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臨床研究を取り巻く後ろ向き調査データ利用の現状と変化

水島洋

国立保健医療科学院研究情報センター長

ITヘルスケア学会理事

医療ブロックチェーン研究会会長

第19回CRCと臨床試験のあり方を考える会議20192019/09/14 11:50‐12:50

横浜

2019/09/14 (c)2019 H.Mizushima all rights reserved. 1

申告すべきCOIはありません。本講演は個人的見解です

水島洋自己紹介

国立保健医療科学院研究情報支援研究センター長

（研究倫理審査委員、JRCT.JCRB.RCTportalのサポート）

• ITヘルスケア学会代表理事

• 医療ブロックチェーン研究会会長

• 日本インターネット医療協議会副理事長他

• 1983年東京大学薬学部卒 1988年東京大学大学院薬学系研究科生命薬学専攻博士課程修了

• 国立がんセンター研究所がん情報研究部室長、東京医科歯科大学疾患生命科学研究部オミックス医療情報学講座教授などを経て、2011年から国立保健医療科学院、2017年より現職


キーワード

• 後ろ向き（Retrospective）調査データ

–研究を立案、開始してから新たに生じる事象についての調査に対比して、すでに行われた事象についての研究データ

• Real World Data （RWD）–臨床試験のような実験的環境ではなく、日常診療の環境で収集されたデータ

• Real World Evidence （RWE）– RWDを用いて導き出される事象


Real World Dataの発生源

• RWEのデータソース

–電子カルテ

–レセプト

–患者登録・レジストリ

–患者から発生するデータ

• 在宅機器

• モバイル・ウェアラブル

• PRO


臨床試験とリアルワールドの対象

• 臨床試験

– 実施計画書に基づいた基準を満たした症例

– 特定された集団

• リアルワールド

– 一般診療のデータ

– 一般化可能性の高い集団

データ数が多い

費用が安い


臨床試験データとRWDの違い

• 臨床試験データ

–実施計画書：有効性、安全性の検証の目的で集められたデータ。

– GCPや各種ガイドラインに従ったデータ収集

• RWD–日常診療データで、多目的のデータ

–完全性・正確性・信頼性は確保されていない

–データ収集のトレーニングがされていない

–データの標準や、収集基準が無い

–各データベースで統一されていない


RWDの活用• 治験のコントロール

• 臨床試験の設計– 治験デザイン

• マーケティング– 利用状況、服薬Compliance、処方継続率

• 研究開発– シーズの事業性判断

• 創薬– 有効・副作用集団の抽出

– 薬剤の組み合わせ効果の抽出

– Unmet Medical Needs

• 市販後調査– 有害事象のモニタリング


ICH.2019/06 にて

• 今後の中長期的な規制調和の分野（リフレクションペーパー）として、「リアルワールドデータを用いた薬剤疫学解析」を開始することを合意

医薬品の市販後の安全対策に、リアルワールドデータを用いた薬剤疫学解析を活用する手法を調和するための課題を整理する

今後、検討グループを設置し、用語の共通化、様式の統一等から検討を開始予定。（MHLW/PMDA)


米国FDAのとりくみ

• 2018.12.7 RWEプログラムをFDA発表

• 米国法（Cures Act. FD&C Act.等）で、RWEを薬の新規開発・市販

後調査や適用拡大に活用することが含まれるための枠組。

• 安全性や効果の検証


ランダム化試験での利用

• NCT02697916 – 2016.4開始のアスピリンの容量に関する試験

– 81㎎と325㎎の容量の違いについて、

– PCORnetデータから電子カルテ・レセプトデータを収集（20,000人）

• NCT02311231– 2014.12‐2017.5–心筋梗塞におけるBivalirudinとHeparinの比較

–レジストリーのデータを用いたEnrollment2019/09/14 (c)2019 H.Mizushima all rights reserved. 10

RWDを薬事承認業務に使えるか

• 十分なデータの中から、特定の条件で絞ったデータであれば、臨床研究と同様なことは可能。

• データ収集目的が違うところで、利用に当たっては注意をする必要がある。

（難病DBのバイアス可能性など）


FDAもRWDを使った治験を推進

• FDAでは、RWDを用いて、RCTを実現してエビ

デンスを作ることを検討している。


National RWDs in JAPANDB NDB 介護DB DPC がん登

録難病小慢 MID‐

NETCINRemudy

データソース

レセプト,特定健診

介護レセプト

DPCレセプト

がん登録

臨床調査個人票

小慢意見書

電子カルテ、レセ

個人

Data Med.,Drug,Health

Care Med. Cancer Nambyo ChildRD Med. Med.

