltarak sitosolik kalsiyum yükünü azaltır. Bu bradikardi; hiperpolarizasyon ile aktive olan akım (If ) ve diğer özgün olmayan pacemaker akımlarının inhibisyonu sonucu elde edilir. β blokaj sarkoplazmik retikulum (SR) SR’nin fosforilasyonunu inhibe ederek kalsiyum iyon salınımını ve indirekt olarak SR tarafından kalsiyum emilimini kolaylaştırır.


olacak kadar yüksektir; deneysel olarak membranlara hasar verip sitozo-lik kalsiyum yükünü arttırarak subselüler yıkımı başlatırlar.

5. Antiaritmik etkileri. Kalp yetersizliği ile ilgili deneylerde, ventriküler aritmiler kalsiyum aracılığı ile ve artmış siklik AMP oluşumu ile tetiklenmektedir.51

6. Antiapoptozis. β2 reseptörünün inhibitör G proteinine (Gi) bağlanması apoptotik olabilir.68

7. Renin-anjiyotensin inhibisyonu. ACE inhibitörü veya ARB tedavisinden önce eklendiğinde, metoprolol ile β blokaj renin-anjiyotensin sisteminin blokajını arttırır.60

β Bloker Kullanımında Değişen Eğilimler

β-blokerler kalp yetersizliğinde ve postinfarkt korunmada artan bir sıklıkla kullanılmakta olsalar da diğer alanlarda kullanımı azalmaktadır (Şekil 1-13).

Kalp Yetersizliğinde β Blokerler Nasıl Verilmelidir?

β blokerler artık bağdaşık moleküler mekanizmalar ile nörohumoral anta-gonizmaya bağlı kalp yetersizliği tedavisinin ayrılmaz bir parçası olarak kabul edilmektedir (Şekil 1-8). Stabil sistolik kalp yetersizliği olan; kadın, diyabetik, yaşlı (nebivolol çalışmasında – SENIORS gösterildiği gibi) ve zencileri (bir kaç çalışmada) içeren farklı hasta gruplarında etkilidir.70 Uygu-lama kaideleri şöyledir: Önce stabil kalp yetersizliği olan hastaları seçin ve yavaş başlayarak dozu dereceli olarak arttırın (tablo 1-2), bu arada yan etkiler açısından takip edin ve eğer gerekliyse dozu azaltın veya daha yavaş yükseltin. Olağan prosedür; β blokerleri, hasta ağır klas III veya IV yetersiz-likte değilse ACE inhibitörü + diüretik ve bazı çalışmalarda opsiyonel olarak digoksin içeren mevcut tedaviye hasta hemodinamik olarak stabilleştiğinde eklemektir. Ancak, yakın zamanlı bir kaç çalışmada β blokerler, ACE inhi-bitörlerinden önce verilmiştir ki bu kalp yetersizliğinde aşırı barorefl eks ilişkili adrenerjik aktivasyonun ne kadar önemli bir ilk adım olduğu düşü-nüldüğünde mantıklı bir yaklaşımdır (Şekil 5-8). Kesinlikle β blokerleri ani olarak kesmeyin (iskemi ve infarkt riski) ve son olarak sadece karvedilol, metoprolol, bisoprolol ve nebivolol gibi doz aralıkları iyi bilinen ve yararları gösterilmiş β blokerleri kullanın (Tablo 1-2). İlk üç ilaç büyük serilerde mortalitede üçte bir oranında azalma sağlamışlardır. Bunlardan, sadece kar-vedilol ve uzun etkili metoprolol ABD’de onaylanmıştır. Ancak, karvedilol ile ilgili en iyi veriler, mortaliteyi metoprololden daha fazla azalttığı COMET

Tablo 1-2

Kalp Yetersizliği: β Blokaj için Sağlam bir Endikasyon- İlaçların Dozları* ve Titrasyonu

β Bloker İlk Doz 3. Hafta 5-6. Hafta Son Doz

Karvedilol† 3.125 6.25 × 2 12.5 × 2 25 × 2Metoprolol SR 25‡ 50 100 200Bisoprolol 1.25 3.75 5.0 10.0Nebivolol 1.25 2.5 5.0 10

* Tüm dozlar mg olarak verilmiştir. Plasebo kontrollü araştırmalardan alınan veriler McMurray J. Heart 1999; 82 (Suppl IV):14-22’den uyarlanmıştır. Yaşlılardaki nebivolol dozu için Ghio S. Eur Heart J 2006;27;562’ye bakın. Tüm çalışmalarda bir önceki dozun tolere edildiği hesaba katılarak titre hesabı yapılmıştır. Metoprolol ve bisoprolol için günde tek doz, karvedilol için günde iki doz.$ Karvedilol dozları ABD paket dozudur; emilimi yavaşlatmak için yemekle alınır; 85 kg dan fazla olan hastalarda doz günlük 50 mg x2 ye kadar yükseltilebilir.# Ağır kalp yetersizliğinde yavaş salınımlı metoprolol ile (CR / XL formülü) ilk dozu 12.5 mg’a indirin.

Documents

Drugs For The Heart