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Luigi Oltrona ViscontiDivisione di CardiologiaIRCCS Fondazione Policlinico S. MatteoPavia
CardioLucca 2013
Il Grand Tour della Cardiologia
28 - 30 Novembre 2013
E' possibile rigenerare i tessuti danneggiati da un esteso infarto
miocardico?
Il percorso di un’ innovazione in Medicina :da un presupposto fisiopatologico
alla ricerca clinica
1. Emergenza di un problema clinico2. Presupposto fisiopatologico3. Evidenze sperimentali4. Studi clinici di fase II5. Evidenze disponibili di fase III6. Nuovi studi clinici in prospettiva 7. Lo studio STEMAMI outcome
LOV 2013
Il percorso di un’ innovazione in Medicina :da un presupposto fisiopatologico
alla ricerca clinica
1. Emergenza di un problema clinico2. Presupposto fisiopatologico3. Evidenze sperimentali4. Studi clinici di fase II5. Evidenze disponibili di fase III6. Nuovi studi clinici in prospettiva
7. Lo studio STEMAMI outcomeLOV 2013
Primo Paziente
Arruolato 8 Novembre 2013!
STEM-AMI OUTCOME TRIAL
STem cElls Mobilization in Acute Myocardial Infarction
Outcome Trial
A national, multicentre, randomised, open-label, Phase III study
• Steering Committe DSMB• Felice Achilli (Chair) Luigi Tavazzi
• Giulio Pompilio (Co-Chair) Tiziano Barbui • Stefano De Servi Claudio Rapezzi
• Luigi Oltrona Visconti Renato Urso
• Francesco Chiarella Filippo Crea• Francesco Gentile
• Maddalena Lettino EVC• Gualtiero Colombo Aldo Maggioni
• Stefano Maggiolini Gianna Fabbri• Cristina Malafronte Sergio Leonardi
• Attilio Maseri Francesco Orso
• Francesco Bovenzi Marco Magnoni• Serena Rakar
• Fabrizio Oliva
STEM-AMI OUTCOME TRIAL
• San Martino Hospital, Genova San Francesco Hospital, Nuoro• G. Da Saliceto Hospital, Piacenza Giovanni paolo II Hospital”, Olbia,• Cattinara Hospital, Trieste Treviglio Hospital, Treviglio (Bergamo),• Cardiology Centre Monzino San Paolo Hospital, Milano• San Matteo Policlinico, Pavia Ospedale Maggiore”, Bologna• Hospital of Legnano, Legnano Hospital of Arezzo, Arezzo• San Gerardo Hospital, Monza Ospedale S.Giovanni di Dio”, Salerno• S.Anna Hospital, Como Bolognini Hospital, Seriate (BG)• San Carlo Borromeo Hospital, Milano AORN S. Sebastiano e S.Anna, Caserta• Vimercate Hospital, Desio Site, Milano AOU Federico II”, Napoli• Niguarda Hospital, Milano S. Giuseppe Moscati Hospital, Avellino• Bassini Hospital, Milano A. Caldarelli Hospital, Napoli• Sacco Hospital, Milano S.Giovanni Battista Hospital, Torino• Fatebenefratelli Hospital, Milano Grosseto Hospital, Grosseto• Santa Maria di Ca’ Foncello Hospital, Treviso Dell’Angelo Hospital”, Mestre• Gallarate Hospital, Gallarate (Varese) Hospital Borea Sanremo, Imperia,• Azienda Ospedaliera Universitaria Maggiore della Carità”, Novara• Gavazzeni Clinic, Bergamo Sant’Elia Hospital, Caltanissetta• Busto Arsizio Hospital, Busto Arsizio, Varese• Moriggia Pelascini Hospital” Gravedona (Como)• Macchi Hospital, Varese
STEM-AMI OUTCOME TRIAL 57 Cardiologie partecipanti
STUDY OBJECTIVES
To demonstrate that G-CSF in addition to state of the art
treatment significantly improves clinical outcome and
is safe in patients with reduced left ventricular
EF (≤45%) after successful reperfusion
for large anterior acute myocardial infarction
STEM-AMI OUTCOME TRIAL
STEM-AMI OUTCOME TRIAL
PRIMARY EFFICACY END POINT
Clinical outcome will be assessed by the composite endpoint of:
• death or• recurrence of MI or• hospitalization due to heart failure
SAFETY ENDPOINTS
• Incidence and severity of bleeding complications• Incidence of malignancy• Incidence and intensity of AEs and SAEs
STEM-AMI OUTCOME TRIAL
DESIGNPhase III, randomized, open label.
1530 Patients will be randomized to standard therapy + G-CSF or standard therapy alone in 1:1 ratio.Accrual time 3 years. Follow-up time 2 years.
