기관고유연구사업 최종보고서

( 과제번호 : 0910100-3)

연구과제명 (국문)

위암으로 위아전절제술 또는 점막절제술을 받은 환자에서 헬리코박

터 파이로리 제균이 점막위축과 장상피화생에 미치는 영향

연구과제명 (영문)

Effect of Helicobacter pylori eradiation on glandular atrophy andintestinal metaplasia in patient undergoing subtotal gastrectomy or

endoscopic mucosal resection for gastric cancer

과제책임자 : 최 일 주

국 립 암 센 터

1. 이 보고서는 국립암센터 기관고유연구 사업 최종보

고서입니다.

2. 이 보고서 내용을 인용할 때에는 반드시 국립암센터

연구사업 결과임을 밝혀야 합니다.

제 출 문

국립암센터 원장 귀하

이 보고서를 기관고유연구사업 “ 위암으로 위아전절제술 또는 점막절제술

을 받은 환자에서 헬리코박터 파이로리 제균이 점막위축과 장상피화생에

미치는 영향 ” 과제의 최종보고서로 제출합니다.

2012 . 1 . 31.

국 립 암 센 터

과 제 책 임 자 : 최 일 주

연 구 원 : 김 찬 규

〃 : 국 명 철

〃 : 이 종 열

〃 : 조 수 정

〃 : 유 재 영

제1세부과제명(과제책임자) : 위암연구과 최 일 주

1. 연구사업의 최종목표 6

2. 연구사업의 내용 및 결과 6

3. 연구결과 고찰 및 결론 23

4. 연구성과 및 목표달성도 24

5. 연구결과의 활용계획 26

6. 참고문헌 27

7. 첨부서류 28

< 요 약 문 > 1

목 차

(한글)위암으로 위아전절제술 또는 점막절제술을 받은 환자에서 헬리코박터 파이

로리 제균이 점막위축과 장상피화생에 미치는 영향

(영문) Effect of Helicobacter pylori eradiation on glandular atrophy and

intestinal metaplasia in patient undergoing subtotal gastrectomy or

endoscopic mucosal resection for gastric cancer

- 1 -

<요 약 문>

연구분야(코드)첨단 암 진료 진료기술 및

의료기기개발(I-2)과제번호 0910100-3

과 제 명위암으로 위아전절제술 또는 점막절제술을 받은 환자에서 헬리코박터 파이로리 제균이 점

막위축과 장상피화생에 미치는 영향

연구기간/연구비(천원)

합계 2009년 1월 1일 ～ 2011년 12월 31일 156,000

1차년도 2009년 1월 1일 ～ 2009년 12월 31일 52,000

2차년도 2010년 1월 1일 ～ 2010년 12월 31일 52,000

3차년도 2011년 1월 1일 ～ 2011년 12월 31일 52,000

과제책임자성 명 최일주

전화번호 2282 전 자 우 편 cij1224@hanmail.net

색인단어국문 헬리코박터 파이로리, 위암, 장상피화생

영문 Helicobacter pylori, gastric cancer, glandular atrophy, intestinal metaplasia

◆ 연구목표

<최종목표>

위암으로 위아전절제술 또는 내시경적 점막절제술을 받은 환자에서 Helicobacter pylori를 제균하여 위암

의 전암성 병변으로 알려진 점막위축과 장상피화생이 호전되는지 여부를 조직학적으로 평가함.

<당해연도목표>

- 대상 환자 선정 및 등재

- 등재 대상자의 3개월 검사 시행, 전년도 등재 대상자 1년 3년 추적검사 시행

- H. pylori 감염 여부를 판정하기 위한 최적의 생검 위치에 대한 논문 작성.

- 위아전절제술을 받는 위암 환자에서 수술 전후 헬리코박터 제균 치료의 효과 비교에 관한 논문 작성

◆ 연구내용 및 방법

제목: 위아전절제술 또는 내시경적 점막절제술을 받은 조기위암환자에서 Helicobacter pylori 제균이 조

직학적 변화에 미치는 영향

내용 및 방법

1. 연구대상(선정기준)

- 위내시경으로 조기위암으로 진단된 환자

- 조직학적으로 위선암으로 진단된 환자

- rapid urease test와 조직학적검사로 H.pylori 감염이 확인된 환자

- 수술 전 병기가 IA 환자(UICC TNM)

- 연령 : 18-75세

- 내시경적 점막절제술의 대상이 되는 환자

- 본 연구에 참여하기로 동의를 한 환자

2. 연구방법

1) prospective randomized double-blind study

2) 내시경 검사에서 H. pylori 감염이 확인되고, 점막절제술을 시행한 환자 중에서 서면 동의 한 환자를

두 군으로 무작위 배정함. 장상피화생 정도에 따라 stratification함. (Grade 0-1& 2-3).

3) H. pylori 감염진단 및 조직검사:

조직검사(H&E Stain, Wright Giemsa stain, rapid urease test, urea breath test

4) H. pylori 치료법

- 치료약제 proton pump inhibitor (PPI)+two antibiotics for 1wk

- 치료군(A군)으로 배정된 환자: 치료 약제를 복용, 비치료군(B군)으로 배정된 환자: 위약복용

5) 내시경 추적검사 및 조직검사 - 수술 후 3개월, 1년째, 3년째

6) 조직학적 소견: Updated sydney system에 의하여 평가

glandular atrophy & intestinal metaplasia grading: 0, 1, 2

- 2 -

기타 성과

1차년도

(2009년）

단위사업1.

대상자 등재 52/60 86.7%

3개월 추적검사 50/71 70.4%

1년 추적검사 28/48 58.3%

2차년도

（2010년）

단위사업1.

대상자 등재 52/70 74.3%

3개월 추적검사 39/39 100%

1년 추적검사 49/51 96.1%

3년 추적검사 35/47 74.5%

3차년도

（2011년）

단위사업1.

