인슐린 저항성과

고감도 C - 반응성단백의 연관성

연세대학교 대학원

의과학 사업단

박 노 진

인슐린 저항성과

고감도 C - 반응성 단백의 연관성

지도 김 정 호 교수

이 논문을 석사학위논문으로 제출함

2000년 12월 일

연세대학교 대학원

의과학 사업단

박 노 진

박노진의 석사학위논문을 인준함

심사위원 인

심사위원 인

심사위원 인

연세대학교 대학원

2000년 12월 일

감사의 글

제가 논문을 완성할 수 있도록 지속적으로 관심을

가지고 지도해 주신 김정호, 송경순 선생님, 그리고

아낌없는 자문을 해 주신 김경래 선생님께 깊이 감사

드립니다 . 또한 논문을 완성하도록 항상 관심을 보여

주신 김현숙 선생님, 그리고 실험에 도움을 주신 영

동세브란스병원 임상화학계에도 감사 드립니다 .

항상 사랑으로 보살펴 주시는 부모님과 처부모님께

도 고마움을 전하고 싶습니다. 아울러, 논문에 전념할

수 있도록 항상 곁에서 도와준 사랑하는 아내 수연,

그리고 두 딸 은재, 은서와도 기쁨을 함께 하고 싶습

니다.

저자 씀

차 례

국문요약 1

Ⅰ. 서 론 4

Ⅱ. 재료 및 방법 6

1. 대상군 6

2. 방법 7

가. 신체계측 및 혈당, 지질, 인슐린 검사 7

나. 인슐린 감수성 측정 (정상혈당클램프법) 8

다. 검체 채취와 보관 8

라. High - sen sit ivity C- reactiv e protein (h sCRP ) 측정 8

마. h sCRP 참고치와 중앙값 산정 9

바. Pla smin og en activ ator inhibit or - 1 (PAI- 1) 측정 9

사. F ibrin og en 측정 10

아. 통계 10

Ⅲ. 결과 10

1. 대상군의 임상적 특징 10

2. 대상군의 염증반응 표지자 비교 12

3. 포도당 이용률과 h sCRP의 관계 14

4. 포도당 이용률 사분위군에 따른 h sCRP의 농도 비교 14

5. 인슐린 저항성군과 감수성군의 염증반응 표지자 비교 16

6. 제2형 당뇨병군과 비당뇨병군의 염증반응 표지자 비교 17

7. 관동맥질환군과 비관동맥질환군의 염증반응 표지자 비교 18

8. 흡연군과 비흡연군의 염증반응 표지자 비교 19

9. 비흡연군에서 h sCRP와 포도당 이용률의 상관성 20

10. h sCRP 농도가 높은 군(> median v alu e)과 낮은 군 (≤m edian v alu e)의

주요인자비교 22

11. h sCRP와 여러 지표간의 상관관계 23

12. 다중회귀분석을 이용한 포도당 이용률, h sCRP , h sCRP의 자연로그값

에 영향을 주는 인자 분석 23

Ⅳ. 고찰 25

Ⅴ. 결론 29

참고문헌 31

영문요약 39

표 차례

T able 1. Clinical and biochemical characteristics

of study subject s 11

T able 2. Comparison of inflamm atory m arker s

among control and disease groups 12

T able 3. Comparison of glucose disposal rates

among groups by interquartile r anges

of h sCRP 15

T able 4. Comparison of glucose disposal rate

betw een low (≤25 percentile ) or high

(> 75 percentile ) groups and the other s

(26∼75 percentile ) 15

T able 5. Comparison of inflamm atory m arker s

betw een in sulin - resist ant and

- sen sitive groups 16

T able 6. Comparison of inflamm atory m arker s

betw een diabetes mellitu s (DM ) and

non - DM groups 17

T able 7. Comparison of inflamm atory m arker s

betw een coronary heart disease (CHD)

and non - CHD groups 18

T able 8. Comparison of inflamm atory m arker s

betw een smoker s and non - smoker s 19

T able 9. Comparison of factor s influencing h sCRP

level betw een high - and low - hsCRP

groups 22

T able 10. Correlations betw een various parameter s

and h sCRP 23

그림 차례

Fig . 1. Changes of hsCRP before and after 2- hr

in sulin clamp test 13

F ig . 2. Logarithmic values of hsCRP which did not

show significant correlation with glucose

disposal r ate 14

F ig . 3. Correlation betw een glucose disposal r ate

and hsCRP among non - smoker s excluding

cases of hsCRP values under the detection

limit 20

F ig . 4. Correlation betw een glucose disposal r ate

and h sCRP among non - smoker s including

cases of hsCRP values under the detection

limit 21

국문요약

인슐린저항성과 고감도 C- 반응성 단백의 연관성

인슐린저항성은 제2형 당뇨병의 주요 병인일 뿐 아니라, 정상인에서도

동맥경화증 위험인자의 공통분모로 알려져 있으며, 최근에는 염증반응

과 죽상경화증 및 인슐린저항성의 관련성이 보고되고 있다. C- 반응성

단백(C- reactive protein : CRP )은 주요 급성기 단백의 하나로서 심혈

관 질환에 대한 독립적 예후인자로서 알려져 있다. 본 연구에서는 제

2형 당뇨병 및 관동맥질환 환자에서 정상 혈당 클램프법 에 의해 인

슐린 저항성의 정도를 알아보고 염증반응의 표지자이며, 최근 개발된

고감도(high - sensitivity )의 CRP (hsCRP ) 및 fibrinogen등을 측정해

서 이들간의 연관성을 알아보고자 하였다.

1999년 3월부터 2000년 2월까지 연세의료원에 내원한 당뇨병 환

자 남자 26예, 관동맥질환 환자 남자 15예, 내과질환의 병력이 없는

정상인 남자 12예를 대상으로 하여 혈당강하제 및 기타 약제 복용

을 검사 3일전부터 중단하고 12시간 공복상태를 유지한 후 검사를

시행하였다. 인슐린 감수성 검사는 De Fronzo 등(1979)의 방법에 따

라 시행하였고 인슐린 감수성의 지표로 마지막 20분 동안의 포도당

이용률(M , m g/ kg/ min )을 이용하였다. 검사 시작 전과 시작 2시간

후 hsCRP 측정을 위해 혈액을 채취하였고 fibrinogen , PAI- 1,

h s - CRP , 총콜레스테롤, 중성지방 등을 측정하였다. hsCRP 농도는

면역 비탁법 (N High Sensitivity CRP, Dade Behring GmbH,

Marburg , Germ any )으로 측정하였다. 또한 hsCRP 농도의 참고범위

를 구하기 위해 건강한 성인 남자 81명을 대상군에 포함하였다.

- 1 -

본 연구를 통해 얻은 결과는 다음과 같다.

1. 연구 대상자의 평균(±표준편차) 연령은 정상군은 51.1(±6.9)세,

제2형 당뇨병군은 48.5(±9.4)세, 관동맥질환군은 56.6(±9.8)세로 관

동맥질환군이 유의하게 높았다.(p=0.0286). 평균(±표준편차) 포도당

이용률(mg/ kg/ min )은 정상군 8.4(±1.5); 제2형 당뇨병군, 3.7(±1.8);

관동맥질환군, 4.4(±1.4)로 당뇨병과 관동맥질환군의 인슐린 감수성

이 현저히 낮았다(p=0.0001).

