38 대한신경과학회지 제32권 제1호, 2014

증 례 접수번호:09-029(2차-0710)

메토트렉세이트 중단 이후 발생한 무증상-류마티스수막염

경상대학교 의학전문대원 신경과학교실, 건강과학연구원

이건호 손승남 강희영 박기종 최낙천 임병훈 권오영 김수경

Asymptomatic Rheumatoid Meningoencephalitis Presented After

Discontinuation of Methotrexate

Gun-Ho Lee, MD, Seungnam Son, MD, Hee-Young Kang, MD, Ki-Jong Park, MD, Nack-Cheon Choi, MD, Byeonghoon Lim, MD, Oh-Young Kwon, MD, Soo-Kyoung Kim, MD

Department of Neurology, Institute of Health Science, Gyeongsang National University School of Medicine, Jinju, Korea

Rheumatoid meningoencephalitis is a rare, but severe complication of rheumatoid arthritis (RA). A 64-year-old woman

with the history of RA presented with abnormal behaviors and memory impairments since stopping methotrexate due to

asymptomatic meningitis before 1 month. Brain MRI still demonstrated leptomeningeal enhancement in right

fronto-temporal area, compared with the previous. Brain biopsy revealed multiple yellowish suppurative streaks in

dura, and microscopically lymphoplasmic infiltrations and fibroid necrosis surrounded by granuloma. Soon after

beginning treatment with corticosteroid and methotrexate, her symptoms improved.

J Korean Neurol Assoc 32(1):38-41, 2014

Key Words: Meningoencephalitis, Rheumatoid arthritis, Methotrexate

Received July 1, 2013 Revised October 21, 2013

Accepted October 21, 2013＊Soo-Kyoung Kim, MD

Department of Neurology, Institute of Health Science, Gyeongsang

National University School of Medicine, 79 Gangnam-ro,

Jinju 660-702, KoreaTel: +82-55-750-8071 Fax: +82-55-755-1709

E-mail: skkim.stroke@gmail.com

류마티스관절염은 주로 관절을 침범하는 질환이지만 많은 관

절 외 증상이 다양하며 전신을 침범할 수 있다. 하지만 류마티

스관절염이 직접 중추신경계를 침범하여 류마티스수막염이 발

생한 경우는 매우 드물다고 알려져 있다.1

류마티스수막염은 대부분 적절한 스테로이드와 면역억제제

의 치료로 예후가 좋은 편이지만 조기진단과 치료를 하지 않을

경우 사망률이 70%이며 심각한 합병증을 초래할 수도 있다.1

그러나 아직 류마티스수막염의 진단방법이나 치료지침이 정립

되지 않았으며 국내에서는 단 2예가 보고되어 있다.2

저자들은 64세 류마티스관절염 환자가 면역억제제인 메토트

렉세이트(methotrexate, MTX) 중단 후 무증상-류마티스수막염이

발현되어 조직검사를 하여 확진하였기에 이를 보고하고자 한다.