대상자 등재 39/50

(목표등재환자수370/370등재완료

(2011.7)

연구계획 수정하여 등재대상자

80명추가(전체392/450)

78.0%

(87.1%)

3개월 추적검사 40/40 100%

1년 추적검사 44/46 95.6%

3년 추적검사 35/40 87.5%

◆ 연구성과

-정량적성과

구분 달성치/목표치1) 달성도(%)

SCI 논문 편수 5/3 166%

IF 합 14.430/12.48 116%

-정성적 성과

․ 헬리코박터 감염과 위축성위염/장상피화생의 연관연구의 기본 database를 구축함.

- 3 -

․위암환자에서 헬리코박터 파이로리 진단 방법 및 조직검사 장소에 대한 가이드라인을 제시함.

◆ 참여연구원

(최종연도 참여인원)성 명

최일주 김찬규 국명철

이종열 조수정 유재영

- 4 -

Project Summary

Title of Project

Effect of Helicobacter pylori eradiation on glandular atrophy and intestinal metaplasia

in patient undergoing subtotal gastrectomy or endoscopic mucosal resection for gastric

cancer

Key Words Helicobacter pylori, gastric cancer, glandular atrophy, intestinal metaplasia

Project Leader Il Ju Choi

Associated Company None

● PROTOCOL 1

Effect of Helicobacter pylorieradication on glandular atrophy and intestinal metaplasia in

patients undergoing endoscopinc mucosal resection for gastric cancer

1. objectives: The primary objective of this study is to evaluate whether Helicobacter pylori eradication improves

glandular atrophy and intestinal metaplasia which are known to be precancerous condition in patients undergoing

endoscopinc mucosal resection for gastric cancer.

2. Eligibility

◆Inclusion criteria -Patients must meet all of the following criteria:

-EGC or high grade dysplasia confirmed by endoscopy

-submucosal invasion is not suspected

-Pre op CT stage: IA(T1N0M0) according to UICC TNM classification system

-No evidence of ulceration or ulcer scar within the lesion

-Histologically confirmed well or moderately differentiated adecarcinoma, or high grade dysplasia

-Helicobater pylori infection was confirmed by histological evaluation and rapid urease test

-Age: 18-75 years

-Informed consent should be signed

3. Treatment plan

1) double blind placebo controlled study

2) randomization: Active treatment arm and placebo arm

stratification: histological grading of glandular atrophy at antrum(0-1 vs 2-3)

3) after randomization, patients will receive the following medication within 14days after EMR.

①treatment arm

-proton pump inhibitor(PPI)+two antibiotics for 1wk

PPI: omeprazole 20mg or rabeprazole 10mg bid

antibiotics: clarithromycin 500mg and amoxicillin 1,000mg bid

②placebo arm

-PPI+two placebo(for antibiotics)for 1wk

-Placebo:1. same shape and number in case of tablet or capsule if possible

or2. powder

4) endoscopic examination

- 3month and 12month and 36 month after endoscopinc mucosal resection.

- if peptic ulcer is found at 3month endoscoopic examination, then treat the ulcer and H.pylori by triple therapy

and consider the case as a drop out

5) Histological evaluation

-updated Sydney system: scoring glandular atrophy and intestinal metaplasia

-improvement: histological grade lowering at least 1 compared to baseline grade.

6) Duration of study: 13yr (2003.6-2015.12)

4. Result

enroll rate; 392/450(87.1%)(2003.9-2011.12)

5. Conclusion : The main result of this study is not finished yet. The current enroll rate was 87% (392/450). The

continuous study enrollment until December 2012 is needed.

- 5 -

● PROTOCOL 2.

Effect of Helicobacter pylorieradication on glandular atrophy and intestinal metaplasia in patients undergoing

subtotal gastrectomy for gastric cancer

1. objectives: The primary objective of this study is to evaluate whether Helicobacter pylori eradication improves

glandular atrophy and intestinal metaplasia which are known to be precancerous condition in patients undergoing

subtotal gastrectomy for gastric cancer.

2. Methods:

Distal gastric cancer patients with H. pylori infection were randomized to receive proton pump inhibitor-based

triple therapy or placebo. Initial histology was evaluated using updated Sydney system, and was repeated at 12

and 36 months after surgery. The primary endpoint was comparison of glandular atrophy at corpus lesser

curvature between the two groups. Mixed effects ordinal logistic regression (MIXOR) model was used to evaluate

the differences of the histological changes.

3. Results:

From August 2003 to May 2006, 190 were randomized to treatment or placebo groups. The scores of glandular

atrophy and IM of the corpus lesser curvature at 36 months in the treatment group did not differ from those of

placebo group P=0.0598 and 0.3894, respectively). However, those scores in the H.pylori eradicated patients were

significantly lower than those of the H.pylori persistent patients (P=0.0046and0.0284,respectively).. MIXOR

analysis considering interaction term of H.pylori status and time also showed significant decrease in scores of

glandular atrophy and IM at corpus lesser curvature in H.pylori negative patients (P=0.0038 and P=0.0414,

respectively).

4. Conclusions:

H. pylori eradication in gastric cancer patients is beneficial by showing lower scores of glandular atrophy and IM

at 36 months after subtotal gastrectomy.

- 6 -

1. 연구사업의 최종목표

위암으로 위아전절제술 또는 내시경적 점막절제술을 받은 환자에서 Helicobacter pylori를 제균하

여 위암의 전암성 병변으로 알려진 점막위축과 장상피화생이 호전되는지 여부를 조직학적으로 평

가함.

2. 연구사업의 내용 및 결과

(1) 연구 내용 및 방법

● 단위사업 1.

제목: 내시경적 위 점막절제술을 받은 조기위암환자에서 H elicobacter pylori 제균이 조직

학적 변화에 미치는 영향

내용 및 방법

1. 연구대상 선정

450 H. pylori infected EGC patients enrolled, randomization

Treatment group(n=225) Placebo group(n=225)

Figure 1. Flowchart of endoscopic mucosal resection patients

-> 전체진행상황

392/450(87.1%)enroll 완료(2003.9-2011.12)

2. 연구방법

1) prospective randomized double-blind study

2) 내시경 검사에서 H. pylori 감염여부를 확인하고, 연구에 참여하기로 서면 동의한 환자는 두

군으로 무작위 배정함. 장상피화생 정도에 따라 stratification함. (Grade 0-1 & 2-3).