2. 세 대상군에서 분산분석 및 다중비교를 한 결과, h sCRP는 관동

맥질환군에서 증가한 경향이 있으나 통계학적으로 유의하지는 않았

으며(p=0.3161), fibrinogen (p=0.0113)은 관동맥질환군에서 현저히

증가하였다. 정상 남자 93명에서 구한 참고범위(5∼95 percentile)는

0.14 - 5.2 m g/ L, 중앙값은 0.56 mg/ L 이었다.

3. 전체 대상군에서 포도당 이용률과 hsCRP는 유의한 상관성을 보

이지 않았다(p=0.0929). 그러나 전체 대상군을 hsCRP 값에 따라 네

군으로 분류하고 포도당 이용률을 비교한 결과, 26- 75 percentile군

에 비해 hsCRP가 낮거나 높은(≤25 percentile or > 75 percentile)군

에서, 포도당 이용률이 의미있게 낮아서(p=0.0116) 인슐린 저항성이

있음을 시사하였다.

4. 인슐린 저항성군과 인슐린 감수성군 사이에 fibrinogen과 hsCRP

농도의 유의한 차이는 없었다(각각 p=0.6940, p=0.2970).

5. 제2형 당뇨병의 유무에 따라 hsCRP와 fibrinogen을 비교한 결과

비당뇨병군에 비해 당뇨병군에서 fibrinogen은 의미있게 낮은 반면 ,

PAI- 1은 의미있게 높았다(각각 p=0.0284, p=0.0180).

6. 관동맥질환 유무에 따라 두 군으로 나누어 염증반응의 표지자인

hsCRP와 fibrinogen을 비교한 결과, 비관동맥질환군에 비해서 관동

- 2 -

맥질환군에서 hsCRP (p=0.0169)와 fibrinogen (p=0.0025) 농도는 의

미있게 높았다.

7. 전체 대상군에서 hsCRP는 비정규분포를 보였으며 자연로그 변환

결과 hsCRP와 w aist - hip rat io (W HR) (p=0.0216), 흡연 (p=0.0009),

fibrinogen (p=0.0001) 사이에 유의한 상관관계가 있다.

결론적으로 포도당 이용률은 hsCRP가 26∼75 percentile군(0.2

7∼1.4 mg/ dL)에 비해서, 매우 낮거나[≤25 percentile (0.27 m g/ L)]

높은 군[ > 75 percentile (1.4 m g/ L)]에서 의미 있게 낮아서 인슐린

저항성을 시사함을 알 수 있었다. 그러나 인슐린 저항성군과 비저항

성군에서 hsCRP 농도의 유의한 차이가 없었다. 따라서 hsCRP가 독

립적으로 인슐린 저항성과 관련이 있는지를 밝히기 위해서는

aspirin과 같은 항염증 치료를 통해서 CRP가 감소되고 이와 더불어

인슐린 저항성이 감소되는지에 관한 전향적 연구가 더 필요할 것으

로 생각된다.

핵심되는 말: 인슐린 저항성, 고감도 C- 반응성 단백, 제2형 당뇨병,

관동맥질환, 포도당 이용률, 염증반응,

- 3 -

인슐린 저항성과 고감도 C- 반응성 단백의 연관성

＜지도 김정호 부교수＞

연세대학교 대학원 의과학 사업단

박 노 진

I . 서 론

제2형 당뇨병은 고혈당, 인슐린 저항성, 지질대사이상 등과 함께

동맥경화의 발생 및 진행을 가속화하는 만성 대사성 질환이다.1 ,2 인

슐린저항증후군은 인슐린 작용에 대한 세포의 저항성을 일컫는 말

로서 심혈관질환과 제2형 당뇨병의 위험인자로 제기되고 있다.3 이

질환은 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 초저밀도지단백(very low

density lipoprotein , VLDL)과 중성지방 증가, 고밀도지단백(high

density lipoprotein cholesterol, HDL- C)의 감소 및 고혈압 등을 특

징으로 한다.3

인슐린 저항성이 죽상경화에 관여하는 기전은 아직 분명하지 않

다. 최근까지 알려진 기전으로는 인슐린 저항성과 이의 보상을 위해

발생하는 고인슐린혈증이 간의 VLDL 합성 촉진을 유도하여 고중성

지방혈증 및 HDL- C의 감소를 야기하고, 크기가 작고 밀도가 높은

LDL 콜레스테롤의 증가와 산화 LDL의 증가를 초래하는 것으로 알

려져 있다.4 - 6 또한 plasminogen activator inhibit or (PAI)- 1의 증가

를 동반하여 혈전형성 증가, 세포외 단백 분해와 섬유소 용해 억제,

- 4 -

평활근 세포의 기질 생산 등을 촉진하는 것으로 알려져 있다.8 ,9

죽상경화증의 진행에는 인슐린저항성외에도 고혈압, 당뇨, 흡연

등의 위험인자들이 관련된다. 이들 위험인자들은 세포내 산화스트레

스를 증가시켜 신호전달체계 및 염증반응을 변화시킨다.10 ,1 1 산화 변

형된 LDL은 각종 사이토카인의 분비를 자극하고, 아세틸 LDL 수용

체를 통해 독립적인 방법으로 대식세포에 흡수된다. 또한 고지질혈

증 상태에서는 대식세포에 지질이 넘쳐나 지질을 처리하지 못하게

되며 결국 포말 세포들이 발전되고 평활근 세포들은 혈관내막 안으

로 이동해서 죽상경화반 내에서 증식해 collagen, elastin ,

proteoglycan등을 생산함으로써 진행된 죽상경화반을 형성하게 된

다.12 - 15

최근 염증반응이 죽상경화의 발생과 연관이 있다는 보고가 있

다.16 ,17 C- 반응성 단백(C- react ive prot ein , CRP )은 주요 급성기단백

의 하나로서 감염, 죽상경화와 관련이 있고18 심혈관 질환의 예후 인

자의 하나로 알려져 왔다.19 - 2 4 뿐만 아니라 최근 인슐린저항 증후군

에서도 급성기 반응 현상을 관찰한 보고가 있다.2 5 ,26

비만, 흡연, 인슐린저항증후군, 죽상경화질환들은 서로 밀접히 연

관되어 있으나 이러한 요소들이 염증상태와 독자적으로 관련이 있

는지는 아직 명확하지 않다. 특히 동맥경화와 흡연은 염증의 원인이

기 때문에 다른 위험인자들과 CRP의 관계를 독립적으로 밝히기가

어렵다. 뿐만 아니라 감염시 포도당 내성이 감소하고 고인슐린혈증

이 생기는 것을 통해 인슐린 저항성의 유도를 알 수 있다.2 7 - 2 8 따라

서, 제2형 당뇨병과 관동맥질환에서 인슐린 저항성과 CRP의 상관성

에 대한 규명이 필요하다.

