유전체정보와 미래의료산업

개인별 맞춤의학

서 정 선

서울의대 유전체의학연구소

㈜ 마크로젠 창업자

진대제 AMP 2014.5.20.

사람은 모두 23쌍의 염색체를 가지고 있다.

14%는 절대 음감을 가지고 있다. 41%는 편두통의 가족력이 있다.

서구인의 22%는 우유를 먹으면 배탈이 난다.

13%는 하지불안증후군을 가지고 있다. 서구인의 56%는 남성형 탈모증을 가진 가족이 있다.

서구인의 88%가 물 귀지를 가지고 있다.

44%는 특이한 모양의 귓바퀴를 가지고 있다.

인류의 17%는 왼손잡이다.

Images from http://www.23andme.com

사람은 모두 다르다

개인마다 약에 대한 반응성이 다르다

“One size does not fit all”

“…90% 이상의 약들이 단지 30-50%의 사람들에

게만 유효하다.” Allen D. Roses (GSK)

“게놈 정보를 통해 약물 반응 성과 부작용을 예측

할 수 있다” Francis Collins (NIH)

75% 항암제의 경우 전체 환자의 75%가 같은 약에 서로 다른 반응을 나타냄

항우울제

천식치료제

당뇨병치료제

관절염치료제

치매치료제

항암제

새로운 보건의료 시스템 : 유전체의학

Genomic medicine as new healthcare system

Real progress will come when clinically beneficial

new products and approaches are incorporated into

clinical practice.

Francis Collins Director of NIH

Margaret Hamburg Commissioner of FDA

게놈(Genome)과 진화(Evolution)

무엇이 사람을 다르게 하는가?

-게놈의 차이가 사람을 다르게 만든다-

바이러스 게놈 3000 염기 1페이지 분량의 정보

박테리아 게놈 3백만 염기 1000 페이지 책 1권 분량

인간 게놈 30억 염기 책 1000권 도서관

게놈의 차이는 왜 생기나? 10만년 인류진화: 환경변화와 인류 이동

100,000 년 전 10,000 년 전

수렵-채집

유목

농경

마지막 빙하기

농업 혁명의 시작

아시안은 북방계 유목민과 남방계 농경민으로 되어 있다.

AFROASIATIC

INDOEUROPEAN

DRAVIDLAN

URALIC-YUK.

NIGER-KORDOFAN

NILOSAHARAN

KHOISAN

European

Sardinian

Indian

S.E.Indian

Lapp

Samoyed

Berner,N.African

S.W.Asian

Iranian

S.Chinese

Mon Khmer

Thai

Indonesian

Malaysian

Philippine

Polynesian

Micronesian

Melanesian

New Guinean

Australian

Mbuti Pygmy

W.African

Bantu

Nilotic

San(Bushmen)

Ethiopian

Mongol Tibetan

Korean

Japanese

Ainu

N.Turkic

N.W.American

Eskimo

Chukchi

S.Amerind

C.Amerind

N.Amerind

SINOTIBETAN AUSTROASLATIC

DAIC

AUSTRONESLAN

INDOPACIFIC

AUSTRALLAN

ALTAIC

ESKIMO-ALEUT

CHUKCHI-KAMCH.

AMERIND

NA-DENE

Genetic Distance (modified Nei)

0.030 0.024 0.018 0.012 0.006 0.000

아프리카인

ARCTIC

AMERICAN

MAINLAND AND INSULARR SOUTHEAST ASIAN

PACIFIC ISLAND

OCEANIAN

북방계아시안

유럽인

북방계 유라시안

남방계아시안

Altaic

Yoruban

European

Han Chinese

Korean

AK1

to

AK10

YH

Venter

Watson

NA18507

북방계 아시안: 유목민

남방계 아시안: 농경민

9

북방계 아시안 게놈 프로젝트 Northern Asian Genome Project

Korean (2001-2009)

북방계 아시안에서 유목민의 특성을 보여주는 게놈의 변이가 존재할 것인가?