TREATMENTFILGRASTIM 5 µ/kg will be administered subcutaneouslybis in die for 6 days (from Day 1 to Day 6 ), starting within 24 h after PCI and reperfusion.
STEM-AMI OUTCOME TRIAL
INCLUSION CRITERIA
•Patients affected by acute anterior STEMI undergoing primary PCI (or PCI-rescue with persistent occlusion of coronary artery) •Time symptom-to-balloon ≥3 h and ≤12h (or ≤24 h if symptoms persist) •TIMI flow post PCI ≥2 •Evidence of LV dysfunction (EF biplane ≤ 45%) ≤ 24 h after revascularization•Men and women aged ≥18 years and ≤ 75 years, •Informed consent must be signed before proceeding with any studyprocedure.
1530 patients with large anterior AMI and FE ≤ 45% plus
successful PCI/stent and symptom to reperfusion time ≥ 3 h ≤ 24 h
Randomization
765 Patients standard post AMI care plus
placebo within 12 h after PCI for 6 days
765 Patients standard post AMI care plus
Cytokine 5 µg/Kg bid within 12 h after PCI for 6 days
Clinical evaluation ,ECG,and blood
sample + Echo base line
Clinical evaluation
1 month
12 months
Clinical evaluation
FLOW CHART STEM-AMI OUTCOME TRIAL
In -hospital FU
24 monthsClinical evaluation
Il percorso di un’ innovazione in Medicina :da un presupposto fisiopatologico
alla ricerca clinica
1. Emergenza di un problema clinico2. Presupposto fisiopatologico3. Evidenze sperimentali4. Studi clinici di fase II5. Evidenze disponibili di fase III
6. Nuovi studi clinici in prospettiva 7. Lo studio STEMAMI outcome
LOV 2013
Il percorso di un’ innovazione in Medicina :da un presupposto fisiopatologico
alla ricerca clinica
1. Emergenza di un problema clinico2. Presupposto fisiopatologico3. Evidenze sperimentali4. Studi clinici di fase II
5. Evidenze disponibili di fase III6. Nuovi studi clinici in prospettiva 7. Lo studio STEMAMI outcome
LOV 2013
Am Heart J 2008;156:216-26.e9
BMSCs MOBILIZATION IN AMI: CLINICAL TRIALs
• 8 randomized studies
• 385 patients
• Sample size 18-114 Pts (median 40 Pts)
• Follow up 1-12 months (median 6 )
• G-CSF administration:
- doses 10 µg/Kg for 5-6 days
- time of administration from 1.4-120 h
after MI (median 37h)
+ 1.09 %
+ 0.22 %
BMSCs MOBILIZATION IN AMI: CLINICAL TRIALs
- 4.46 ml
- 2.50 ml
BMSCs MOBILIZATION IN AMI: CLINICAL TRIALs
BMSCs MOBILIZATION IN AMI: CLINICAL TRIALs
BMSCs INJECTION IN AMI/IHD: CLINICAL TRIALs
SUBGROUP ANALYSIS
BASELINE EJECTION FRACTION-EF < 43% correlates significantly with greater improvement of LVEDV and LVESV-No significant reduction in LV volumes if EF > 43%
TIME OF INJECTION-BMSCs injection < 7 days produces similar improvements in EF, scar size and LVESV compared with injection between 7-30 days but with -a significant improvement in LVDV when injection < 7 days
Postgrad Med J 2011; 87:558
Changes in LVEF in Clinical Trial that have changed clinical practice
based on effect on clinical outcome
CELLS THERAPY IN AMI: SAFETY
Zimmet et Al. EHJ 2012
NO DIFFERENCE ABOUT :IN STENT RESTENOSIS
THROMBOSIS Re-AMIDEATH
HOSPITALIZATIONARRYTHMIA
SURGICAL REVASCULARIZATION
Il percorso di un’ innovazione in Medicina :da un presupposto fisiopatologico
alla ricerca clinica
1. Emergenza di un problema clinico2. Presupposto fisiopatologico3. Evidenze sperimentali
4. Studi clinici di fase II5. Evidenze disponibili di fase III6. Nuovi studi clinici in prospettiva 7. Lo studio STEMAMI outcome
LOV 2013
STEM-AMI Trial: risultati a 3 anniSTEM-AMI Trial: risultati a 3 anni
VARIABLE G-CSF (n. 29) Placebo (n. 27) P
Age, y 61 ± 8 61 ± 10 0.97