3) H. pylori 감염진단 및 조직검사

조직검사 (H&E stain, Wright Giemsa stain), rapid urease test, urea breath test

4) H. pylori 치료법

- 치료약제

proton pump inhibitor (PPI) + two antibiotics for 1 wk

PPI : Omeprazole 20 mg or Rabeprazole 10 mg bid

Antibiotics: clarithromycin 500 mg and amoxicillin 1,000 mg bid

- 치료군 (A군)으로 배정된 환자: 치료 약제를 복용

비치료군 (B군)으로 배정된 환자: 위약복용

5) 내시경 추적검사 및 조직 검사- 수술 후 3개월, 1년 째. 3년 째

- 7 -

6) 조직학적 소견

Updated sydney system에 의하여 평가

glandular atrophy & intestinal metaplasia grading: 0, 1, 2, 3

● 단위사업 2.

제목: 위아전절제술을 받은 조기위암 환자에서 H elicobacter pylori 제균이 조직학적 변화

에 미치는 영향

내용 및 방법

1. 연구대상 선정

- 2003-2006.2. 190명 수술 환자 등재하여 무작위 배정함.

- 치료군과 위약군으로 배정하여 시험약 복용하고 3년간 추적 내시경과 조직검사 시행함.

- 2009. 2. 마지막 등재 환자에 대한 추적검사를 완료함.

2. 연구방법

1) prospective randomized double-blind study

2) 내시경 검사에서 H. pylori 감염여부를 확인하고, 연구에 참여하기로 서면 동의한 환자는 두

군으로 무작위 배정함. 위아전절제술 후 재건방법(Billroth l,ll)에 따른 subgroup analysis.

3) H. pylori 감염진단 및 조직검사

:조직검사 (H&E stain, Wright Giemsa stain), rapid urease test, urea breath test

4) H. pylori 치료법

- 치료약제 proton pump inhibitor (PPI) + two antibiotics for 1 wk

- 치료군 (A군)으로 배정된 환자: 치료 약제를 복용, 비치료군(B군)으로 배정된 환자: 위약

복용

5) 내시경 추적검사 및 조직 검사- 수술 후 3개월, 1년 째, 3년 째

6) 조직학적 소견

Updated sydney system에 의하여 평가

glandular atrophy & intestinal metaplasia grading: 0, 1, 2, 3

(2) 연구결과

1) 대상 환자 선정

● 단위사업 1.

제목: Effect of Helicobacter pylori eradication on glandular atrophy and intestinal

metaplasia in patients undergoing endoscopic mucosal resection for gastric

- 8 -

cancer

등재: 2011. 1. 1 - 2011. 12. 31

* 2011년 목표의 39/50 (78%) 달성

* 전체 목표의 392/450 (87%) 달성

2) 추적 검사 시행

●단위사업 1

(2011년)

3month 1year 3year

달성치/목표치 40/40(100%) 44/46(95.6%) 35/40(87.5%)

f/u loss 0 2 5

drop out3/39(7.6%)

op -30 0

(2003.6-2011.12 전체)

3month 1year 3year

달성치/목표치 316/316(100%) 281/289 (97.2%) 161/191(84.2%)

f/u loss 0 8 30

drop out 67 (67/392 -17%) 8(1년f/u 후 추가 탈락)

●단위사업 2 - 2009년2월 마지막 등재환자에 대한 추적검사 완료함.

3) 연구결과:

- 9 -

Treatment group(n = 87)

Placebo group(n = 82)

P-value*

Age (mean ± SD) 56.1± 10.1 55.8± 9.5 0.819Sex, male (%) 56 (63.4) 61 (74.4) 0.158Smoking (%) 41 (47.1) 31 (38.3) 0.247Alcohol (%) 47 (54.0) 47 (58.0) 0.602EGC (%) 61 (71.0) 61 (74.4) 0.535Operation (%) Open STG † 70 (80.5) 61 (74.4) 0.345 LADG ‡ 17 (19.5) 21 (25.6) Operation method (%) Billroth I 59 (67.8) 63 (76.8%) 0.191 Billroth II 28 (32.2) 19 (23.2) Bile reflux** (%) 20 (23.0) 16 (19.5) 0.581Residual food** (%) 38 (43.7) 37 (46.2) 0.847Final stage after operation (%) IA 42 (48.3) 51 (62.2) 0.306 IB 21 (24.1) 15 (18.3) II 19 (21.8) 10 (12.2) IIIA 3 (3.4) 4 (4.9) IIIB 2 (2.3) 1 (1.2) IV 0 (0) 1 (1.2) Histology (WHO classification) Tubular adenocarcinoma 63 (72.4) 68 (82.9) 0.535 Well-differentiated 14 (16.1) 17 (20.7) Moderately differentiated 32 (36.8) 28 (34.1) Poorly differentiated 17 (19.5) 23 (28.0)

Papillary adenocarcinoma 5 (5.7) 3 (3.7) Signet-ring cell carcinoma 18 (20.7) 10 (12.2) Mucinous adenocarcinoma 1 (1.1) 1 (1.2)

Table 1. Baseline characteristics

EGC, early gastric cancer.

* Pearson’s χ2testforcategoricalvariablesandindependentt-testforcontinuousvariables;two-sidedp-values.† Open STG, subtotal gastrectomy performed by laparotomy.‡ LADG, laparoscopy-assisted distal gastrectomy.

**Evaluated by esophagogastroduodenoscopy 3 months after surgery.

Table 1 결과 - 헬리코박터 치료군와 위약군을 비교하여 보았을 때 baseline characteristic에 차이 없

었다.