所有者 National National National National National National PMDA NCNP

匿名化 A A A A A (IC) A (IC) A N

第3者提供

Y Y Y Y (N) (N) Y Y

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疾患レジストリーの検索

• CIN國土班にて調査

• 検索システムにて提供


希少疾患・難病対策

• 難病などの稀な病気は、

–患者数が少なく、発病機構があきらかでない

• 薬の開発も遅れがちである

• 患者の支援体制も遅れている。

• 疾患の把握が十分なされていない。

医療情報データベースの整備が重要！


患

者

研究成果の公表

難病研究班、医療機関等

医療受給者証（仮称）

難病指定医（仮称）の作成した新・

臨床調査個人票（仮称）等を添えて

申請

国

民

利用許可

利用申請

難病患者データ登録（認定結果含む）

難病患者

データ提供

難病患者

データ入力

治験受診

診断・治療

・難病患者データを集約して一元的に管理

・研究への利用申請を審査・国際連携のハブ機能

審査会EU、米国等患者データ

国際連携

データ確認

難病患者データ提供

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難病患者データの精度向上と有効活用（新たな仕組みの全）

都道府県

認定審査

ウェブ上でのデータ入力

難病指定医

難病患者データの精度の向上と有効活用

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かかりつけ医（更新）

Webベースの登録システム


疾患登録管理構築ガイドライン


• 登録システムの基準

• プロジェクト、疾患名、項目に関する拡張性

• 調達仕様書をこれに合わせると互換性がとれる

Matchmaker Exchange


患者会による登録


患者登録の種類（実施主体別）

• 国による登録

– 日本、イタリア、フランス、スペイン

• 学会による疾患登録

– 疾患ごとに多数

• 製薬会社による登録

– オーファンドラッグ法、市販後調査など

• 民間による登録

– Patients Like Me

• 患者（会）による登録

– WeAreHere（日本）、Reg4Allなど

– 米国においては国がシステム構築を支援


臨床データベースの標準化


• 日本外科学会を中心に手術症例に関する登録事業（NCD）を2011年から開始。毎年100万例を超えるデータを収集分析。

課題：学会ごとに独自基準で構築している

– データの質の標準化

– 運用方法の標準化

– データベース間の名寄せ

– 長期的運用体制の構築

アウトカムデータを収集することで、医療の現状を分析し、医療の質の向上を行うためには、データベースの標準化が必要

• 臨床データベースの標準ガイドラインの策定

• 臨床データベースの標準インフラの構築

• 秘密暗号検索を利用した名寄せシステムの開発

臨床効果データベース事業等日本外科学会(2011‐)日本循環器病学会(2014‐)日本放射線腫瘍学会(2014‐)日本救急医学会(2015‐)日本腎臓学会(2015‐)日本麻酔科学会(2015‐)日本産婦人科学会(2016‐)日本小児科学会(2016‐)

