Dược động học và tương tác thuốc

Mục tiêu học tập

Kết thúc bài này, học viên sẽ có thể: • Mô tả 4 thành phần của dược động học• Giải thích tầm quan trọng của hệ thống

P450 của gan trong chuyển hóa thuốc• Giải thích cơ chế một chất cảm ứng và

chất ức chế ảnh hưởng đến nồng độ của cơ chất CYP450 trong máu

• Mô tả các tương tác thuốc quan trọng nhất

Dược động học là gì?

• Là nghiên cứu về cơ chế thuốc đi vào, tương tác với, và đi ra khỏi cơ thể, bao gồm:• Hấp thụ• Phân bố• Chuyển hóa• Thải trừ

• Hoặc, “những gì mà cơ thể tác động lên thuốc”

Hấp thụ thuốc

• Sự di chuyển của thuốc từ vị trí đưa thuốc vào (dạ dày, tĩnh mạch, da, v.v) đi vào trong máu

Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thụ thuốc

• pH dạ dày thay đổi :• Một số thuốc hấp thu tốt hơn trong môi trường axít

(itraconazole)• Những thuốc khác được hấp thu tốt hơn trong môi

trường pH cao hơn (ddI)• Sự hiện diện hoặc vắng mặt của thức ăn hay các

thuốc khác:• Chất đệm ddI làm giảm hấp thu của itraconazole,

ketoconazole, indinivir

Phân bố thuốc

• Tiếp sau hấp thụ hay ngấm vào trong máu, thuốc sẽ phân bố vào trong các kẽ mô và trong dịch nội bào và cuối cùng đi vào mô của cơ thể

Các yếu tố ảnh hưởng đến phân bố thuốc

• Cung lượng tim và dòng chảy máu đến các cơ quan và mô

• Tính thấm và sự tích tụ của thuốc• Bám vào protein:

• Khả năng bám vào protein khác nhau giữa các thuốc ARV

• Nồng độ protein có thể khác nhau giữa các bệnh nhân và trong cơ thể bệnh nhân

Chuyển hóa thuốc là gì?

• Là quá trình biến đổi các thuốc hoạt động thành các chất chuyển hóa không hoạt động mà dễ dàng bị đào thải ra khỏi cơ thể hơn

Đào thải thuốc

• Thuốc được thải trừ khỏi cơ thể hoặc ở dạng nguyên vẹn hoặc ở dạng chất chuyển hóa: • Thận• Gan-ruột

• Các yếu tố ảnh hưởng đến đào thải thuốc bao gồm:• Giảm chức năng thân và/hoặc suy thận• Kiềm hóa hoặc toan hóa nước tiểu• Suy gan

Tóm tắt dược động học

10

Ống tiêu hóa

Gan

Da và phổiHẤP THU

Chuyển hóa

Chất chuyển hóa

Dịch ngoại bào

Mật

Dự trữ Thận Phổi

Các cơ quan và xương, Mô mỡ

Phân Nước tiểu Hơi thở

Tuần hoàn máu và bạch huyết

PHÂN PHỐI/ CHUYỂN HÓA

ĐÀO THẢI

Vai trò của CYP450 trong chuyển hóa

Enzym Cytochrome P450

• Họ enzym cytochrome P450 (CYP) là hệ thống enzym chính tham gia vào chuyển hóa thuốc

• Chuyển hóa có CYP làm trung gian xảy ra chủ yếu ở gan

• CYP3A là enzym quan trọng nhất• Chịu trách nhiệm phân hủy và loại bỏ một lượng lớn

nhất các thuốc bao gồm hầu hết các thuốc PI và NNRTI

Tác động của thuốc lên CYP450

• Hoạt động của các enzyme CYP450 có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều thuốc

• Các thuốc ảnh hưởng lên CYP450 được phân chia hoặc là chất cảm ứng hoặc là chất ức chế