Central Asian (2012-)

Circumpolar Siberian

(2014-)

N.American Indian (2015-)

S.American Indian (2015-)

Mongolian (2003-2012)

인간 게놈 프로젝트 이후 10년 -한국 게놈 분석 기술의 우수성 입증-

Green et al., Nature 470 (7333) 10 Feb. 2011

2011년 2월, 인간 게놈 프로젝트 10주년 기념 네이처 특집호

서울의대 한국인 유전체 논문

몽골 고립부족 게놈연구:진디스칸 GENDISCAN Project(2003-2009)

몽골 소수민족 대상으로 집단유전학 연구 및 질병유전자 발굴

서울대 동북아지놈센터 의료사업단

몽골 자탕지역 현장연구(2003.6)

왕복 1800 km 강행군

“가족의 크기 증가에 따라 분석능력이 기하급수적으로

증가한다.”

700명으로 구성된 몽골 대가족의 예

질병 및 형질 유전자 발굴

-약 110개 형질에 관련된 후보유전자-

예 1.고지혈증 질환 유전자 찾기 예 2.음치 유전자 찾기

GMI SNU

예 1. 고지혈증 관련 유전자 분석 결과

2번 염색체 단완에 있는 유전자들

Dr. Hansoo Park

예 2. 음치유전자 발굴

음치측정기 ; DLP Counter

Stimuli: Harmonic Tone Complex

Intensity: 70 dBSPL

음치후보 유전자

Class 1 Class 2 Class 3

UGT8

(4번 염색체)

KCNIP4

LPHN3

SLC4A4

ARHGAP24

-

개인별 게놈 분석은 맞춤의학 뿐만 아니라 진화와 관련된 인류 이동의 역사도 알려준다

인간게놈분석 과거 미래

인류 진화와 이동의 역사

질병예측과 노화예방

게놈 이야기

첫번째: 일반 형질

귀지

우유

술

밥

커피

근육 모발

한국인에서 나타난 귀지 유전자변이 물귀지와 마른귀지

ABCC11 - 세포막 안팎으로 피지 등 유기물질을 운반하는 단백질 G type: 높은 활동성 R type: 낮은 활동성

변이 ABCC11 Allele Frequency:

한국인: 97.8% 중국인 97.8% (북방계)

일본인 88.6% 유럽인 12.1% 아프리카인 0%

한국인에서 흔한 유전자 변이: 모발 굵기(Hair Thickness)

Ectodysplasin A receptor precursor 의 유전자 변이(G180R)는 가는 모발을 굵은 모발로 변화시켰다.

변이 EDAR Allele Frequency: 78.3% (36/46)

중국인 95.6% (북방계) 일본인 79.5%

유럽인 0% 아프리카인 0%

Asian Caucasian

우유 소화 능력 유당분해효소의 변이

Long arm of chromosome 2

Lactase gene

Minichromosome maintenance def 6 homolog

모든 동물들이 유년기를 지나면 유당 분해 효소를 만들지 않음

사람들도 12-13세 이후에는 만들어지지 않는 것이 정상

유럽과 아프리카의 유목민중에는 성인이 되어서도 유당분해효소를 만들어 내는 사람들이 있음

약 7,000 년 전 생긴 변화로 추정됨

유당 불내증 분포도

AMY1 (Amylase 아밀라제)

-표준: 아밀라제 6개

-수렵 채취민: 아밀라제 5 개 이하

-농경민: 아밀라제 7개 이상 (최고 14개)

-Chimpanzee: 1 개

전분 분해 속도 침샘 전분 분해 효소 (아밀라제) 변이

유전자 수 변이 – Copy Number Variation

게놈 이야기

두번째: 질병관련 형질 disease-related phenotypes

고혈압 (1) ADD1 유전자 변이

효율적 염분 재흡수를 위한 진화와 현대인의 고혈압

소금이 귀한 내륙지방 사람들 : 염분 소실을 최소화하는 방향으로 진화함 (ADD1 유전자) 소금이 흔해진 현대인 : 과다한 염분 축적으로 고혈압 발생