Male sex, n(%) 29 (100) 24 (89) 0.21
Hypertension, n(%) 14 (48) 18 (67) 0.26
Diabetes, n(%) 6 (21) 3 (11) 0.47
Dyslipidemia, n (%) 17 (59) 16 (59) 0.82
Smoking, n (%) 17 (59) 13 (48) 0.60
Family history of CAD, n (%) 12 (41) 9 (33) 0.73
CRP (mg/dL) day 0 1.4 ± 3.2 0.89 ± 1.00 0.39
Pro-BNP (pg/mL) day 0 2094 ± 3969 1749 ± 2039 0.69
Pro-BNP (pg/mL) day 6 2595 ± 1858 1370 ± 1378 0.01
Pro-BNP (pg/mL) 6 months 940 ± 1390 787 ± 1304 0.68
WBCs count (x103/mm3) day 0 13 ± 5 12 ± 2 0.33
Maximum WBCs count (x103/mm3) 40 ± 9 12 ± 2 <0.001
WBCs count (x103/mm3) at discharge 6 ± 2 7 ± 2 0.32
CD34+/µl day 0 56.69 ± 61.10 31.15 ± 19.07 <0.04
Troponin I peak 205 ± 265 117 ± 83 0.11
EF % 39.1 ± 6.2 38.6 ± 7.4 0.85
Killip class≥ 3, n (%) Pts 7 (24) 3 (11) 0.29
Onset of AMI to PCI, min 277 ± 166 238 ± 124 0.32
Drug eluting stent, n(%) 10 (35) 5 (19) 0.29
Multivessel disease, n(%) 15 (52) 8 (30) 0.15
PCI to G-CSF administration, min 553 ± 166 /
Abciximab, Clopidogrel, Aspirin % 100 100 1.0
RISULTATI A 3 anni RISULTATI A 3 anni
CONCLUSIONI CONCLUSIONI
• A 3 anni di follow-up non vi sono differenze tra il gruppo trattato con G-CSF e gruppo placebo per quanto riguarda mortalità e MACE.
• Nell’intervallo 6 mesi - 3 anni, i pazienti dello studio STEM-AMI mostrano alla RM un pattern di rimodellamento sfavorevole simile nei due gruppi.
• Tuttavia, il vantaggio acquisito nei primi 6 mesi dal gruppo G-CSF permane, creando un “binario” con i controlli che rimane significativo per quanto riguarda il volume telediastolico.
• Vi è inoltre un’evidenza nel gruppo G-CSF di forte correlazione tra numero di cellule CD34+ circolanti a 30 giorni e parametri di performance ventricolare.
Il percorso di un’ innovazione in Medicina :da un presupposto fisiopatologico
alla ricerca clinica
1. Emergenza di un problema clinico2. Presupposto fisiopatologico
3. Evidenze sperimentali4. Studi clinici di fase II5. Evidenze disponibili di fase III6. Nuovi studi clinici in prospettiva 7. Lo studio STEMAMI outcome
LOV 2013
Evidence that human cardiac myocites divide afte AMI in man
(Beltrami, et al NEJM 2001)
BM-SC mobilization by SCF andG-CSF in experimental AMI
(Orlic et al, PNAS 2001)
Il percorso di un’ innovazione in Medicina :da un presupposto fisiopatologico
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1. Emergenza di un problema clinico
2. Presupposto fisiopatologico3. Evidenze sperimentali4. Studi clinici di fase II5. Evidenze disponibili di fase III6. Nuovi studi clinici in prospettiva 7. Lo studio STEMAMI outcome
LOV 2013
European Heart Journal (2012) Zimmet et Al.
CELL THERAPHY AND ACUTE CORONARY DISEASES
GROWTH FACTORS
� A growth factor is a naturally occurring substance capable of stimulating cellular growth, proliferatio n and cellular differentiation.
� Hematopoietic growth factors (mainly cytokines) influence cellular proliferation, differentiation, maturation, and lineage commitment in the bone marrow.
� Cytokines are pleiotropic specifically they have be en found to exert a direct beneficial effect on the myocardium after ischemic injury.
FGF familyEPO
FLT-3 ligand
VEGF family(PIGF)
Angiopoietin-1
HGF/IGF-1/GH
Growth
Factors
G-CSF/GM-CSF
SDF
CHALLENGES AND LIMITATIONCHALLENGES AND LIMITATION
WHICH GROWTH FACTOR?WHICH GROWTH FACTOR?
GROWTH FACTORS: G-CSF
CHALLENGES AND LIMITATIONCHALLENGES AND LIMITATION
WHICH STEM CELLS?WHICH STEM CELLS?
CHALLENGES AND LIMITATIONCHALLENGES AND LIMITATION
WHICH DELIVERY?WHICH DELIVERY?