증 례

64세 여자가 설거지를 하던 중 갑자기 발생한 회전현기증과

보행실조 때문에 응급실에 왔다. 환자는 약 10년 전부터 류마티

스관절염과 골다공증으로 본원 류마티스내과 외래에서 매주 한

번씩 MTX 10 mg와 트리암시놀론(triamcinolone) 2 mg 코르티

코스테로이드호르몬제제), hydroxychloroquine (HCQ) 200 mg (항

류마티스제제)을 하루 한 번씩 규칙적으로 복용 중이었다. 응급

실 방문 당시 활력징후는 안정적이었다. 비디오안진검사에서

오른쪽 방향의 회전안진이 있었고 일자보행에서 경미한 왼쪽

쏠림 현상이 나타났다. 머리충동검사에서 좌측-회전할 때 양성

을 보였으며 좌측-온도안진검사에서 좌측-반고리관마비가 45%

정도로 있었다. 어지럼과 경미한 보행실조를 전정신경염으로

진단하고 대증치료를 유지하였다. 환자의 증상은 내원 이틀 후

완전히 소실되었다. 그러나 중추현훈을 감별하기 위해서 응급

실에서 촬영한 뇌자기공명영상(MRI)의 액체감쇠역전회복영상

(FLAIR)과 T1 조영-증강영상(T1 gadolinium enhancement)에서

전반적인 연질막의 조영-증강과 특히 우측-전두측두엽-고랑에

메토트렉세이트 중단 이후 발생한 무증상-류마티스수막염

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Figure 1. Magnetic resonance imaging (MRI) findings on the first admission. Meningeal thickening and enhancement on both cerebral convexities, especially right fronto-temporal area were shown (arrow) (A) fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) and (B) contrast enhanced T1-weighted MRI on the hospital day (HD) #1 of 1st admission.

서 고신호-강도가 보였다(Fig. 1). 상기 병변에 대한 감별진단을

하기 위하여 뇌척수액검사를 하였다. 뇌척수액은 투명하였고

뇌척수액압력은 120 mmH2O였으며 백혈구 9/mm3, 단백질

27.5 mg/dL, 뇌척수액 포도당 66 mg/dL으로 백혈구수치가 약

간 상승된 것 외에 다른 결과는 정상이었다. 이후 뇌척수액배양

검사와 세포검사에서도 음성이었다. 혈청검사에서 류마티스인

자가 69.60 IU/mL로 증가되어 있었고 anti-cyclic citrullinated

peptide antibody (anti-CCP Ab)는 음성이었다. 수막암종증과 같

은 악성여부와 다른 감염여부를 배제하기 위하여 전신복부단층

촬영, 흉부단층촬영을 하였으나 종양의 증거나 다른 감염은 없

었다. 혈청호르몬종양선별검사, 신생물딸림증후군-선별검사는

정상이었고 자가면역질환에 대한 혈청항체검사결과도 정상이

었다. 류마티스수막염의 감별이 필요하여 뇌생검을 권고하였으

나 환자와 보호자가 완강히 거절하여 시행하지 못하였다. 류마

티스수막염은 발생빈도가 극히 드물고 환자는 최근 수년 전부

터 류마티스관절염이 잘 조절되고 있었으며 이번에 발생한 현

훈은 임상양상과 경과로 보아 우측-전두측두엽-고랑의 뇌병변

과의 연관성은 낮다고 판단하였다. 환자의 신경계 증상은 모두

호전되었고, 감염성 또는 MTX 복용으로 인한 무균뇌수막염 가

능성을 우선 고려하여 MTX 복용을 중단하고 퇴원하였다.