すべての疾患のガイドライン作成


レセプトや電子カルテのデータ

• 保険請求のために、病名の追加などの可能性がある。

• 測定値や客観的なデータでなければバイアスの可能性はある。



一生の間の健診の機会

• 胎児期の検診（母子手帳）• 出生時検診（母子手帳）• 幼児期健診• 学校健診

– 幼稚園・保育園– 小学校– 中学校– 高等学校– 大学・短大・大学院・専門学校

• 職場健診• 特定健診• がん検診• 地域健診• 人間ドック• 老人健診

健康状態での数値を把握することが重要

・検診結果はそれぞれで不連続に保管（本人でも収集困難）

・同一人物のデータが分散・疾患時に活用されない

健診データの標準化のとりくみ• 特定健診・保健指導における支払基金提出XMLファイル

– （特定健診・保健指導）

– 支払い事務で義務的に発生

• 保健医療福祉情報システム工業会（JAHIS）健康診断結果報告書規格– （各種健診）

– JAHISとしての標準化

• 健診標準フォーマット– （各種健診）

– 任意な標準化の取り組み

• 人間ドック学会基本検査項目– （人間ドック）

– 検査項目、検査方法、判定に関する標準

• 母子保健における標準的な電子的記録様式– （母子保健）

– マイナポータルや市町村で連携


特定健診データ

• 支払い請求のために、XML形式にて支払基金へ送付。

• 健診システムの一部から自動出力される

• 国立保健医療科学院では、特定健診保健指導のXML化ソフトウェアを無償提供している

– （健康局事業）


特定健診結果ファイルデータに含まれる情報

• 身体計測

• 診察

• 血圧等

• 生化学検査

• 血糖検査

• 尿検査

• 血液像検査

• がん検診・生体検査等– 肺機能、視力、聴力、眼底

• その他– CRP,ABO,梅毒,HBｓ,HCV各種,その他の法定検査

• 医師の判断– メタボ判定、保健指導レベル、診断、

• 質問票– 服薬、既往症、貧血、喫煙、食習慣、飲酒（量）、睡眠、改善


特定健診項目のみならず、がん検診、肝炎ウイルス健診、事業主健診の一部にも対応

特定健診情報ファイル

• 本標準フォーマットは、HL7 CDA Release 2 （以下CDA R2）規格2に完全準拠するものとし、HL7 CDA 規格で定義されるXML スキーマに対して特定健診固有のさらなる制約を課すことで実現されている。


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特定健診フォーマットの特徴

• 支払基金に提出するためのXMLに対応

• 特定健診のみならず、がん検診や事業主健診の一部についても記載が可能

• 医療データの国際標準に則ったXML形式


健診標準フォーマット

• 健診関係10団体で構成する日本医学健康管理評

価協議会が総意で推進している電子的標準様式であり、生涯健康管理基盤（プラットホーム）を構築することで幼少期から老年期に至る健診（検診）データの一元管理を実現できる。