현재 사용중인 CRP 측정법은 상대적으로 심한 염증을 진단하거

- 5 -

나 치료 효과를 추적, 관찰하는 목적으로 사용된다.2 9 그러나 정상인

들에서 낮은 농도의 CRP의 변이를 측정할 만큼 민감도가 높지 않

다.3 0 최근 미량의 CRP를 측정할 수 있는 측정법이 개발되어

0.3- 0.85 mg/ L까지 최소농도 검출한계가 낮아진 자동화장비용 킷트

3 1가 생산되고 있는데, 이러한 검사법을 종전의 CRP와 구분하여

high sensitivity CRP (hsCRP )라고 일컫는다. 이러한 고감도 hsCRP

의 정밀도는 7% 이하(비탁법)로 매우 우수하다. 관동맥 질환의 상대

적 위험율은 hsCRP의 농도에 따라 네 군으로 나누었을 때 hsCRP

가 증가함에 따라 34%씩 증가하였다는 보고가 있다.32

본 연구에서는 제2형 당뇨병 및 관동맥 질환 환자에서 정상 혈

당클램프법 에 의해 인슐린 저항성의 정도를 알아보고 염증반응의

표지자인 hsCRP 및 fibrinogen등을 측정해서 이들간의 상호연관성

을 알아보고자 하였다.

II. 재료 및 방법

1. 대상군

인슐린 저항성을 보이는 실험군을 선택하기 위해서 1999년 3월부

터 2000년 2월까지 제2형 당뇨병 환자 남자 26예, 관동맥질환 환자

남자14예, 내과질환의 병력이 없는 정상인 남자 12예를 대상으로 하

였다. 또한 hsCRP 농도의 참고범위를 구하기 위해 이미 건강인으로

알려져 있는 81명의 남자를 대상군에 포함하였다. 제2형 당뇨병의

진단은 WHO 진단 기준에 따랐고, 대혈관 질환의 병력 및 신기능

이상을 동반하거나 인슐린 치료를 받는 경우는 대상에서 제외하였

다. 관동맥 질환 환자들은 관동맥 혈관 촬영상 혈관 내경이 50% 이

- 6 -

상 좁아진 곳이 적어도 한군데 발견된 비당뇨병환자를 대상으로 하

였다. 환자들은 최근 6주간 체중의 변화가 5% 미만으로 일정하고

전신질환의 치료 병력이 없으며 특별한 식이나 지질저하 약제를 복

용하지 않았다.

2. 방법

대상자들은 전날 자정부터 금식을 하고 다음날 아침 내원하여

공복에 정맥혈을 채취한 후 정상 혈당 클램프법 을 시행하고, 클램

프 시작전과 시작 2시간후에 hsCRP 측정을 위해 혈액을 채취하였

다. 수집된 검체의 혈청에서 fibrinogen , PAI- 1, h s - CRP , 총콜레스

테롤, LDL 및 HDL 콜레스테롤(LDL- C, HDL- C), 중성지방 등을 측

정하였다. 관동맥 질환 환자들은 경피적 경혈관 관동맥확장술 시행

후 적어도 2- 4주 지난 상태에서 채혈하여 급성기를 지난 것으로 간

주하였다.

가. 신체계측 및 혈당, 지질, 인슐린 검사

대상자의 뇌혈관질환, 심장혈관질환 및 말초혈관질환의 병력, 흡

연력, 혈압강하제 사용여부, 음주 및 비타민 복용여부 등은 환자 기

록부를 통하여 조사하였다. 신체 계측치로 허리대 엉덩이 둘레비

(waist - hip ratio, W HR)와 체질량지수(body m ass index , BMI)를

계산하였고, 전기 저항법(body fat analyzer , Model T BF - 105,

T anita Co., T okyo, Japan )으로 체지방분률(body fat %)을 측정하였

다. 혈당은 포도당산화법을 이용한 혈당측정기(glucose analyzer ,

Beckman Co., Fullerton , CA, USA )로 측정하였다. 혈중 총 콜레스

테롤치와 중성지방치는 Hitachi- 747 자동분석기 (Hitachi Ltd.,

- 7 -

T okyo, Japan )를 이용하여 효소법으로 측정하였고, HDL 콜레스테

롤은 선택적 억제제와 촉진제를 사용한 방법(select ive inhibition

and enzymatic method)으로 측정하였다. 인슐린은 이중항체 방사면

역법(Diagnost ic Product s , Los Angeles , CA, USA )으로 측정하였

다.

나. 인슐린 감수성 측정(정상 혈당 클램프법)

혈당강하제 및 기타 약제 복용을 검사 3일전부터 중단하고 12시

간 공복상태를 유지한 후 검사를 시행하였다. 검사는 De Fronzo3 3

등이 개발한 방법에 따라 인슐린을 초기점화용량으로 10분간 투여

후 40mU/ m 2의 속도로 일정하게 주입하여 혈중 농도 717

pmol/ L (100μU/ dL)로 2시간 동안 유지하였으며, 이에 따라 감소하

는 혈당을 5분 간격으로 측정하여 혈청 농도를 5.0 mmol/ L (90

m g/ dL)로 유지하도록 일정한 계산식을 통하여 포도당을 주입하였

다. 인슐린 감수성(저항성)의 지표로 마지막 20분 동안의 포도당 이

용률(glucose disposal rate; M , mg/ kg/ min )을 이용하였다.

다. 검체 채취와 보관

검체는 상기와 같이 채혈하고 채혈직후 4℃에서 15- 20분간 1000g

로 원심 분리한 후 혈장을 분리하여 - 70℃에서 냉동 보관하였다.

라. h sCRP 측정

hsCRP는 N High Sensitivity CRP (Dade Behring GmbH,

Marburg , Germ any ) 키트 시약과 Behring Nephelometer 100

analyzer (Messer Griesheim GmbH, Frankfurt , Germany )를 사용

- 8 -

하여 면역 비탁법으로 측정하였다. 이 검사법의 최소 검출한계농

도(low er limit of detection )은 0.19 m g/ L 이었다. 0.19 mg/ L 이하

의 농도는 흡광도와 농도치 간의 2차 함수식에 의해 흡광도 수치

를 역으로 환산하여 계산 값으로 나타내고, 이 때 중복(duplicate)

측정한 값의 정밀도는 9.9 % 이하로 신뢰할 만 하였다. 참고로 3

검체를 배수 희석하여 기능적 검출한계를 측정한 결과(n =10) CV

20% 이하의 농도인 0.16 m g/ L에 해당하였다. 인슐린 클램프 전의

기저상태에서 채혈한 혈액의 혈청과 인슐린 클램프 2시간 후에 채

혈한 혈청에서 각 검체 당 중복 측정하였고 변이계수는 9.6%이었

고, 평균 검사내 정밀도는 2.3%이었다. 인슐린 클램프 전의 기저

상태에서 채혈한 혈액의 혈청과 인슐린 클램프 2시간 후에 채혈한

혈청에서 측정한 hsCRP 값의 상관성은 매우 우수하였다(F ig . 1.).

마. h sCRP 참고치와 중앙값 산정

정상혈당클램프 검사에 포함된 정상인 12명과 추가로 포함시킨

정상인 81명의 hsCRP 농도를 측정하여, Shapiro- W ilk 검정을 시행

하여 정규분포 여부를 확인하고 참고치를 산정하였다.

바. Plasminogen activator inhibitor - 1 (PAI- 1) 측정

시약은 T intElize PAI- 1 (Biopool, Ventura , California, USA )을

사용하여 Enzym e- linked immunosorbent as say (ELISA ) 법으로 측

정하였다. Mouse monoclonal anti- human PAI- 1 antibody가 입혀진

well에 혈청을 넣고 incubation 시킨 후 hor seradish peroxidase가

결합되어 있는 anti- PAI- 1 antibody를 첨가하여 coating ant ibody :

PAI- 1: conjugate ant ibody의 샌드위치 형태의 결합체를 이루게 하

- 9 -

고, 세척 후 기질을 넣으면 발색 반응이 일어난다. 이 때 발색의 정

도는 PAI- 1의 농도에 비례한다.