• Các thuốc được chuyển hóa bởi CYP450 (các cơ chất) có thể bị ảnh hưởng bởi sự có mặt của một chất cảm ứng hoặc một chất ức chế

Ví dụ về các chất cảm ứng và ức chế CYP450

Cảm ứng:• Rifampin• NVP• EFV

Ức chế:• Ritonavir• Ketoconazole• Itraconazole

Ví dụ về các cơ chất phổ biến của CYP450

• ARVs: NVP, EFV, LPV/r (Aluvia)• Rifampin• Methadone• Ketoconazole & Itraconazole• Clarithromycin & Erythromycin• Simvastatin & Lovastatin• Thuốc tránh thai

Ví dụ: Cơ chế chất cảm ứng của CYP450 ảnh hưởng cơ chất

16

Cơ chấtCYP450

Rifampin LPV và các PI khác, NVP, EFV:• nồng độ giảm

• Hoạt động của CYP450 tăng

• sự phân hủy và loại bỏ các thuốc khác nhanh hơn

Chất cảm ứng

Ví dụ: Cơ chế chất cảm ứng của CYP450 ảnh hưởng cơ chất

17

Cơ chấtCYP450

RitonavirCác thuốc PI bậc hai:• nồng độ tăng

và kéo dài

• Hoạt động của CYP450 giảm

• phân hủy và loại bỏ các thuốc khác chậm hơn

Chất ức chế

Thuốc tác động lên CYP450

Thuận lợi: • Dùng Ritonavir (chất

ức chế) cùng với một thuốc PI khác có thể dẫn đến:• Nồng độ thuốc trong

máu cao hơn, kéo dài• Làm giảm lượng thuốc

PI bậc 2 cần

Bất lợi: • Dùng Rifampin cùng

với nhiều thuốc ARV dẫn đến nồng độ thuốc ARV trong máu thấp đến mức không thể chấp nhận được

Các tương tác thuốc chính với thuốc ARV

Rifampin và các thuốc HIV

• Bằng cách cảm ứng enzym CYP450, Rifampin làm giảm nồng độ trong máu của:• PI• NNRTI (NVP, EFV)• Methadone• Các thuốc chống nấm

Rifampin nồng độ trong máu của ARV

SQV IDV NFV LPV NVP EFV

Rifampin

84%

89%

82%

75%

37%

25%

Finch et al. Arch Intern Med 2002;162:985-92

Không dùng thuốc PI với Rifampin

Rifampin và NNRTI (1)

Rifampin và NVP • Nồng độ NVP giảm

20-58%• Tầm quan trọng lâm

sàng của việc này còn tranh cải

• Nguy cơ nhiễm độc gan với NVP và điều trị Lao cũng là một lo ngại

Rifampin và EFV• Nồng độ EFV giảm

26%• Không cảm thấy có

ảnh hưởng đáng kể lên đến kết cục lâm sàng

• Hướng dẫn của Bộ Y tế khuyến cáo dùng EFV ở liều chuẩn (600 mg/ngày) khi dùng cùng với RIF

Rifampin và NNRTI (2)

• Ở những bệnh nhân đang điều trị Lao, EFV là thuốc NNRTI ưu tiên

• Những bệnh nhân đang điều trị NVP tại thời điểm chẩn đoán Lao nên được chuyển sang EFV nếu có thể

• Nếu EFV không sẵn có, không dung nạp, hoặc chống chỉ định, NVP có thể dùng với liều chuẩn

Rifampin và LPV/r

• RIF làm giảm nồng độ LPV > 75%**Tránh kết hợp nếu có thể• Những bệnh nhân cần phác đồ Lao có chứa RIF

và phác đồ ARV có chứa Picó thể được điều trị bằng LPV/r “siêu tăng cường”• LPV 400 mg + RTV 400 mg 2 lần/ngày• Chuyển lên OPC tuyến tỉnh

Nghiên cứu ca bệnh: Hùng

• Hùng, một thanh niên 26 tuổi HIV dương tính đến khám tại PKNT HIV• Đã điều trị ARV khoảng 3 tháng với phác

đồ AZT, 3TC, NVP• CD4 ban đầu là 67; Hb và ALT bình thường• Có Lao phổi và đã khởi động điều trị Lao

gần đây (RHEZ)• Có nên thay đổi phác đồ ARV của anh

ta?• Nếu có, như thế nào và tại sao?