Martin_Rendon E et al., Eur Heart J 2008Bartunek J et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006
Expression (fold
increa
se estim
ate)
Expression (fold
increa
se estim
ate)
Expression (fold
increa
se estim
ate)
Expression (fold
increa
se estim
ate)
AdhesionAdhesionAdhesionAdhesion
MigrationMigrationMigrationMigration
ROSROSROSROS
Inflammatory Inflammatory Inflammatory Inflammatory
cytokinescytokinescytokinescytokines
Matrix SupportMatrix SupportMatrix SupportMatrix Support
CollagenCollagenCollagenCollagen
MobilizationMobilizationMobilizationMobilization
0000
1111
2222
3333
4444
5555
6666
BLBLBLBL Day 3Day 3Day 3Day 3 Day 7Day 7Day 7Day 7 Day 14Day 14Day 14Day 14 Day 21Day 21Day 21Day 21----28282828
Optimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timing
Optimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timing
CHALLENGES AND LIMITATIONCHALLENGES AND LIMITATION
TIMING ?TIMING ?
CHALLENGES AND LIMITATIONCHALLENGES AND LIMITATION
HETEROGENITY ABOUT STUDY DESIGN:
� Ischemia acuta e cronica/Infarti eterogenei per sede
� Modalità e tempi di rivascolarizzazione differenti
� Funzione Vsx al basale sostanzialmente conservata
� Dosi G-CSF variabili negli studi di mobilizzazione
� Tempi di somministrazione/iniezione variabili
� Small sample size
� Follow up brevi
� Metodiche di valutazione rimodellamento diverse (MRI, SPECT,
ECO, VGF)
� Utilizzo di end point surrogati
Il percorso di un’ innovazione in Medicina :da un presupposto fisiopatologico
alla ricerca clinica
1. Emergenza di un problema clinico2. Presupposto fisiopatologico3. Evidenze sperimentali4. Studi clinici di fase II5. Evidenze disponibili di fase III6. Nuovi studi clinici in prospettiva 7. Lo studio STEMAMI outcome
LOV 2013
20 years ago ….Ejection Fraction in GISSI 1
(Volpi et al, Circulation 1993)
10 years ago ….not only EF!
Data from BLITZ 4Mortality rates vs "ischemic time" and AMI location
4,2
7,26,9
2,9
5,7
5,1
3,5
4,4
1,9
0
1
2
3
4
5
6
7
8
<3h >3h tot
30
d M
ort
ali
ty R
ate
s (%
)
Anterio
Non Anterior
All
< 3 h > 3 h ALL
r
Today…..
STEM-AMI OUTCOME
è una grande sfida, attuale, avanzata, nel campo della
terapia dell’ infarto miocardico acuto con una forte
partecipazione della comunitàcardiologica nazionale
Vi inoltro un accorato invito a collaborare tutti alla sua riuscita
Meta-analysis of G-CSF Trialsin AMI Pts
Effect on EF at 6m of follow-up
STEM CELLs: CLASSIFICATION
Derivazione allogenica Derivazione autologa
EmatopoieticheMesenchimali
Endoteliali
CD34 SCA1 c-kit CD 133 CD34 CD 133 VEGFR2
MidollariMioblasti
scheletrici
Cell.cardiache residenti
“CARDIOMYOCITE RENEW”
(MI) results in the loss of 1 billion functional cardiomyocytes,which are replaced with a fibrous scar, frequently leading to heart failure. Experimental data demonstrate that the mitotic renewal in the human myocardium exists but at a very low rate: 1% annually at the age of 25 and 0.45% at the age o f 75. With this turnover rate, most cardiomyocytes will never be exchanged during a normal life span. Although the renewal rate may increase somewhat after injury, the heart itself is not able to effect large-scale cardiac regeneration .
THE FUTURE ?
STEM AMI Trial: risultati a tre anni
Hill J et al., Circulation, 2006Hill J et al., Circulation, 2006AbdelAbdel--Latif A, Am Heart J 2008 Latif A, Am Heart J 2008
G-CSF LEVELS CORRELATE WITH CD34+ CELLS AFTER AMI
(Leone et al, IJC 2005)
CD 34+ CELL MOBILIZATION IN DIFFERENT CORONARY SYNDROMES
AMI (n=54) CSA (n=26) Controls (n=43)0
10
20
30
40
p<0.001
p=0.036
p<0.001
CD
34+
cells
/ µµ µµl
(Leone et al, EHJ 2005)
LV FUNCTION and CD 34+ CELLS AT 1-YR FU
(Leone et al, EHJ 2005)
BMSCs INJECTION IN AMI/IHD: CLINICAL TRIALs
LVEF + 3.96%P< 0.00001
Infarct size -4.03% P< 0.00001
LVESV -8.91 mlP< 0.00001
BMSCs INJECTION IN AMI/IHD: CLINICAL TRIALs
BMSCs MOBILIZATION IN AMI: CLINICAL TRIALs
BMSCs MOBILIZATION IN AMI: CLINICAL TRIALs
Hill J et al., Circulation, 2006Hill J et al., Circulation, 2006
STEM CELLs: DEFINITION
Differenziazione lungo linee cellulari
Limitata capacitàdifferenziativa e proliferativa
Nessuna capacitàautoreplicativa
RISULTATI A 6 MESI RISULTATI A 6 MESI