Table 2. Distribution of histological scores of glandular atrophy and intestinal metaplasia (IM)

- 10 -

Treatmentgroup

Placebogroup

P-value# H. pylori -ve

group‡H.

pylori +vegroup

P-value#

Atrophy (Lesser curvature) N=69 N=62 N=54 N=77 Baseline, Mean±SD

M e d i a n (ranges†)

1.19±1.021

(0,0,2,3)

1.31±0.971

(0,1,2,3)

0.4962 1.33±1.051.5

(0,0,2,3)

1.18±0.961

(0,0,2,3)

0.3906

36 months 0.72±1.080

(0,0,1,3)

0.98±1.031

(0,0,2,3) 0.0598

0.55±0.950

(0,0,1,3)

1.05±1.101

(0,0,2,3) 0.0046Atrophy (Greater curvature) N=59 N=59 N=49 N=69 Baseline, Mean±SD

M e d i a n (ranges†)

0.19±0.430

(0,0,0,2)

0.25±0.540

(0,0,0,2)

0.5914 0.22±0.510

(0,0,0,2)

0.22±0.480

(0,0,0,2)

0.9775

36 months 0.22±0.670

(0,0,0,3)

0.37±0.670

(0,0,1,2) 0.0532

0.14±0.50

(0,0,0,3)

0.41±0.750

(0,0,1,3) 0.0281IM (Lesser curvature) N=77 N=70 N=60 N=87 Baseline, Mean±SD

M e d i a n (ranges†)

1.64±0.942

(0,1,2,3)

1.66±0.952

(0,1,2,3)

0.8964 1.67±1.002

(0,0,3,3)

1.63±0.902

(0,1,2,3)

0.8524

36 months 0.79±1.080

(0,0,1,3)

0.97±1.140

(0,0,2,3) 0.3894

0.66±0.990

(0,0,1,3)

1.05±1.161

(0,0,2,3) 0.0284IM (Greater curvature) N=78 N=68 N=60 N=86

Baseline, Mean±SDM e d i a n (ranges†)

0.23±0.600

(0,0,0,3)

0.18±0.460

(0,0,0,2)

0.8424 0.32±0.680

(0,0,0,3)

0.13±0.400

(0,0,0,2)

0.0557

36 months 0.10±0.440

(0,0,0,3)

0.03±0.170

(0,0,0,1) 0.3217

0.10±0.480

(0,0,0,3)

0.05±0.210

(0,0,0,1) 0.8932H. pylori –ve, H.pylori negative; H.pylori+ve, H.pyloripositive; SD,standarddeviation.* Change from baseline, Wilcoxon signed rank test.# Compare with treatment group and placebo group / H.pyloripositivegroupandnegativegroup,respectively,Mann-WhitneyUtest.

Table 2 결과:

1. 헬리코박터 치료군와 위약군을 비교하는 intention to treatment 분석에서 3년째 body lesser

curvature와 greater curvature의 atrophy는 p-value 각각 0.0598과 0.0532로 유의하지 않았다.

2. 그러나, 헬리코박터가 박멸된 환자와 계속 남아 있었던 환자의 3년째 body lesser curvature와

greater curvature의 atrophy는 p-value는 각각 0.0046과 0.0281로 유의하게 박멸된 환자에서 낮았다.

3. 헬리코박터가 박멸된 환자와 계속 남아 있었던 환자의 3년째 body lesser curvature의 장상피화생

의 p value는 각각 0.0284로 유의하게 박멸된 환자에서 낮았다.

Figure. 2. The comparison of the percentage changes referent to the initial histology score at

- 11 -

each time point between persistent H.pylori-negative(H. pylori negative at both 1 and 3 years) and

H.pylori-positivepatients(H. pylori positive at both 1 and 3 years). (A) Glandular atrophy of lesser

curvature side of the remnant stomach. (B) Glandular atrophy of greater curvature side of the

remnant stomach.

- 12 -

Gastric cancer Control P value

선행연구 단위사업 2의 결론:

- 위아전절제술을 받는 환자에서 H. pylori를 치료하여 세균이 박멸되는 경우에 H. pylori 감염이

지속되는 경우에 비하여 3년째 위축성 위염이 유의하게 덜 진행되었음.

- 이러한 결과는 현재 guideline에서 추천하는 제균 치료를 뒷받침할 수 있는 결과임.

- 현재 논문작성이 완료되어 영문 교정 후 투고 예정임.

3) 위암 환자의 H elicobacter pylori 감염에 대한 database 확보 및 분석

The Association between Helicobacter pyloriSeropositivity and Gastric Cancer

in a high incidence area of gastric cancer

Introduction: Although accumulating evidence suggests that Helicobacter pylori (H. pylori)

plays a role in gastric carcinogenesis, the findings from epidemiological studies in shown

inconsistent results in different geographic regions.

Aims & Methods: We aimed to estimate the relationship between H. pylori and gastric

cancer, and the possible confounding factors was also considered to see its effect in

Korea. H. pylori status was determined by serology using enzyme-linked immunosorbent

assay (ELISA). The total number of 3,224 patients with histologically confirmed gastric

cancer and 584 healthy controls were studied between 2003 and 2007 at National Cancer

Center. Data was analyzed using multivariate logistic regression.

Results: The prevalences of H. pylori infection in control subjects and in gastric cancer

patients were 65.2% and 85.0% [odds ratio, 3.22 (95% CI, 2.57-4.05)], respectively. H.

pylori-infected younger gastric cancer patients (at ages less than 60 [OR 4.22, 95% CI,

3.19-5.13]) have a higher OR for the prevalence of H. pyloriinfection than older patients

(at ages 60 or more [OR 1.72, 95% CI, 1.10-1.69]). In subgroup analysis among the

patients with gastric cancer, there are no differences in sero-prevalence between EGC

versus AGC, and cardia versus noncardia cancer, respectively. Accroding to tumor

hisotology or multiplicity, there are no differences in H. pyloriseroprevalences. All estimates

were adjusted for gender, smoking status, drinking status, drinking water condition, number

of siblings, education level, and household income level.

Conclusion: The prevalence of H. pylori infection was higher in the patients with gastric

cancer than in healthy control, especially in young paients with gastric cancer. The

difference in ORs among younger and older persons with gastric cancer likely reflects the

decrease in prevalence of H. pyloriin the population or birth cohort effects in older groups.

Table 3. demographic characteristics and potential confounders in gastric cancer case and control subjects.