사. F ibrinogen 측정

시약은 IL T est T M PT - Fibrinogen HS (Diagnostica Stago,

T averny , France)을 사용하였고 ACL- 3000 (Instrumentation

laboratory , Milano, Italy )으로 prothrombin time에 기초한 응고법

(PT based clotting method)으로 측정하였다.

아. 통계

정상인, 당뇨환자, 관동맥 질환 환자 등의 각 군에서 인슐린 감

수성과 hsCRP와의 관계를 보기 위해서 SAS 6.12프로그램(SAS

Institute Inc., Cary , NC, USA )을 사용하여 One- way ANOVA ,

multiple comparison test (LSD, Duncan , Bonferroni, Scheffe,

Student - Newm an - Keuls , T ukey ' s Studentized Range), Mann

W hitney test , correlation, mult iple regres sion , t - test등을 사용하

였다.

III. 결 과

1. 대상군의 임상적 특징(T able 1)

연구 대상자의 평균(±표준편차) 연령은 정상인 51.1(±6.9)세; 제2

형 당뇨병 환자, 48.5(±9.4)세; 관동맥질환 환자, 56.6(±9.8)세로 관

- 10 -

동맥질환 환자의 연령이 유의하게 높았다(p=0.0286). 체질량지수는

정상인에 비해 당뇨병 및 관동맥질환 환자군에서 유의하게 높았고

(p=0.0207), 평균(표준편차) 포도당이용률(mg/ kg/ min )은 정상군 8.4

(±1.5); 제2형 당뇨병군, 3.7(±1.8); 관동맥질환군, 4.4(±1.4)로 당뇨

병과 관동맥질환군의 인슐린 감수성이 현저히 낮았다(p=0.0001).

T able 1. Clinical and biochemical characteristics of study subjects

Contr ol

(n =12)

DM

(n =26)

CHD

(n =15)P - value

Age (yr s ) 51.1±6.9 48.5±9.4 56.6±9.8 0.0286*

Body mass index (kg/ m 2 ) 23.5±1.9 25.2±1.96* 25.5±2.1* 0.0207*

W aist - hip ratio 0.92±0.04 0.93±0.05 0.94±0.04 0.6409

Smoking (pack yrs ) 13.6±13.0 21.0±16.1 29.8±19.6 0.0511

Alcohol

(number of drinking/ w eek)1.75±1.81 1.9±2.4 1.3±1.9 0.6747

Body fat (%) 22.5±4.9 25.5±4.8 25.4±5.2 0.1926

Exercise

(number of exercise/ w eek )- 0.7±1.6 - 0.0862

T otal cholester ol (mg/ dL) 174.0±26.0 215.8±39.5* 202.5±41.9* 0.0100*

T rig lyceride (mg/ dL) 151.2±104.9 199.5±103.6 203.5±142.1 0.4331

HDL choles ter ol (mg/ dL ) 44.8±9.4 45.2±7.8 44.6±8.1 0.9724

F asting blood sugar (mg/ dL ) 98.3±12.3 141.7±31.4* 91.7±16.2 0.0001*

Creatinine (mg/ dL ) 1.02±0.13 1.11±0.17 1.14±0.31 0.4033

Glucose disposal r ate

(mg/ kg/ min )8.4±1.5 3.7±1.8* 4.4±1.4* 0.0001*

Data are expressed as mean ± st andard deviation (SD); * st at ist ically significant by

one- w ay ANOVA and multiple comparison test ; DM , diabetes mellitus ; CHD, cor onary

heart disease ; LN, natural log arithmic value ; IMT , intima- media thickness of comm on

car otid artery ; PAI- 1, plasminogen activator inhibitor - 1; HDL, high density lipopr otein ;

hsCRP, high- sensitiv ity C- reactive protein .

- 11 -

2. 대상군의 염증반응 표지자 비교

hsCRP는 관동맥 질환군에서 증가한 경향이 있으나 통계학적으로

유의하지 않았다(p=0.3161). fibrinogen (p=0.0113)은 관동맥 질환군

에서 현저히 증가하였고 PAI- 1은 제 2형 당뇨병군에서 증가한 경향

이었으나 통계학적으로 유의하지 않았다(p=0.0606)(T able 2). 정상

남자 93명에서 hsCRP는 로그값이 정규분포를 이루지 않아 비모수

적 방법에 의해 2.5 - 97.5 percentile 구간으로는 0.11 - 16.64 mg/ L

이었고, 5 - 95 percentile로는 0.14 - 5.20 mg/ L이었다. 중앙값은

0.56 m g/ L 이었다. 인슐린클램프 전과 후(2hr )의 hsCRP 농도는 상

관성이 우수하였다(p=0.0001, R2 =0.9727)(F ig . 4).

T able 2. Comparison of inflammatory markers am ong control and disease

groups

Contr ol

(n =12)

DM

(n =26)

CHD

(n =15)P - v alue

F ibrinogen (mg/ dL) 329.3±77.6 310.1±73.1 404.9±109.6* 0.0113*

LN Fibrinogen 5.77±0.23 5.71±0.23 5.96±0.30 0.1093

hsCRP (mg/ L ) 3.06±6.91 2.56±5.55 6.57±12.3 0.3161

LN (hsCRP ) - 0.20±1.49 - 0.15±1.38 0.90±1.47 0.0589

PAI- 1 (ng/ mL ) 22.3±12.2 31.5±13.3 23.6±11.0 0.0606

Data are expressed as mean ± st andard deviation (SD); * s tat ist ically significant by

one- w ay ANOVA and multiple comparison test ; DM , diabetes mellitus ; CHD, cor onary

heart disease ; LN, natural log arithmic value ; PAI, plasminogen activator inhibit or

- 12 -

Fig . 1. Changes of hsCRP before and after 2- hr insulin clamp test .

- 13 -

3. 포도당 이용률과 hsCRP의 관계(F ig . 2)

포도당 이용률과 hsCRP의 자연로그값의 관계를 본 결과 포도당

이용률과 hsCRP는 유의한 상관성을 보이지 않았다(p=0.0929).

Fig . 2. Logarithmic values of hsCRP w hich did not show significant correlation

w ith glucose disposal rate.

4. 포도당 이용률 사분위군에 따른 hsCRP 농도 비교(T able 3, 4).

전체 대상군을 hsCRP 값에 따라 네 군으로 분류하고 포도당 이용

률을 비교한 결과 one- w ay ANOVA에서는 유의한 차이를 보이지

않았으나(p=0.0868) multiple range t est에 의하면 26- 50 percentile군

에 비해서 75- 100 percentile군이 유의하게 감소했다 (T able 3).

h sCRP가 매우 낮거나 높은(≤25 percent ile or >75 percentile)군과

26- 75 percent ile 군을 비교한 결과, 전자의 군에서 포도당 이용률이

의미있게 낮았다.(p=0.0116, T able 4).