– 公社）日本医師会

– 公財）結核予防会

– 公社）日本人間ドック学会

– 一社）健康評価施設査定機構

– 公社）全国労働衛生団体連合会

– 公社）全日本病院協会

– 一社）日本総合健診医学会

– 公財）日本対がん協会

– 一社）日本病院会

– 公財）予防医学事業中央会

– 日本医師会総合政策研究機構 (c)2019 H.Mizushima all rights reserved. 32

健診標準フォーマットの特徴• 全ての健診への対応が可能である。

• １受診者１履歴１レコードで表現される。

• 健診標準フォーマットでは極力コードを使用せず、名称・用語が登録される。

• 画像所見などは類義語集により用語の標準化を目指している。

• 用語を英語化するだけで海外で利用可能になる。

• 判定は機能別判定、臓器別判定の両方を管理するが、判定方法には健診機関個々に特徴があるので、自動判定処理を行わない。ただし、判定の用語のみを標準化する。

• 検査方法など由来情報は検査結果データとは別管理し、分析用データベースを構築する際に統合し、高精度な分析を可能にする。

• 健診標準フォーマットへの変換は専用の変換ツールで行う。


2019/09/14 (c)2019 H.Mizushima all rights reserved. 34厚労省審議会資料より

2019/09/14 (c)2019 H.Mizushima all rights reserved. 35厚労省審議会資料より

ライフログ（PHR)の普及

• その他近では、

– スマホカメラによる診断

– 個人向け超音波

– 顔での脈拍

– ベッドで呼吸・心拍・体動

– 腕や腹部の連続血糖値計

– コンタクトグラス型血糖値計

– 服薬モニター


• ウェアラブル活動量計– 歩数、睡眠、脈拍、

– ランニング、自転車、運動判定

– 階段上昇、表面体温、発汗量

– 血圧、SpO2– GPS

DNA検査

• 唾液などを専用容器に入れて送ると、SNP解析を行ってくれる。

• 医療機関を介さずに、肥満遺伝子や体質検査として行われている。

• ガイドラインはあるものの、データの標準化はこれから


患者による医療健康情報の制御ができれば

• 患者登録データの管理

–まずは個人利用

• ウェアラブル、体重身長など・・・・PHR

→ 受診時の利用

• 平常時の状態、疾患兆候の出現時期

• 転院の際にアクセス拡大

• 遠隔医療のためのデータ転送

→ レジストリー（がん登録、疾患登録、創薬）

• 研究への提供

• 信頼するプロジェクトのみへの許可2019/09/14 (c)2019 H.Mizushima all rights reserved. 38

将来の姿

• 健康データ、疾患データ、介護データ、障害者データの統合管理– 未病の把握、臨床効果の把握

• 個人コントロール– 提供・コントロールできる自分のPHR/EMR

• 病院から客観情報– 医学情報を収集

• 情報提供– 匿名・実名

– 秘密計算による統計情報

• 情報利用者（製薬会社、研究者）から、– Tokenとしてリワード還付、研究成果の還元


健康医療介護情報の統合プラットフォームの構築

• 個人が

–提供・コントロールできる自分のPHR/EMR

• 病院から

–医学情報を収集

• 情報提供

–匿名・実名

–秘密計算による統計情報

• 情報利用者（製薬会社、研究者）から、

– Tokenとしてリワード還付、研究成果の還元2019/09/14 (c)2019 H.Mizushima all rights reserved. 40

健康医療介護情報の統合プラットフォームの構築

現在独立して構築が進んでいるそれぞれデータベースを、実名・匿名名寄せシステムにより統合解析

IoT機器

次世代医療基盤法に替わる医療等個人情報保護法の検討

AI

Blockchain

疾患登録ガイドラインCDISC,ICD,ICFなどの各種標準

IoT, Wareable機器に加え、mRNA, miRNAなどのリキッドバイオプシーによる健康指標の開発

研究成果1. 健康医療関連の統合DB構築による、健康医療の効果判定評価（政策立案）

2.人工知能を用いた将来予測（政策立案）3.地図基盤上への情報の統合（自治体支援）4.医療費の削減と新健康産業育成

医療DBs 介護DB 障害DB健康DB

これまでの取り組み経験・疾患レジストリー運用、疾患登録ガイドラインの策定・医療情報提供サイト構築、患者会SNSなどの運用・認定医療検索サイトの構築・健康医療関連の国際標準化調査・健康指標の開発、Wareable機器による健康支援研究・介護DB/障害DBの検討・電子政府の調査：デンマーク、エストニア等

厚生統計

がんNDB NCD

難病

医療DB

医療DB医療

DB

医療DB

医療DB

医療DB

さらに、健康医療介護領域で構築し、終的には電子政府全般へと

拡大する。

GIS

既存

新規


個人（提供・コントロール）

人工知能を用いた倫理審査支援

• 倫理申請書の作成

– 漏れのない記載と資料の確認

• 倫理審査の支援

– 倫理審査が増え、倫理審査委員の負担となっている。

– IRBや担当委員によって、審査基準のばらつきがある。

– 必要書類や必要な事項の記載漏れなどの修正が多い。

Central IRB における倫理審査の事前審査？


ICD‐11

• オントロジーなど、情報学的な体系

• ICD‐10のような、単なる診断名のコード化ではなく、診断支援の標準化をめざしている。

• WebやAPIでの提供が基本

• ICF（生活機能）,ICHI（診療行為）とファミリー


保健医療科学


保健医療科学新号

2019年8月号

CDISC特集


まとめ RWDの活用• 治験のコントロール

• 臨床試験の設計– 治験デザイン

• マーケティング– 利用状況、服薬Compliance、処方継続率

• 研究開発– シーズの事業性判断

• 創薬– 有効・副作用集団の抽出

– 薬剤の組み合わせ効果の抽出

– Unmet Medical Needs

• 市販後調査– 有害事象のモニタリング


データの統一管理の一元化収集の標準化

謝辞

• 日本医師会– 治験促進センター

• 日本製薬工業会– 医薬産業政策研究所

• 国立保健医療科学院– 星佳芳

– 上野悟

– 木村映善

• Taｌｌin University– Peeter Ross

• JEEADIS• Arteryex社• SUSMED社


水島洋

[email protected]

http://hiroshi.mizushima.info/

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