- 13 -

(n=3314) (n=584)age 57.7±12.1 53.2±7.1 <0.001

Sex ( male) 2283/3314 (68.9%) 296/584 (50.7%) <0.001

Ever smoker 1564/2538 (61.6%) 250/582 (43.0 %) <0.001

Ever drinker 1722/2536 (67.9%) 360/584 (61.6%) 0.004

Sibling number 5.2±2.0 5.1±1.8 0.391

Residence during childhood

urban 838 (33.1%) 290 (49.7%)

rural 1697 (66.9%) 293 (50.3%) <0.001

Familial income

High to middle 1456 (57.5%) 424 (72.9%)

low 1076 (42.5%) 158 (27.1%) <0.001

Drinking water

Purified water 510 (20.2%) 228 (39.9%)

Non-purified water 2018 (79.8%) 356 (61.0%) <0.001

Parent's education level

=12years 288 (11.8%) 160 (28.3%)

< 12years 2147 (88.2%) 405 (71.7%) <0.001

Familial history of gastric cancer

760/3314 (22.9%) 54/584 (9.2%) <0.001

H. pylori eradication history 90/229 (39.3%) 19/584 (0.03%) <0.001

Crude OR 95% CI *Adjusted OR 95% CI

age 0.99 0.98-1.00

Sex ( male) 1.11 0.93-1.33

Ever smoker 1.16 0.96-1.40

Ever drinker 1.08 0.89-1.31

Sibling number 1.03 0.98-1.08

Residence during childhood

urban reference

Student's t-test for continous variables, and chisquare test for categorical variables.

Table 4. Multivariate analysis using logistic regression analaysis

- 14 -

rural 1.27 1.05-1.54 1.23 0.96-1.57

Familial income

High to middle reference

low 0.97 0.80-1.17

Drinking water

Purified water reference

Non-purified water 1.20 0.96-1.48

Parent's education level

= 12years reference

< 12years 1.21 0.93-1.56Familial history of gastric

cancer1.14 0.92-1.41

Gastric cancer(n=3314)

Control(n=584)

Crude OROR (95% CI)

*Adjusted OROR (95% CI)

overall84.9%

(2445/2880)65.8%

(381/579)2.92

(2.39-3.47)3.42

(2.71-4.32)

Gastric cancer (n=3314) Control (n=584) OR (95% CI)

* Adjusted for age, sex, familial history of gastric cancer, smoking, alcohol consumption, presence or absence of gastric cancer, residence during childhood, drinking water, parent's education level, and socioeconomic status during childhood

Table 5. The prevalence of H. pylori infection in gastric cancer and control subjects

OR: odds ratio; CI: confidence interval* Adjusted for age, sex, familial history of gastric cancer, smoking, alcohol consumption, residence during childhood, drinking water, parent's education level, and socioeconomic status during childhood,

Table 6. Subgroup analaysis of the prevalence of H. pylori infection in gastric cancer and control subjects

- 15 -

Stage

EGC 85.1% (1088/1279) 65.8% (381/579) 2.96 (2.35-3.73)

AGC 84.8% (1357/1601) 65.8% (381/579) 2.89 (2.32-3.60)

Location

Cardia 84.0% (184/219) 65.8% (381/579) 2.73 (1.83-4.07)

Non-cardia 85.0% (2261/2661) 65.8% (381/579) 2.94 (2.40-3.59)

Differentiation

Differentiated 83.0% (1239/1493) 65.8% (381/579) 2.45 (1.97-3.04)

Undifferentiated 86.9% (1188/1367) 65.8% (381/579) 3.33 (2.64-4.19)

Histological type

Intestinal 83.6% (1152/1373) 65.8% (381/579) 1.88 (1.54-2.30)

Diffuse 87.3% (872/999) 65.8% (381/579) 2.54 (2.01-3.20)

Mixed 84.6% (88/104) 65.8% (381/579) 2.03 (1.17-3.53)

Multiplicity

Single 85.2% (2306/2705) 65.8% (381/579) 3.00 (2.45-3.68)

Synchronous 79.4% (139/175) 65.8% (381/579) 2.01 (1.34-3.01)

Gastric cancer(n=3314)

Control(n=584)

Crude OR(95% CI)

†Adjusted OR(95% CI)

< 60 years88.6%

(1269/1432)4.05

(3.19-5.13)†4.22

(3.29-5.13)

≥ 60 years81.2%

(1176/1448)74.2%

(89/120)1.51

(0.98-2.31)†1.72

(1.10-2.69)

Table 7. H. pylori seropositivity of gastric cancer and control stratified by age at diagnosis

† adjusted for age

4) 위아전절제술을받는위암환자에서수술전,후시행한 헬리코박터제균치료의효과비교

Preoperative versus postoperative Helicobacter pylori eradication therapy in gastric cancer patients: a randomized trial:Objectives: H. pylori eradication is strongly recommended for gastric cancer patients who undergo subtotal gastrectomy. The efficacy of proton pump inhibitor-based triple therapy for H.

- 16 -

pylori eradication has not been adequately assessed in gastric remnant. The aim of this study was to compare the efficacy of postoperative versus preoperative H. pylori eradication therapy.Methods: A total of 138 distal gastric cancer patients with H. pyloriinfection were randomized to receive either preoperative (preop; n = 68) or postoperative (postop; n = 70) proton pump inhibitor-based triple therapy for H. pylori eradication. The regimen consisted of rabeprazole 10 mg, clarithromycin 500 mg, and amoxicillin 1,000 mg, all twice daily for 7 days. Eradication was assessed by rapid urease test and histology 12 weeks after surgery. Results: By intention-to-treat analysis, H. pylori eradication rates were 84.6% (95% CI, 73.5-92.4) in the preop group and 83.1% (95% CI, 71.7-91.2) in the postop group (P = 0.99). By per protocol analysis, the rates were 87.3% (95% CI, 76.5-94.4) in the preop group and 86.9% (95% CI, 75.8-94.2) in the postop group (P =0.99). In the postop group, eradication rates did not differ with reconstruction method (Billroth I vs. II, 80.4% [95% CI, 66.1-90.6] vs. 89.5% [95% CI, 66.9-98.7] by intention-to-treat analysis (P =0.49), and 85.7% [95% CI, 71.5-94.6] vs 89.5% (95% CI, 66.9-98.7) by per-protocol analysis, P = 0.99).Conclusions: In distal gastric cancer patients, the effect of proton pump inhibitor-based triple therapy for H. pylori eradication was not different whether given postoperatively or preoperatively.