- 14 -

T able 3. Comparison of glucose disposal rate (M ) among groups by interquart ile

r anges of hsCRP

hsCRP

(mg/ L)

Percent ile lev el†

0- 25 (n=10) 26- 50 (n =9) 51- 75 (n=12) 75- 100 (n=22)

Range ≤0.27 <0.27 ∼≤0.56 <0.56 ∼≤1.4 1.4 <

Mean±SD 0.177±0.048 0.394±0.099 0.944±0.242 8.421±11.499

M 4.696±2.180 6.352±3.320* 5.598±2.049 4.097±2.184*

M , glucose disposal rate (mg/ kg/ min ); hsCRP, high - sensit iv ity C- reactive protein ; M and

hsCRP v alues are expressed by mean±st andard deviation ;† in t erqu art ile ran ges ;

*T here w ere no definite differences of M among interquart ile groups by

one- w ay ANOVA (p=0.0868), with significantly decreased M values in the

highest quartile group compared with 26- 50 percentile group by multiple range

t est (LSD or Duncan).

T able 4. Comparison of glucose disposal rate (M ) betw een low (≤25 percentile)

or high (> 75 percentile) group and the other group (26∼75 percentile).

Group

Low or high hsCRP

(≤25 or >75 percentile)

(n=32)

Centr al hsCRP

(26- 75 percentile)

(n=21)

p- value

hsCRP 5.84±10.23 0.71±0.34 0.0079*

LN (hsCRP ) 0.52±1.77 - 0.46±0.51 0.0053*

M 4.28±2.17 5.92±2.62 0.0166*

* s ignificantly different p<0.05 by gr oup t - test ; hsCRP, high - sensit iv ity C- reactive

pr otein ; M , g lucose dispos al r ate (mg/ kg/ min )

- 15 -

5. 인슐린 저항성군과 감수성군의 염증반응 표지자 비교(T able 5)

인슐린 저항성군과 인슐린 감수성군 사이에 fibrinogen과 hsCRP

농도의 유의한 차이는 없었다(각각 p=0.6940, p=0.2970).

T able 5. Comparison of inflammatory m arkers betw een insulin - r esistant and

insulin - sensitive groups

In sulin - resistant 1 )

(n =41† )

In sulin - sen sit iv e2 )

(n =12)p - v alu e

h sCRP (m g/ L ) 4.06±8.72 2.96±6.92 0.2970

LN h sCRP 0.24±1.49 - 0.25±1.46 0.4790

fibrinogen (m g/ dL) 343.9±97.1 341.5±89.2 0.6940

LN fibrin og en 5.80±0.28 5.46±1.18 0.8090

PAI- 1 29.4±12.87 20.0±11.1 0.0290*

* s ignificantly different p< 0.05 by group t - test ; hsCRP indicates high - sensit iv ity

C- reactive pr otein ; LN, natural log arithmic v alue ;† n =35 in fibrinogen & LN fibrinogen ;

PAI, plasminogen activ ator inhibit or ; 1 ) Glucose disposal rate : M < 7.0 mg/ kg/ min , 2 )M

≥ 7.0 mg/ kg/ min

- 16 -

6. 제2형 당뇨병군과 비당뇨병군의 염증반응 표지자 비교(T able 6)

제 2형 당뇨병의 유무에 따라 hsCRP, fibrinogen , PAI- 1을 비교한

결과, 비당뇨병군에 비해서 당뇨병군에서 fibrinogen은 의미 있게 낮

은 반면, PAI- 1은 의미 있게 높았다(각각 p=0.0284, p=0.0180).

T able 6. Comparison of inflammatory marker s betw een DM and non - DM groups

Non- DM (n =27) DM (n=26) p- value

hsCRP (mg/ L) 5.01±10.25 2.56±5.55 0.2841

LN hsCRP 0.41±1.56 - 0.15±1.38 0.1700

fibrinogen (mg/ dL) 370.0±101.8 310.1±73.1 0.0284*

LN fibrinogen 5.88±0.28 5.71±0.23 0.0353*

PAI- 1 23.1±11.4 31.5±13.3 0.0180*

* significantly different p<0.05 by group t - test ; LN, natur al log arithmic value ; hsCRP, high

sensitivity C- reactive pr otein ; DM , diabetes mellitus ; Non - DM , norm al or cor onary heart

disease patient s w ith no evidence of DM ; PAI, plasminogen activator inhibit or .

- 17 -

7. 관동맥질환군과 비관동맥질환군의 염증반응 표지자 비교(T able

7)

관동맥질환의 유무에 따라 염증반응의 표지자인 hsCRP와

fibrinogen을 비교한 결과 비관동맥질환군에 비해서 관동맥질환군에

서 hsCRP (p=0.0169)와 fibrinogen (p=0.0025) 농도는 의미있게 높았

다.

T able 7. Comparison of inflammatory markers betw een CHD and non- CHD

groups

Non- CHD(n=38) CHD (n =15) p- value

hsCRP (mg/ L) 2.72±5.92 6.57±12.32 0.2632

LN hsCRP - 0.17±1.40 0.90±1.47 0.0169*

fibrinogen (mg/ dL) 317.1±74.2 404.9±109.6 0.0025*

LN fibrinogen 5.73±0.23 5.97±0.30 0.0057*

PAI- 1 28.8±13.4 23.6±11.0 0.2290

* significantly different p<0.05 by group t - test ; LN, natur al log arithmic value ; hsCRP,

high sensit iv ity C- reactive pr otein ; CHD, coronary heart disease ; Non - CHD, norm al or

DM patients w ith no evidence of CHD.

- 18 -

8. 흡연군과 비흡연군의 염증반응 표지자 비교(T able 8)

흡연군과 비흡연군에서 hsCRP와 fibrinogen 농도는 의미있는 차

이를 보였다(각각 p=0.0085, 0.0164). 두 군 사이에 PAI- 1은 차이를

보이지 않았다.

T able 8. Comparis on of inflamm atory m arkers betw een sm oker s and non - sm okers

factorsNon- smoker

(n=11)

Smoker

(n=18)p- value

Glucose disposal rat e

(mg/ kg/ min)5.02±2.21 4.91±2.56 0.8947

Fibrinogen (m g/ dL) 301.1±72.6 356±97.1* 0.0164*

hsCRP (mg/ L) 0.69±0.64 4.63±9.16* 0.0085*

PAI- 1 26.7±13.2 27.6±13.0 0.8496

* significantly different p<0.05 by group t - test ; PAI- 1, plasminogen activator inhibit or - 1;

hsCRP, high sensit iv ity C- reactive protein

- 19 -

9. 비흡연군에서 hsCRP와 포도당 이용률의 상관성(F ig . 3, 4)

흡연이 hsCRP 농도에 영향을 미치기 때문에 비흡연군에서 hsCRP

농도와 포도당이용률을 비교한 결과 측정 한계치 이하의 hsCRP 농

도를 제외한 군에서 유의한 음의 상관관계(p=0.0059)를 보였다(F ig .

3). 그러나 측정 한계치 이하의 값(흡광도 수치로 환산한 값)을 포함

한 군은 유의한 상관관계가 없었다(F ig . 4).

Fig . 3. Correlat ion betw een glucose disposal rate and hsCRP among

non- smokers excluding cases of hsCRP values under the detect ion limit .

- 20 -

Fig . 4. Correlat ion betw een glucose disposal rate and hsCRP among

non- smokers including cases of hsCRP values under the det ection limit .