Thuốc chống nấm + thuốc ARV: ITRA

Cặp tương tác Kết quả Xử trí

ITRA + NVP

↓ nồng độ ITRA (↓ sinh khả dụng xuống 61%)

•Theo dõi sát•Xem xét ↑ liều ITRA

ITRA + EFV↓ nồng độ ITRA(↓ sinh khả dụng xuống 39%)

•Theo dõi sát•Xem xét ↑ liều ITRA

ITRA + LPV/r ↑ nồng độ ITRAGiới hạn ITRA đến 200 mg/ngày

Methadone + thuốc ARV

ARV Tác động Ghi chú

EFV↓ nồng độ

methadone (xuống 52%)

Có thể thúc đẩy các triệu chứng cai

Có thể cần tăng liều methadoneNVP

↓ nồng độ methadone (xuống

41%)

LPV/r

↓ nồng độ methadone (xuống 26

đến 53%)

• Không có khả năng cai opioid nhưng có thể xảy ra

• Thường không cần điều chỉnh methadone

AZT↑ nồng độ AZT

(lên 29-43%)

Theo dõi tác dụng phụ của AZT (ví dụ như thiếu máu)

ddI↓ độ ddI (xuống đến

50%)

Sử dụng cẩn trọng Dạng viên bao tan trong

ruột(EC) được ưu tiên

Source: US Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents, January 10, 2011.

Các thuốc tránh thai hócmôn + thuốc ARV

ARVTác động lên thuốc tránh thai hóc-môn

Ghi chú

EFV ↑ ethinyl estradiol

Dùng phương pháp thay thế hoặc bổ

sung

NVP ↓ ethinyl estradiol 20%

LPV/r ↓ ethinyl estradiol 42%

Tương tác giữa các thuốc NRTI

Cặp NRTIKết quả của tương

tácKhuyến cáo

DDI + D4T •Độc tính tăng

Tránh kết hợp

D4T + AZT

•Tác dụng đối kháng (cần enzym giống nhau cho quá trình photphoryl hóa nội bào)

TDF + DDI

• Độc tính DDI tăng• Mất đáp ứng CD4 sau đó• Dưới đáp ứng vi-rút cực

thuận trong các phác đồ có EFV

Làm cách nào anh/chị có thể nhận biết và tránh tương tác thuốc?

• Xem lại toàn bộ danh mục thuốc của bệnh nhân mỗi lần thăm bệnh

• Nhận biết:• Các thuốc thường gặp nhất liên quan đến

tương tác (PI, itraconazole, rifampin,...)• Các thuốc có độc tính trùng lặp• Hạn chế chế độ ăn uống với một số loại thuốc

nhất định• Chọn các tác nhân có ít tương tác thuốc hơn

nếu phù hợp lâm sàng• Đơn giản hóa phác đồ thuốc bất cứ khi nào

có thể

Tham khảo:

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế

www.HIV-druginteractions.orgwww.AIDSinfo.nih.gov

Hãy tra cứu! Khi kê đơn một thuốc mới cho bệnh nhân,

hãy luôn tra cứu để chắc chắn rằng không có bất kỳ tương tác thuốc nào

Các điểm chính

• 4 thành phần của dược động học• Tất cả có thể ảnh hưởng đến thành công của điều trị

bằng thuốc

• Tương tác thuốc là thường gặp trong điều trị người có HIV• Nhiều yếu tố liên quan đến tác động của enzym gan

P450• Quan trọng để nhận biết và tránh tương tác thuốc

Câu hỏi?

Cảm ơn!