- 17 -

Figure 3. Flowchart. This flow diagram shows the number of patients entered into and withdrawn

from the study. TG = total gastrectomy; ITT = intention-to-treat; PP = per protocol.

- 18 -

5) 위암환자에서 헬리코박터감염진단을위한 최적의 생검 위치

Background: Helicobacter pylori eradication is recommended in post-gastric cancer resection, but premalignant changes may prevent the detection of H. pylori. The aim of this study was to determine appropriate biopsy site for detecting H. pylori in gastric cancer patients.Materials and methods: Consecutive 194 patients with gastric adenocarcinoma were prospectively enrolled. H. pylori was evaluated by serology, histology and rapid urease test. Biopsy sites included antrum lesser curvature, upper body lesser curvature (UBLC) and upper body greater curvature (UBGC). Two biopsy specimens were obtained from each site for histological examination. One additional specimen was obtained from UBGC for rapid urease test.Results: The overall infection rate of H. pyloriwas 84.0% (95% CI 78.9-89.2). The sensitivity of histology for detecting H. pyloriat various sites was: antrum (54.9%; 95% CI 45.7-63.9), UBLC (80.3%; 95% CI 72.2-87.0) and UBGC (95.1%; 95% CI 89.6-98.2). Specificities of all three biopsy sites were more than 95%. Sensitivity and specificity of rapid urease test performed at UBGC were 96% and 100%. Sensitivities of histology decreased in correlation with increasing severity of atrophy and intestinal metaplasia (both p<0.001 using chi-square test for trend). The proportions of moderate to marked atrophy/intestinal metaplasia at UBGC (12.8%/14.7%) were significantly lower than those at

- 19 -

antrum (50.0%/57.8%) or UBLC (40.0%/48.9%, p<0.001 respectively).Conclusion: Upper body greater curvature is the most sensitive and specific biopsy site to detect H. pylori in gastric cancer patients due to less frequent atrophy and intestinal metaplasia than at the antrum or corpus lesser curvature side.

6) 십이지장궤양을 동반한 위암환자에서 위축성 위염과 장상피화생의 분포

COEXISTENT GASTRIC CANCER AND DUODENAL ULCER

: DISTRIBUTION OF ATROPHIC GASTRITIS AND INTESTINAL METAPLASIA

Background/Aims: A strong correlation exists between atrophic gastritis/intestinal metaplasia

- 20 -

(IM) and gastric cancer (GC). Duodenal ulcer (DU) characteristically has an antral

predominant gastritis and a lower risk for GC. The aim ofthis study was to evaluate

underlying atrophy and IM in patients with GC in the absence or presence of DU.

Patients and Methods: A total of 914 patients with GC or DUwere prospectively enrolled

between August 2006 and June 2007. The patients were divided into 3 groups; group A:

patients with only GC, group B: patients with both GC and DU, and group C: patients with

only DU. Underlying gastric histology was evaluated using updated Sydney system at antrum

lesser curvature, upper body lesser curvature (UBLC) and upper body greater curvature.

Helicobacter pylori (H. pylori) was determined by histology and rapid urease test. Comparison

of histological grades were analyzed using the Kruskal-Wallis method.

- 21 -

Cancer

n = 808

DU

n = 56

Cancer and DU

n = 50p - value

Age 58.4±12.1 52.4±8.6 54.4±11.5 0.005

Gender ratio (M/F) 2.0 1.2 3.5 0.509

H. pylori positivity 666 (82.4) 43 (76.8) 45 (90.0) 0.779

H. pylori eradication

Yes 57 (7.1) 6 (10.7) 5 (10.0)

No 557 (68.9) 35 (62.5) 22 (44.0)

Unknonwn 194 (24.0) 15 (26.8) 23 (46.0) 0.766 3)

DU stage

A1, A2 2 (3.6) 1 (2.0)

H1, H2 6 (10.7) 4 (8.0)

S1, S2 48 (85.7) 45 (90.0) 0.779

Smoking

Presence 402 (49.8) 15 (26.8) 36 (72.0)

Absence 280 (34.7) 26 (46.4) 13 (26.0)

No responce 126 (15.6) 15 (26.8) 1 (2.0) 0.411

Alcohol

Presence 462 (57.2) 28 (50.0) 39 (78.0)

Results: The numbers of patients of group A, B, and C were 808, 50, and 56. Coexistent GC

and DU patients were observed in 5.7% (50/858). Mean ages of three groups were 58, 54, and

52 years, respectively (p=0.005). There were no differences in sex and positivity for H. pylori

(p=0.509 and 0.694). No differences were found in the histological differentiation and tumor

stages between group A and B (p=0.370 and 0.238), and in DU stages between group B and

C (p=0.779). Mean scores of atrophy and IM of group B at antrum were 1.91±0.88 and

1.51±1.18, which were similar with those of group A (1.86±1.13 and 1.46±1.22) and were

significantly higher than those of group C (1.35±0.85 and 0.74±0.89) (p=0.004 and <0.001).

Mean scores of atrophy and IM of group B at UBLC were 0.87±1.26 and 0.79±1.06, which

were lower than those of group A (1.62±1.30 and 1.39±1.22) (p<0.001 and <0.001) and were

higher than those of group C (0.22±0.71 and 0.16±0.54) (p<0.001 and <0.001).

Conclusion: DU is not rare in GC patients. Even in DU patients, those with more severe

atrophy and IM at corpus as well as at antrum may have a higher risk for development of

GC.