퇴원 한 달 뒤 갑자기 길을 가다 전단지 글을 이유 없이 크게

읽고 눈 앞에 차가 지나가거나 전화가 오는 등의 눈 앞의 모든

상황을 큰 소리로 설명하는 모습, 쉬지 않고 말을 하다가 갑작

스럽게 침묵하는 이상행동과 본인이 한 일을 기억하지 못하는

기억장애가 발생하여 응급실로 재방문하였다. 응급실 내원 당

시 지남력저하와 기억장애, 반향언어증, 동어반복증, 지속불능

증, 강박장애를 동반한 비우성대뇌반구의 전반적인 전두측두엽

기능저하가 의심되었다. 뇌파검사에서 뇌전증모양방전은 보이

지 않았고 오른쪽 반구에서 우세한 반리듬성, 다형적인 서파가

나타났다(Fig. 2-A). MRI에서 이전 연질막의 조영-증강과 고랑

에서의 고신호-강도가 여전히 보였다(Fig. 2-B). 뇌척수액은 투명

하였으며 뇌척수액압력은 85 mmH2O, 백혈구 6/mm3, 다른 검사

는 정상이었다. 혈청류마티스인자가 MTX를 중단하기 한 달 전

에 비해 2배 이상 상승한 185.60 IU/mL 였다. 류마티스수막염

감별이 반드시 필요하다고 판단하였고 보호자 동의하에 뇌생검

을 하였다. 네비게이션장치를 이용하여 오른쪽 앞 대뇌피질에

인접한 연질막의 조영이 증가된 병변 주변의 조직생검을 하였

고 생검 당시 거미막하에 다수의 노란색 줄무늬양상의 화농병

변이 보였다(Fig. 2-C). 조직병리에서 육아종결절과 다발성염증

세포의 침윤과 단핵세포, 형질세포, 괴사를 동반한 다핵거대세

포가 다수 보였으며 항산균(acid-fast bacilli), 고모리메테나민

(Gomori metheamine silver) 염색에서는 음성이었다(Fig. 2-D,

E). 병리결과를 토대로 류마티스수막염으로 확진하였고 프레드

니솔론(prednisolone) 60 mg과 MTX 10 mg의 병합치료를 시작

하였다. 치료 이틀 후 한국판 간이정신상태점수가 입원 당시

12/30에서 23/30으로 현저하게 호전되었다. 2주 후 이상행동은

소실되고 인지기능도 병전상태로 완전히 회복되었다. 프레드니

솔론(prednisolone) 60 mg, HCQ 200 mg, MTX 10 mg을 유지하

면서 퇴원하였고 현재까지 재발 없이 외래경과관찰 중에 있다.

고 찰

류마티스관절염이 직접 중추신경계를 침범하는 류마티스수

A

B

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A B

C D E

Figure 2. Electroencephalogram (EEG), magnetic resonance imaging (MRI), and pathological findings on the second admission. (A) EEG showed frequent semirhythmic or polymorphic delta to theta slow waves, more dominant on the frontotemporal area of the right cerebral hemisphere on HD #1 of 2nd admission. (B) Meningeal thickening and leptomeningeal enhancement were still shown FLAIR and enhanced T1-weighted MRI on HD #1 of 2nd admission. (C) Gross finding shows multiple yellowish supprative streaks in subarachnoid spaces of right frontal lobe (dura exposure) (D) Microscopic findings show fibronoid necrosis and lymphocytic infiltration in the subarachnoid space (specific stain ×40). (E) The fibrinoid necrotic area is surrounded by granulomas containing many epithelioid cells and several multinucleated giant cells (small arrow). Lymphoplasmacytic infiltration is seen at right lower field (large arrow) (specific stain ×200).

막염은 그 발생이 매우 드물기 때문에 신경계를 침범하는 기전

은 아직까지 정확하게 알지 못한다.3 그러나 쇠그렌증후군이나

전신홍반루푸스질환과 같은 다른 자가면역질환이 신경계를 침

범하는 경우, 조직검사에서 혈관 염증반응과 임파구침범이 확

인되므로 류마티스질환의 중추신경계침범 또한 이와 유사한 기

전으로 추정해 볼 수 있겠다.1,4

류마티스질환이 중추신경계를 침범하여 나타나는 임상증상

은 19명의 환자를 대상으로 한 이전 연구에서 의식변화(47%),

두개내신경병증(26%), (하)반신불완전마비(21%), 뇌전증발작

(21%), 두통(11%)으로4 감염성뇌수막염과 크게 다르지 않아 발

병 초기 이에 대한 감별 진단이 쉽지 않다. 류마티스수막염의

신경계증상 역시 병변의 침범부위에 따라 다양하게 나타날 수

있으며, 본 증례에서 반향언어증, 동어반복증, 지속불능증, 강박

장애의 증상은 비우성-대뇌반구의 전두측두부 조영-증강 병변

과 연관성이 높을 것으로 생각한다.

뇌척수액검사결과는 류마티스수막염 진단에 특이성이 있는

것은 아니다. 뇌척수액검사 결과는 다양하게 나올 수 있으며 대

개 약간의 백혈구증가증과 단백질의 상승이 나타난다고 보고되

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J Korean Neurol Assoc Volume 32 No. 1, 2014 41

었다.5 한 연구에서는 혈청검사 외에도 뇌척수액에서 류마티스인

자 확인이 도움이 된다고 하였지만 아직 그 증거는 불충분하다.4

대부분의 류마티스수막염은 뇌영상에서 수막이 두꺼워지면

서 조영 증가가 다양하게 보이며 연질막과 경질막에서 선형 혹

은 결절형으로 나타난다고 알려져 있다.6 MRI에서 연질막 침범

여부가 다른 감염성-뇌수막염과 감별에 중요하다는 보고가 있

지만7 영상결과도 진단 특이성은 낮은 것으로 생각한다.