- 2 1 -

10. hsCRP 농도가 높은 군(>Median )과 낮은 군(≤Median )의 주요

인자 비교(T able 9)

중앙값 0.56 m g/ L를 기준으로 두 군으로 나누어 hsCRP 농도와

연관이 있는 요소들을 비교한 결과, h sCRP가 높은 군에서 흡연량과

fibrinogen이 의미있게 높았다(각각 p=0.0059, p=0.0013).

T able 9. Comparis on of factor s influencing hsCRP levels betw een high - and low - hsCRP

gr oups†

F actor shsCRP

p- valueHigh (n =35) Low (n =18)

Glucose disposal rat e

(mg/ kg/ min)4.62±2.20 5.53±2.90 0.2057

Body mass index 25.0±2.01 24.7±2.30 0.5697

Sm oking (pack yrs ) 26.3±16.0* 12.9±16.2 0.0059*

Fibrinogen (m g/ dL) 373±97.3* 275±92.8 0.0013*

* significantly different p<0.05 by group t - test ; hsCRP, high sensit ivity C- reactive pr otein ;

† high CRP gr oup (> 0.56 mg/ dL), low CRP gr oup (< 0.56 mg/ dL)

- 22 -

11. hsCRP와 여러 지표들간의 상관관계(T able 10)

대상군이 충분히 많지 않아 정규분포를 이루지 않기 때문에

hsCRP 값의 자연로그값을 취해서 비교한 결과 CRP와 WHR

(p=0.0216), smoking (p=0.0009), fibrinogen (p=0.0001) 사이에 각각

상관관계가 있었다.

T able 10. Correlations betw een various parameter s and hsCRP

hs CRP LN (hs CRP )

parameters n r p n r p

WHR 53 0.0093 0.9475 53 0.3150 0.0216*

Smoking (pack yrs ) 52 0.2142 0.1273 52 0.4484 0.0009*

Fibrinogen (mg/ dL) 47 0.6011 0.0001* 47 0.6019 0.0001*

LN (F ibrinogen ) 47 0.5049 0.0003* 47 0.5688 0.0001*

PAI- 1 51 0.1672 0.2410 51 0.2625 0.6627

T otal cholester ol (mg/ dL) 133 0.1100 0.4331 133 0.1701 0.2234

* p<0.05 significantly different ; M , g lucose dispos al r ate ; WHR, w aist hip ratio;

BMI, body m ass index ; LN, natur al logarithmic value ; PAI, platelet activator inhibit or ;

hsCRP, high sensit iv ity C- reactive protein .

12. 다중회귀분석을 이용한 포도당이용률, h sCRP 농도, LN

(hsCRP )값에 영향을 주는 인자 분석

가. 상관분석 결과 p< 0.2로 포도당 이용률에 영향을 줄 수 있다

고 생각되는 인자인 혈당, PAI- 1, 총콜레스테롤, 중성지방, 공복시

인슐린 농도, 체질량 등의 요소들을 다중회귀 분석한 결과 다음과

같은 회귀식을 얻을 수 있었다.

- 23 -

M = 0.593 × [공복 인슐린] + 13.784 × [WHR] - 0.032 × [공복

혈당] - 0.98 × [PAI- 1] - 0.032 × [총콜레스테롤] + 0.015 × [중성

지방] - 0.422 × [체질량] + 2.915 × [Creatinine], R2 = 0.9842

나. 상관분석 결과 p< 0.2로 hsCRP 농도와 LN (hsCRP ) 값에 영향

을 줄 수 있다고 생각되는 인자인 연령, 체질량, WHR, 흡연량, 운

동량, 포도당 이용률, fibrinogen , Creatinine, 총콜레스테롤, 중성지방

등의 요소들을 다중회귀분석한 결과 다음과 같은 상관 관계식을 얻

을 수 있었다.

h sCRP = - 0.665 × [체질량] + 0.014 × [F ibrinogen], R2 =0.6667

LN (hsCRP ) = - 0.350 ×[운동량], R2 =0.4301

여기서, fibrinogen과 hsCRP는 모두 염증 반응의 표지자이므로

fibrinogen을 제외하고 다중회귀 분석한 결과 hsCRP는 체질량, 흡연

량,운동량에 의해 영향을 받음을 알 수 있었다.

h sCRP = - 0.617 ×[체질량], R2 =0.2461

LN (hsCRP ) = 0.027 ×[흡연량] - 0.401 ×[운동량], R2 =0.430

- 24 -

Ⅳ . 고 찰

본 연구에서 심혈관 질환과 연관이 있다고 알려진 염증반응의

표지자인 CRP와 인슐린 저항성의 관계를 알아보았다. 보고에 따르

면 CRP 농도는 체질량지수,2 1 ,24 ,26 ,3 4중성지방,2 1 ,24 ,26 ,3 4HDL- C (역상관관

계),2 4 ,2 6 ,35총콜레스테롤,35혈압26 ,3 4등과 관련이 있다고 한다. Mendall등

(1996)35은 CRP 농도와 공복시 혈당간의 관계를 밝혔고 T racy등3 6은

고령의 비흡연자를 대상으로 이를 뒷받침하였다. 그러나 혈청내 염

증반응표지자 농도와 고인슐린혈증, 인슐린 저항성과의 관계는 아직

잘 밝혀져 있지 않다. 최근의 보고에 따르면 fibrinogen , PAI- 1은 인

슐린 저항성과 관계가 있다고 한다.3 7 또한 107명의 건강인의 연구에

서 CRP 농도는 인슐린 저항성과 관련 있음이 밝혀진 바 있다.2 6

본 연구에서 hsCRP와 포도당 이용률은 유의한 상관관계를 보이

지 않았다(p=0.0929). 이것은 Yudkin 등(1999)2 6의 보고와는 다른 결

과이다. 다음의 몇 가지 원인을 생각해 볼 수 있을 것이다. 첫째, 대

상군중 정상 대조군의 숫자(12명)가 적었고, 둘째, h sCRP 측정치 중

값이 9 mg/ L 이상인 대상자가 6명이 있었는데 이들의 경우 hsCRP

농도가 증가할만한 임상적으로 드러나지 않는 다른 원인이 있을 가

능성을 배제할 수 없었다. 셋째, 관동맥질환 환자들은 경피적 경혈

관관동맥확장술 후 최소한 2주 이상 지난 안정된 환자들인데 이들

역시 이미 전신적으로 진행되어 온 동맥경화증의 정도에 따라 CRP

농도에 차이를 보이지 않았을까 생각된다. 관동맥 질환 환자들을 제

외하고 상관관계를 보았으나, 역시 의미 있는 차이를 보이지 않았

다. 한가지 흥미로운 사실은 대상군을 hsCRP의 사분위수를 기준으

- 25 -

로 나누어 비교한 결과, h sCRP가 낮은 1사분위와 높은 4사분위에서

포도당 이용률이 낮고(평균±표준편차, 각각 4.7±2.2, 4.1±2.2), 2사

분위에서 4사분위로 갈수록 포도당 이용률은 감소한 것이다(T able

4). h sCRP가 낮거나 높은 1과 4사분위군과 2와 3사분위군 사이에는

포도당 이용률의 유의한 차이가 있었다(p = 0.0166, T able 4). 이 결

과로 볼 때 hsCRP와 인슐린 저항성과의 관계에 있어서 hsCRP가

너무 낮은 경우를 제외하고는 인슐린 저항성과 hsCRP의 유의한 상

관성이 있음을 알 수 있었으나, hsCRP가 너무 낮은 경우에 예상 외

로 포도당 이용률이 떨어져 있는 기전은 알 수 없었다. 다만, CRP

는 간에서 생성되며, 역시 간에서 대사되는 것으로 알려져 있고3 8 ,

대사되는 것은 거의 일정하고3 9 , 그 농도는 주로 생성에 좌우되는 것

으로 알려져 있으므로, 인슐린 저항성이 CRP의 생성과 관련이 있

되, CRP가 아주 낮은 경우에도 인슐린 저항성과 관련이 있을 것으

로 추정되지만 그 기전은 알 수 없었다.