Table 1. Baseline characteristics

- 22 -

Absence 219 (27.1) 13 (23.2) 8 (16.0)

No responce 127 (15.7) 15 (26.8) 3 (6.0) 0.007

Cancer DU Cancer+DU P-value

Atrophy

antrum LC 1.86 ±1.13 1.35 ±0.85 1.91 ± 0.88 0.004

body LC 1.62 ± 1.30 0.22 ± 0.71 0.87 ± 1.26 < 0.001

body GC 0.40 ± 0.79 0.02 ± 0.71 0.08 ± 0.40 0.01

Cancer

n = 808

Cancer + DU

n = 50p - value

EGC/AGC 398/163 33/17 0.779

Tumor location

Cardia 15 6

Non-cardia 184 43 0.289

Histology

WD 31 12

MD 42 7

PD 49 16

SRC 57 10

Mucinous 8 2 0.304

Stage

I 400 35

II 55 5

III 32 3

IV 79 4 0.433

Table 2. Characteristics of gastric cancer

Table 3. Underlying gastric histology

- 23 -

Intestinal

metaplasia

antrum LC 1.46 ± 1.22 0.74 ± 0.89 1.51 ± 1.18 <0.001

body LC 1.39 ± 1.22 0.16 ± 0.54 0.79 ± 1.06 <0.001

body GC 0.29 ± 0.69 0.00 ± 0.00 0.00 ± 0.00 0.005

7) Effective diameter of balloon dilation for benign esophagojejunal anastomotic

stricture after total gastrectomy

Background: Benign strictures at esophagojejunostomy sites may develop after total

gastrectomy, and through-the-scope balloon dilation (TTS-BD) can relieve them. The aim of

this study was to evaluate effective and safe balloon diameter for benign stricture after total

gastrectomy.

Methods: From June 2001 to December 2006, 930 gastric cancer patients underwent total

gastrectomy with Roux-en-Y esophagojejunostomy in a cancer center hospital. We performed

TTS-BDs when benign strictures developed. Initial success rate, complication rate, and

restenosis rate were evaluated. We classified the patients into three groups according to final

dilation diameter and number of sessions.

Results: A total of 58 patients (6.2%) developed a benign stricture at the

esophagojejunostomy site. We classified them into three groups based on the final luminal

diameterof the balloon used and the number of sessions, as follows: Group A (n = 20),

13.5-15 mm in 1 or 2 sessions; Group B (n = 13), 16.5-20 mm in 1 session; Group C (n =

25), 16.5-20 mm in 2 sessions. The initial success rates were 100% for Groups A and B and

96% for Group C. A perforation occurred in 1 patient (7.7%) in Group B. Restenosis occurred

in 2 patients (10%) in Group A, 1 (7.7%) in Group B, and none in Group C (P = 0.29).

Restenosis was resolved by 1-2 further TTS-BDs.

Conclusion: TTS-BD to 15 mm was a safe and effective treatmentfor benign

esophagojejunostomy strictures following total gastrectomy. Restenosis was not common and

could be resolved by 1 or 2 further TTS-BD sessions.

3. 연구결과 고찰 및 결론

현재 위암으로 수술 후 잔위가 존재하는 경우 헬리코박터 파이로리를 제균하는 것을 추천하고

있으나, 그 근거가 되는 연구결과가 별로 없었음. 2007년 새로 유럽과 미국에서 guideline을 제정

- 24 -

번호 저자명 논문명 학술지명발행년월

권,호(쪽수)

ImpactFactor

1

Cho SJ, Choi IJ Kim CG,

Lee JY, Kook MC, Park S,

Ryu KW, Lee JH, Kim YW.

Risk of high-grade dysplasia or

carcinoma in gastric

biopsy-proven low-grade

dysplasia: an analysis using the

Vienna classification.

Endoscopy 201143(6):465

-716.096

2

Kim CG, Choi IJ, Lee JY,

Cho SJ, Nam BH, Kook

MC, Hong EK, Kim YW.

Biopsy site for detecting

Helicobacter pylori infection in

patients with GC.

J

Gastroenter

ol Hepatol.

200924(3):469

-74.2.410

3 Kim CG, Choi IJ, Lee JY, Effective diameter of balloon Surg 2009 23(8):177 2.242

한 바 있으나, 각각 위암과 연관된 H. pylori 치료에 관하여는 이전 guideline과 달라진 바 없음.

이러한 이유로는 이 주제에 관한 근거가 될 수 있는 연구가 거의 새로 진행된 바가 없기 때문임.

따라서, 이에 관하여 진행하고 있는 본 연구의 결과는 향후 guideline 제정 시에 참고가 될 수 있

는 주요 연구로 생각됨.

현재 본 연구의 최종연구목표와 관련된 결과는 도출되지 않았는데, 대상자 등재가 완료되고,

2009년 2월에 3년 추적검사가 완료된 단위사업 2 ‘위아전절제술을 받은 위암환자에서

Helicobacter pylori 제균이 잔위의 조직학적 변화에 미치는 영향’의 경우 위아전절제술을 받는 환

자에서 Helicobacter pylori를 치료하여 세균이 박멸되는 경우에 Helicobacter pylori 감염이 지

속되는 경우에 비하여 3년째 위축성 위염이 유의하게 덜 진행되었음. 이러한 결과는 현재

guideline에서 추천하는 제균 치료를 뒷받침 할 수 있는 결과임. 단위사업 1의 경우 향후 2012년

까지 대상자 등재를 완료하고, 추후 3년까지 추적검사를 시행하는 경우에 점막절제술 환자에서 H.

pylori 치료를 할지 여부에 관한 대답을 제시할 수 있을 것으로 사료됨. 이 연구는 아직 세계적으

로 보고된 바 없는 내용이므로 향수 지속 사업으로 계속하여 결과를 도출한다면 해외 유명 저널

에 등재 가능할 것으로 판단됨.

본 연구를 통하여 약 3000명 이상의 위암환자에 대한 H. pylori 감염에 대한 database를 완료하

였으며, 이들은 내시경적 조직검사로 조직소견에 대한 자료와 혈액을 보관하고 있음. 이러한 자료

를 이용하여 H. pylori 감염과 위암, 조직소견등을 아우르는 여러 가지 논문을 작성할 수 있으며,

이의 일환으로 위암의 subgroup에 따른 H. pylori 감염율의 차이에 관한 data를 제시하고 있음.

또한 이전 논문들에서 십이지장 궤양 환자에서는 위암이 발생하지 않는다는 일본 연구 group의

주장이 있었으나, 우리 data에서는 위암환자에서도 상당수가 십이지장 궤양을 갖고 있는 경우가

있음을 알 수 있었음.