본 증례에서 두 번째 내원 당시 우측-대뇌반구의 전두측두엽

이상에 대한 증상이 나타났지만 뇌 영상은 전에 촬영한 것과 비

교하여 뚜렷한 변화는 없었다. 다만 이전과 비교하여 혈청류마

티스인자의 상승만이 확인되었다. 따라서 혈청류마티스인자 상

승은 류마티스수막염의 발병과 임상 악화를 추적할 수 있는 진

단 가치가 있으며 향후 치료 적절성평가에 대한 지표가 될 수

있을 것으로 생각한다. 이전의 다른 보고에서도 혈청류마티스

인자와 anti-CCP Ab의 확인이 진단에 도움이 될 수 있다고 밝

혔지만 아직 확진을 위한 검사로는 한계가 있다.4

류마티스수막염의 확진에는 생검을 통한 조직병리결과가 가

장 중요하다. 병리학적으로 특징적인 류마티스결절이 가장 흔

하게 나타나며 비특이적인 염증세포 침윤과 단핵세포, 형질세

포, 드물게는 괴사를 동반한 다핵거대세포나 육아종이 연질막

과 경질막의 비후와 함께 나타난다.1,5 모든 류마티스수막염 의

심환자에게 이러한 침습적인 진단이 신속하게 이루어지기에는

제한이 있다. 하지만 류마티스수막염이 발현된 후 적절한 치료

가 이루어지지 않으면 사망하거나 심각한 합병증을 유발할 수

있다.1 따라서 임상증상이 있는 류마티스수막염을 적절하게 치

료하기 위해서는 진단에 필수적인 뇌생검을 보다 적극적으로

고려해야 할 것 같다.

류마티스수막염의 치료와 관련된 정확한 지침 역시 아직 정

립되어 있지는 않다. 대개 cyclophosphamide, 아자티오프린

(azathioprine), MTX와 같은 면역억제제와 스테로이드의 병합

치료를 추천하고 있으며 호전된 경우는 스테로이드치료가 유일

하다.4,7 그 외 류마티스수막염 재발환자에게 infliximab 병합요법

을 사용한 증례가 보고되었으며8 최근에는 항류마티스제제와

TNF차단제가 효과를 보였다고 알려져 있다.

본 증례에서 무증상-뇌수막염의 발생과 관련하여 경질막내

혹은 근육내 MTX 주사가 뇌수막염의 발병을 일으켰던 보고가

있어 MTX를 중단하였고5 이후 류마티스수막염의 임상증상이

발현되었다. 이는 류마티스수막염 발현에 MTX와 같은 면역억

제제의 역할이 중요함을 시사한다. 이를 토대로 류마티스관절

염 환자에서 무증상-뇌수막염을 확인하면 면역억제제의 중단이

류마티스수막염을 초래할 수 있으므로 이를 염두에 두고 진단

하고 치료해야 한다.

또 본 증례에서 수년 전부터 관절통과 같은 류마티스관절염

의 전신증상이 없던 비활성상태의 환자에게서 류마티스수막염

이 나타났다. 이는 임상적으로 비활성상태의 류마티스관절염에

서도 이미 중추신경계침범이 진행될 수 있음을 보여준다. 이전

에도 경증 류마티스질환과 염증반응이 확인되지 않은 류마티스

관절염 환자에서 류마티스수막염이 발생한 예가 있어9 류마티

스수막염의 발생에 특히 취약한 류마티스관절염 환자를 미리

선별하는 것은 현재로서는 불가능하다. 앞서 밝힌 혈청류마티

스인자의 상승 같은 지표가 도움이 될 수 있을 것으로 판단하

며, 향후 비활성 류마티스 염증반응이 중추신경계를 침범하는

지표와 기전에 대한 좀 더 많은 보고와 연구가 필요하겠다.

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