현재까지 염증반응의 표지자와 인슐린 저항성의 관계를 설명하는

몇 가지 가설이 알려져 있다.4 0

첫째, 만성화된 염증이 인슐린저항성의 유발인자로 작용해서 결국

에는 제2형 당뇨병을 유발할 수 있다는 것이다.4 1 이 가설에 따르면

과영양상태와 같은 자극이 각종 사이토카인의 분비를 촉진시켜 인

슐린 저항성을 유발시키며, 유전적, 대사적으로 소인이 있는 사람에

게서 결국 제2형 당뇨병을 유발한다는 것이다. 이때 관련되는 사이

토카인은 IL- 1, IL- 2, T NF - alpha등이다. 이들은 간에서 급성기단백

의 합성을 자극한다.

둘째, CRP의 증가는 단지, 이미 존재하는 동맥경화증의 결과로

해석한다.

- 26 -

셋째, 인슐린 저항성은 간에서 급성기단백 합성에 대한 인슐린의

생리적인 작용에 대한 반대작용으로 CRP 합성을 증가시킨다. 정상

인의 인슐린 클램프 연구에서 인슐린은 간에서 알부민의 합성은 증

가시키는 반면 fibrinogen의 합성은 감소시킨다. 급성 반응기 때에는

반대의 현상이 나타난다. 이러한 인슐린 작용에 대한 저항성은

fibrinogen, CRP와 같은 급성기단백의 합성을 증가시키게 된다.

넷째, 체중의 감소가 CRP의 감소와 연관이 있다는 보고는 인슐린

의 작용이 체지방과 관련이 있음을 나타낸다.

본 연구에서 정상대조군에 비해서 당뇨병군과 관동맥질환군에서

체질량, 총콜레스테롤, 포도당이용률이 의미 있게 증가했다(각각

p=0.0207, p=0.0100, p=0.0100)(T able 1). F ibrinogen은 정상군과 당뇨

병군에 비해서 관동맥질환군에서 의미있는 증가를 보였다(T able 2).

h sCRP는 관동맥질환군에서 증가한 경향이 있었으나 통계적으로 유

의하지 않았는데(p=0.3161) 이는 측정 한계치(0.19 m g/ L)미만이 4명,

16m g/ L, 50mg/ L의 매우 높은 값을 가지는 2명에 의한 영향을 받았

기 때문이라고 추측하였다. PAI- 1도 세 군 사이에 유의한 차이는

없었다. h sCRP는 체질량, 흡연량, fibrinogen등과 유의한 상관성을

보였다(각각 p=0.0216, p=0.0009, p=0.0001, T able 10). F ibrinogen과

hsCRP의 상관성은 두 지표가 염증반응의 표지자이므로 당연한 결

과라고 생각되며, fibrinogen은 관동맥질환군에서 특히 유의하게 증

가했는데 이는 관동맥질환이 죽상경화반의 형성과정에 있어서 염증

반응을 동반함을 의미한다. CRP와 체질량과의 유의한 관계는 인슐

린의 작용이 체지방과 관계가 있음을 의미하며, 이미 보고되어 있

다.2 1 ,24 ,26 ,3 4 또한, 흡연이 CRP 농도와 관련이 있다는 결과는 T racy

등3 6 (1997)의 연구 결과와 일치한다. hsCRP의 중앙값 0.56 mg/ L을

- 27 -

기준으로 두 군으로 나누었을 때 hsCRP가 높은군에서 흡연량과

fibrinogen이 의미 있게 높았다(각각 p=0.0059, p=0.0013, T able 9).

위의 상관성을 바탕으로 다중 회귀 분석한 결과 포도당 이용률에

영향을 주는 인자는 공복 인슐린, W HR, 공복혈당, PAI- 1, 총콜레스

테롤, 중성지방, 체질량, Creatinine이었고, hsCRP에 영향을 주는 인

자는 체질량, 흡연, 운동량이었다.

대상군을 인슐린 저항성의 정도에 따라 두 군으로 나누어 염증반

응 표지자 및 PAI- 1을 비교해 보았을 때 인슐린 감수성군에 비해서

저항성군에서 PAI- 1이 의미 있게 증가했다. F esta등(1999)37은 최근

fibrinogen, PAI- 1이 인슐린 감수성 정도와 관련 있음을 보고했다.

본 연구에서 fibrinogen과 hsCRP는 인슐린 저항성 정도에 따른 유

의한 차이는 보이지 않았다(각각 p=0.6940, p=0.2970). 인슐린 저항

성이 근간을 이루는 제2형 당뇨병군은 비당뇨병군에 비해서

fibrinogen은 의미 있게 낮은 반면, PAI- 1은 의미 있게 높았다(각각

p=0.0284, p=0.0180). fibrinogen이 비당뇨병군에서 높은 것은 비당뇨

병군에 관동맥질환 환자군이 포함되었기 때문으로 생각된다. 또한

관동맥질환군과 비관동맥질환군에서 염증반응의 표지자 및 PAI- 1을

비교한 결과 hsCRP와 fibrinogen 모두 관동맥질환 환자에서 높음을

알 수 있었다(각각 p=0.0169, p=0.0025). 이 결과로 미루어 볼 때 염

증반응 표지자는 인슐린 저항성보다는 동맥경화증과 더 관련이 있

다고 생각된다.

결론적으로 포도당 이용률은 hsCRP가 26∼75 percent ile군(0.27∼

1.4 m g/ dL)에 비해서, 매우 낮거나[≤25 percentile (0.27 mg/ L)] 높

은군[ > 75 percentile (1.4 m g/ L)]에서 의미있게 낮음을 알 수 있었

다. 그러나 인슐린 저항성군과 비저항성군에는 hsCRP 농도의 유의

- 28 -

한 차이가 없었다. 따라서 hsCRP가 독립적으로 인슐린 저항성과 관

련이 있는지를 밝히기 위해서는 aspirin과 같은 항염증 치료를 통해

서 CRP가 감소되고 이와 더불어 인슐린 저항성이 감소되는지에 관

한 전향적 연구가 더 필요할 것으로 생각된다.

V . 결 론

심혈관 질환과 제2형 당뇨병의 위험인자로 제기되고 있는 인슐

린저항성과 대표적인 염증반응의 표지자인 hsCRP와의 연관성을 알

아보기 위해서 정상인, 제2형 당뇨병 환자, 관동맥 질환 환자를 대

상으로 정상혈당클램프 검사를 시행하여 인슐린 저항성의 정도와

hsCRP , PAI- 1, fibrinogen 등의 농도를 측정하여 그 연관성을 연구

한 결과 몇몇 인자들이 염증반응의 표지자인 hsCRP와 관련이 있음

을 알 수 있었다.