4. 연구성과 및 목표달성도

(1) 연구성과

가. 전문학술지 논문발표

- 25 -

최종목표 연차별목표 달성내용달성도(%)연차 최종

위암으로 위아전절제술

또는 내시경적 점막절

제술을 받은 환자에서

Helicobacter pylori

를 제균하여 위암의 전

암성 병변으로 알려진

점막위축과 장상피화생

이 호전 되었는지 여부

를 조직학적으로 평가

함

1차년도

(2009)단위사업1.

대상자 등재 52/60 86.7

3개월 추적 검사 50/71 70.4

1년 추적 검사 28/48 58.3

2차년도

(2010)단위사업1.

대상자 등재 52/70 74.3

3개월 추적 검사 39/39 100

1년 추적 검사 49/51 96.1

3년 추적 검사 35/47 74.5

3차년도

(2011)단위사업1.

대상자 등재 39/50 (392/450) 78.0 87.1

3개월 추적 검사 40/40 100

1년 추적 검사 44/46 95.6

3년 추적 검사 35/40 87.5

평가의 착안점 자 체 평 가

환자 등재 및 추적 검사 등재 (80%) 및 추적검사 (90%)

논문 발표현재 3년 연구비 대비 실적은 72% 이나 작성중인 논문이 있

어 향후 2년 이내 100% 이상 달성 가능함.

Cho SJ, Lee JH, Ryu KW,

Park SR, Bae JM, Kim YW.

dilation for benign

esophagojejunal anastomotic

stricture after total gastrectomy.

Endosc. 5-80.

4

Lee JY, Choi IJ Cho SJ,

Kim CG, Kook MC, Lee JH,

Ryu KW, Kim YW.

Endoscopic submucosal

dissection for metachronous

tumor in the remnant stomach

after distal gastrectomy.

Surg

Endosc2010

24(6):136

0-6.3.463

5

Cho SJ, Choi IJ, Kim CG,

Lee JY, Kook MC, Seong

MW, Park SR, Lee JS, Kim

YW, Ryu KW, Lee JH, Nam

BH, Park YI.

Helicobacter pylori

Seropositivity Is Associated

with Gastric Cancer Regardless

of Tumor Subtype in Korea.

Gut Liver 20104(4):466-

74.0.219

합계 14.430

(2) 목표달성도

가. 연구목표의 달성도

나. 평가의 착안점에 따른 목표달성도에 대한 자체평가

- 26 -

5. 연구결과의 활용계획

(1) 연구종료 2년후 예상 연구성과

구 분 건 수 비 고

학술지 논문 게재 3

Gastrointestinal Endoscopy (5.532)

J Gastroenterol Hepatol. (2.410)

Endoscopy (6.096)

위암환자 database

구축완료3,300 례 대조군 600 례 database 구축

기 타

(2) 연구성과의 활용계획

1) 위암의 위험인자로 알려진 조직학적 변화에 대한 H. pylori 치료 효과 규명

2) 현재 불확실한 근거에서 추천되고 있는 위절제술 또는 점막절제술 후의 H. pylori 제균 요법에

관하여 근거 제시

3) H. pylori 제균을 통하여 위암발생의 위험도 감소시킬 수 있는지에 대한 간접적 증거 제시

현재 위암으로 수술 후 잔위가 존재하는 경우 헬리코박터 파이로리를 제균하는 것을 추천하고

있으나, 위암환자에서 헬리코박터 파이로리 감염 여부를 어떻게 진단하여야 할지에 관하여는 알려

진 바가 없었음. 본 연구의 결과로 위암환자에게는 전정부에는 점막위축 및 장상피화생의 정도가

심하여 헬리코박터 파이로리의 검출이 어려우므로 위체부 대만에서 생검 및 병리검사를 시행하거

나 혹은 rapid urease test로 진단하는 것이 적절함을 증명하였음. 이에 따라 추후 위암환자에서

헬리코박터 파이로리의 감염 여부를 진단하는 방법에 대한 가이드라인으로 사용할 수 있음.

현재까지는 H. pylori 제균에 의하여 위점막위축 및 장상피화생이 호전된다는 보고와 이미 발생

한 조직학적 변화는 호전되지 않는다는 보고가 모두 있어 논란이 계속되고 있음. 또한 대부분의

연구는 소화성궤양 환자나 비궤양성 소화불량 환자를 대상으로 시행되었으며, 위암환자를 대상으

로 한 연구는 아직 없는 실정임. 본 연구에서는 위암으로 위아전절제술 또는 점막절제술을 받은

환자에서 H. pylori를 제균하는 경우에 위암 발생의 위험 인자로 알려진 조직학적 변화인 점막위

축 및 장상피화생이 호전되는 지 알아보고자 함. 이러한 연구는 아직 세계적으로 보고된 바 없는

내용으로 향후 지속 사업으로 계속하여 추후 대상자 등록 완결 및 분석을 함으로써, 여러 치료지

침에서 추천하고 있는 내용인 수술적 또는 내시경적 위암 치료 후의 H. pylori 박멸치료에 관하여

타당성을 평가할 수 있을 것임.

- 27 -

6. 참고문헌

1) International Agency for Research on Cancer. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter

pylori. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. IARC

Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1994;61:1-241.

2) Helicobacter and Cancer Collaborative Group. Gastric cancer and Helicobacter pylori: a

combined analysis of 12 case control studies nested within prospective cohorts. Gut

2001;49:347-53.

3) Watanabe, T., M. Tada, H. Nagai, S. Sasaki, and M. Nakao. Helicobacter pyloriinfection

induces gastric cancer in mongolian gerbils. Gastroenterology 1998;115:642-8.

4) Uemura N, Mukai T, Okamoto S, et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on

subsequent development of cancer after endoscopic resection of early gastric cancer.

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997;6:639-42.

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○ 본 연구사업의 성과로 논문, 저서, 산업재산권, 정책정책 기여 등이 있을 경우 관련 증빙자료

를 첨부토록 함

15) 김유선, 이창희, 최일주 등. 소화성 궤양 환자에서 Helicobacter pylori 박멸전후의 전정부

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7. 첨부서류

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