고혈압(2) ADD1 유전자 변이

변이 ADD1 Allele Frequency

한국인: 73.9% 일본인 54.5% 중국인 48.9% 유럽인 20.8%

아프리카인 2.5%

Adducin (ADD1)의 변이 (G460W)는 신장에서 염분 재흡수를 증가시킨다

당뇨병 TCF7 유전형에 따라 당뇨병 발생이 약 2배 가량 증가한다

“TCF7 유전형이 TT인 경우 당뇨 치료제에 효과가 떨어지며

운동을 해야 함”

당뇨병 치료제

Francis Collins (NIH)

운동 요법

발생 빈도

약물 복합 치료

TT

CC

치매 APOE 유전자 변이

• APOE 유전자

– 두뇌의 콜레스테롤 대사와 관련이 있음

– 112, 158번째 아미노산의 변화

– APOE4 타입: 112, 158 모두 Arg

– APOE4 타입은 스타틴 항고지혈증제와 증폭반응하여 치매위험 더욱 높일 수 있음

APOE4 타입을 가지고 있으면

75세에서 치매 확률 30배 증가

뇌 혈전질환:

혈액 항응고제 용량 결정-연간 10억 달러의 경제적 부담

두 개의 관련 유전자 (VKORC1 , CYP2C9) 유전형에 따라 필요한 항응고제 용량에 큰 차이가 있다.

출혈

혈전

혈전 예방과 과다 출혈 사이의 균형

와파린

현재 사용량 일반형 변이형

경험적으로 아시아인은 와파린을 적게 써 왔으나, 유전자형을 통해 변이형의 경우 더 적게 씀으로써 부작용을 최소화 할 수 있다.

* 아스피린의 예방적 복용

GMI SNU

게놈이야기

세번째:

암 세포 변이와 암 맞춤치료

GMI SNU

2013, The Year of Precision Medicine

• Transcriptome analysis detects

KIF5B-RET fusion gene from primary

lung cancer using discordant &

spanning reads

• Tyrosine kinase domain of RET

oncogene were abnormally expressed

just after the fusion breakpoint

Transcriptome analysis of lung cancer patient

Identified a new driver mutation

Genome Res. 2012 Mar;22(3):436-45

Dr. Young Seok Ju

EGFR (15%)

KRAS (25%)

EML4-ALK (5%)

기타 (15%)

Unknown

(40%)

KIF5B-RET

(6%)

새로운 폐암 원인유전자 발견

KIF5B-RET

게놈 천달러 시대

서열 분석 비용의 획기적 감소

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

$100M

$10M

$1M

$100,000

무어의 법칙

서열분석비용

$9,000

ABI 3730xl 454 GS20

Illumina

GA

Illumina

HiSeq2000

햅맵

프로젝트

시작

첫번째

개인 유전체

분석

차세대

서열분석기술

시작

한국인

게놈분석

2011년 현재

$9,000

인간게놈

프로젝트

종료

의료 환경 변화: 고령화 사회

노인인구의 증가는 엄청난 의료비 상승효과를 유발함

게놈정보를 기반으로 하는 맞춤의학의 도입이 해결책임

-2010년 현재 65세 이상 인구 비율은 전체 인구의 11% 임

- 2005년 9.1%에서 5년 만에 2%포인트 가량 증가한 것임

- 2050년엔 38.2%까지 늘어날 것임

- 고령화 사회: 노인 비율 7% 이상

초고령화 사회: 노인 비율 14% 이상

게놈 $1,000 시대

• 모든 사람들이 자신의 설계도를

통해 건강을 관리할 수 있는 시대

• 태생적으로 다른 사람과 다른 나의 유전적 취약성을 미리 파악하여 질병을 예방할 수 있는 시대

• 자신의 유전자 정보를 통해 자신의 질병에 가장 최적화된 약물을 선별하여 복용할 수 있는 시대 예) 맞춤형 항암치료

X-Genome과 게놈 $1,000 시대의 개막

37

GMI SNU

IT 혁명 : PC $1000

BT 혁명 : Genome $1000

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which information may be used only in connection with the business of Macrogen, Inc.

May 2014

http://www. macrogen.com

GMI SNU

회사현황

40

설립일

1997년 6월

창업자 및 대표이사

창 업 자 : 서정선 (現 서울대학교 의과대학 생화학교실 교수)

대표이사 : 김형태, Ph.D.