1. 연구 대상자의 평균(표준편차) 포도당이용률은 정상군이 8.4(±

1.5) mg/ kg/ min , 제2형 당뇨병군이 3.7(±1.8) mg/ kg/ min, 관동맥질

환군이 4.4(±1.4) mg/ kg/ min으로 당뇨병과 관동맥질환군의 인슐린

감수성이 현저히 낮았다(p=0.0001).

2. h sCRP는 관동맥질환군에서 증가한 경향이 있으나 통계학적으로

유의하지는 않았으나(p=0.3161), fibrinogen (p=0.0113)은 관동맥 질

환군에서 현저히 증가하였다. 정상 남자 93명에서 구한 참고범위

(5∼95 percentile)는 0.14 - 5.2 mg/ L, 중앙값은 0.56 m g/ L 이었다.

3. 전체 대상군에서 포도당 이용률과 hsCRP는 유의한 상관성을 보

- 29 -

이지 않았다(p=0.0929). 그러나 전체 대상군을 hsCRP 값에 따라 네

군으로 분류하고 포도당 이용률을 비교한 결과, h sCRP가 26- 75

percentile군에 비해서, 매우 낮거나 높은(≤25 percentile or >75

percentile)군에서 포도당 이용률이 의미 있게 낮았다(p=0.0116).

4. 인슐린 저항성군과 인슐린 감수성군 사이에 fibrinogen과 hsCRP

농도의 유의한 차이는 없었다(각각 p=0.6940, p=0.2970).

5. 비당뇨병군에 비해 제2형 당뇨병군에서 fibrinogen은 의미있게 낮

은(p=0.0284) 반면, PAI- 1은 의미있게 높았다(p=0.0180).

6. 전체 대상군에서 hsCRP와 W HR (p=0.0216), 흡연량(p=0.0009),

fibrinogen (p=0.0001) 사이에 각각 유의한 상관관계가 있었다.

결론적으로 포도당 이용률은 hsCRP가 26∼75 percent ile군(0.27∼

1.4 m g/ dL)에 비해서, 매우 낮거나[≤25 percentile (0.27 mg/ L)] 높

은 [ >75 percentile (1.4 m g/ L)] 군에서 의미 있게 낮음을 알 수 있

었다. 그러나 인슐린 저항성군과 비저항성군에는 hsCRP 농도의 유

의한 차이가 없었다. 따라서 hsCRP가 독립적으로 인슐린 저항성과

관련이 있는지를 밝히기 위해서는 aspirin과 같은 항염증 치료를 통

해서 CRP가 감소되고 이와 더불어 인슐린 저항성이 감소되는지에

관한 전향적 연구가 더 필요할 것으로 생각된다.

- 30 -

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Abstract

T he relationship of insulin resistance to high - sensitivity

C- reactive protein

Rojin Park

B rain K orea 21 P roj ect f or M edical S ciences

T he Graduate S chool, Y ons ei Univers ity

(Directed by A s sociate Professor Jeong - Ho Kim )

In sulin resistance is known as the common denominator of risk

factors of atherosclerosis as w ell as the m ajor pathogenic process

of type 2 diabet es mellitu s (DM ). Recent ly , some report s showed

the relat ionship of chronic inflammatory reaction to

atherosclerosis and insulin resistance. C- reactive prot ein (CRP ),

one of m ajor acut e- phase reactant , has turned out to be

independent predictor of cardiovascular disase. In this study , w e

tried to find out the relat ionship between insulin resistance which

w as assessed by euglycemic in sulin clamp technique and CRP of

high sensitivity (h sCRP ) which w as recently developed as a new

risk factor for coronary heart disease (CHD) and fibrinogen

which w as the m arker of inflamm atory reaction in pat ient s of

type 2 diabetes m ellitus (DM ) and of CHD.

T wenty - six DM , 15 CHD and 12 normal healthy men from

- 39 -

March , 1999 to F ebruary , 2000, were included as subject s in this

study . T hey discontinued taking hypoglycemic or any m edicine at

least 3 days before, and maintained overnight fasting ju st on the

day of examinat ion . W e performed the euglycemic in sulin clamp

test by De Fronzo m ethod and determined glucose utilization rate

(M , mg/ kg/ min ) during the last 20 minutes as an index of

in sulin sensitivity . Blood for hsCRP were drawn before and 2

hour after in sulin clamp. W e measured fibrinogen , plasminogen

activator inhibitor - 1 (PAI- 1), hsCRP , total cholesterol, and

triglyceride. Serum hsCRP w as determined by

immunonephelometric method using BN 100 analyzer . W e also

m easured hsCRP concentrations in additional 81 healthy men to

det ermine the reference range. T he result s w ere as follow s .

1. All subject s were male over 30 years of age. Mean age w as

slightly higher in CHD group (p=0.0286) than in normal or DM

groups . M values were significant ly decreased in DM and CHD

groups (p=0.0001), suggesting in sulin resistance.

2. T he hsCRP concentration seemed to be elevated in coronary

heart disease group compared with DM or control group, but w as

not statist ically significant level even in logarithmically

transformed value (p=0.0589). T he mean (±SD) hsCRP

concentration in 93 normal m en w as 1.44 (± 2.90) mg/ L with

m edian value of 0.56 mg/ L. Normal reference range was

det ermined to be 0.14- 5.2 m g/ L as from 5 to 95 percentile values .

3. W e found that M was not significantly correlated with hsCRP

- 40 -

concentration in all subject s (p=0.0929). But , when w e divided all

subject s into 4 groups by int erquartile ranges of hsCRP

concentration and compared glucose disposal rates among those

groups, the M values of the group of both 0∼25 and 75∼100

percentile were significantly lower (more insulin resistanct ) than

that of 26∼75 percentile group (p=0.0116).

4. T here was no significant difference of either hsCRP or

fibrinogen level between insulin - resistant and insulin - sensitive

groups, when w e defined as in sulin - resistant if the M value was

lower than 7 m g/ kg/ min (p=0.2424, p=0.5338, respect ively ).

5. T he PAI- 1 concentrat ions in type 2 DM group were

significantly higher than those in non - DM (control or CHD)

group (p=0.0180).

6. T he logarithmic values of hsCRP and fibrinogen concentration

w ere significantly higher in CHD group than those in non - CHD

group (p=0.0169, p=0.0025, respectively ).

7. W e found that natural logarithmic values of hsCRP were

related to waist - to- hip ratio, sm oking and fibrinogen (r =0.3150,

p=0.0216; r =0.4484, p=0.0009; r =0.5948, p=0.0001 respectively ).

In conclusion , we found that the glucose disposal rates of the

group of either low or high hsCRP group [≤25 percentile (0.27

m g/ L) or > 75 percentile (1.4 m g/ L)] were significantly low er

(in sulin - resist ant ) than those of the central hsCRP group [26- 75

percentile (0.27∼1.4 mg/ L)], although there w ere not significant

correlations of glucose disposal rat e and hsCRP in overall

- 4 1 -

subject s . But , there w as no correlat ion of hsCRP betw een

insulin - sensitive and - resistant groups .

T herefore, w e suggest further prospective studies , including the

effect of anti- inflammatory therapy on CRP levels and glucose

disposal rate, are necessary to evaluate whether hsCRP is

independently related to in sulin resistance.

Key words : In sulin resistance, high - sensitivity C- react ive protein ,

type 2 diabetes m ellitus , coronary heart disease, glucose disposal

rate, inflammation .

- 42 -