인력

225명 (R&D 인력 107명(48%): 박사 19 포함)_2014년 1월 1일 기준

회사위치 본사 : 서울 가산동

마우스센터 : 서울 가양동

서울대학교 의과대학 유전체의학 연구소

기업공개

2000년 2월 (KOSDAQ)

기업가치

시가총액 : 2,402억원

주당가격 : 40,750원 (발행주식수 : 5,894,337주)_2014년 5월 2일 기준

자회사 및 관계사

엠지메드(서울): Genetic Testing, 진단칩 서비스

소마 세라퓨틱스(서울): Drug Target Discovery, New Drug Development

Marcrogen USA(Rockville, MD), Japan(Tokyo, Japan), Europe(Amsterdam, Netherlands) : DNA Sequencing

Macrogen Clinical Laboratory(Rockville, MD) : Clinical Sequencing

회사명

MACROGEN : Macroscopic Phenotype of Gene

GMI SNU

주요실적

41

1 미생물 유전체 (Zymomonas) 세계 8번째 해독 ('00.8)

2

한국인 지놈 프로젝트 (Korean Genome Project 완료) : 100K BAC Clone Map 완성 ('01.6)

3 Northeast Asian Genome Project 출범 ('02.12) : 몽골 정부와 계약체결

4

Nature 논문 발표: “Fatherless Mice : 아빠 없는 생쥐”: (日 동경농대 공동연구, '04.4)

5 Nature Biotechnology 논문 발표 : “Zymomonas” ('05.1)

6

유전자 연구기관/유전자 검사기관 등록 ('05.3) 보건복지부 진단용 DNA 칩센터 주관연구기관 선정 ('05.5)

7

한국인 남성 개인 유전체 전장서열분석 완료 ('08.11)및 Nature 논문 발표 ('09.7) 여성 개인 유전체 전장서열분석 완료 ('09.3)

8

한국인 10명 개인 유전체 전장서열분석 결과 발표 및 KOBIC 공개 ('10.3)

9

Nature Genetics 논문 발표 : “Asian CNV” ('10.4)

10

Nature Genetics 논문 발표 : “ RNA 자체 염기서열 변이(Transcriptional Base Modification)” ('11.7) Genome Research 논문발표 : " 폐암 원인 신규 유전자 발굴(KIF5B-RET fusion protein)" ('11.12)

11

Genome Research 논문발표 : "폐 선암 원인유전자 규명(The transcriptional landscape&mutational profile)" ('12.9)

12

CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments) 인증 획득 ('13.7)

GMI SNU

회사비전

42

Prediction/ Prevention Of Disease

Diagnostic DNA chip

Disease-related

biomarker U-Healthcare

G e n o m e I n f o r m a t i o n

개인 유전체 정보에 기반한 진단/치료의 맞춤의학을 실현하는 세계 생명산업 중추 기업

개인 유전체 분석 $1000

일반인 유전체 시장(Consumer Genomics)

Diagnostics Therapy

Personalized Medicine

Personal Genome Sequencing Molecular Diagnostics Genome Database

GMI SNU

사업전략

43

생물정보기술을 기반으로 한 지노믹스 3개 분야 : 현재 수익원·미래 사업기반

R&D 자금 확보 경험/노하우 축적 Bio 연구자 지원

개인 유전정보

분석

질환예측 진단

유전자/SNP 발굴

유전자 기능규명 신약검증

유전자 분석

바이오칩

모델동물

진단, 치료 등 맞춤의학 실현을

위한 사업기술 기반 마련

Personalized Medicine

GMI SNU

DNA Sequencing

44

주1) A (Adenine), T (Thymine), C (Cytosine), G (Guanine)

주2) Source: 미국 오크리지 국립연구소

(https://www.ornl.gov/ornlhome/)

GMI SNU

DNA Sequencing Service

45

Globalization 성공으로 바이오 비즈니스의 새로운 패러다임 제시

주) : Worldwide Customer

미주법인 설립을 통한 현지 서비스 시작: Macrogen USA ('05.8)

일본법인 설립으로 해외 진출 가속화: Macrogen Japan ('07.11)

유럽지사 설치로 해외 직접진출 확장: Macrogen Europe ('08.07)

NIH, Caltech, Howard Hughes Medical Inst.,

전세계 유수 대학 및 연구기관 고객 확보 (100개국 12,000여 고객)

Harvard, Johns Hopkins, UCSF 등

GMI SNU

세계 시퀀싱 시장 규모 – 제품별

46 출처: BCC Research, DNA SEQUENCING: EMERGING TECHNOLOGIES AND APPLICATIONS, MARCH 2012

Product Type 2010 2011 2016 CAGR%

(2011–2016)

Sequencing instruments and consumables 1,245.6 1,570.9 2,229.5 7.3%

Sequencing services 837.6 987.6 3,528.6 29.0%

Bioinformatics 196.5 260.7 573.3 17.1%

Sample prep kits and reagents 99.7 149.2 310.3 15.8%

Total 2,379.4 2,968.4 6,641.7 17.5%

$ MILLIONS

GMI SNU

세계 임상 시퀀싱 시장 규모 - 질환별

47

Indication 2010 2011 2016 CAGR%

(2011–2016)

Cancer 322.1 411.2 880.2 16.4%

Infectious diseases 144.9 159.4 509.0 26.1%

Immunology 103.3 117.7 404.8 28.0%

Cardiac disorders - - 91.9 NA

Genetic diseases - 1.0 629.0 NA

Other 36.8 49.0 204.6 33.1%

Total 607.1 738.3 2,719.5 29.8%

출처: BCC Research, DNA SEQUENCING: EMERGING TECHNOLOGIES AND APPLICATIONS, MARCH 2012

$ MILLIONS

매출 및 손익현황

48

기 별 제9기 제10기 제11기 제12기 제13기 제14기 15기 16기 17기 18기

'04.07 ~ '05.06

'05.07 ~ '06.06

'06.07 ~ '07.06

'07.07 ~ '08.06

'08.07 ~ '09.06

'09.07 ~ '09.12

'10.01 ~ '10.12

'11.01 ~ '11.12

'12.01 ~ '12.12

'13.01 ~ '13.12

매출 10,838 10,955 12,598 16,516 22,464 11,504 23,157 30,737 42,806 47,514

당기순이익 -969 -2,727 -2,275 175 3,263 -3,642 1,102 2,658 3,491 7,349

(단위 : 백만원)

주) 2013년 개별재무제표 기준

GMI SNU

사업부문별 매출현황

49

(단위 : 백만원)

0

10,000

20,000

30,000

40,000

50,000

9기 10기 11기 12기 13기 14기 15기 16기 17기 18기

유전자분석 마우스 바이오칩 시약 및 기타

9기 10기 11기 12기 13기 14기 15기 16기 17기 18기

금액 비중 금액 비중 금액 비중 금액 비중 금액 비중

유전자분석 7,605 7,583 9,365 13,137 18,527 9,112 79% 18,863 81% 26,002 85% 37,163 87% 41,217 87%

마우스 1,055 715 629 822 678 354 3% 949 4% 883 3% 771 2% 413 0.7%

바이오칩 1,186 2,495 2,311 2,331 3,032 1,911 17% 3,064 13% 3,757 12% 4,759 11% 5,701 12%

시약 및 기타 992 161 294 225 226 125 1% 281 1% 95 0% 114 0% 183 0.3%

합 계 10,838 10,955 12,598 16,516 22,464 11,504 100% 23,157 100% 30,737 100% 42,806 100% 47,514 100%

수출 4,425 5,526 6,561 8,734 14,008 7,085 62% 14,155 61% 19,550 64% 26,872 63% 28,689 61%

내수 6,413 5,429 6,037 7,782 8,456 4,418 38% 9,002 39% 11,187 36% 15,935 37% 18,825 39%

(단위 : 백만원) 주) 14기는 09년 7월 ~ 12월까지 6개월간 실적임(14기 부터 결산일을 6월에서 12월로 변경)

6개월 실적

주) 2013년 개별재무제표 기준

GMI SNU

게놈 $1,000 시대 - 마크로젠