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●症 例

要旨：症例は 20歳男性．2003 年に喀血を主訴に初診した．胸部CTにて血液の吸入によると思われるすりガラス影を認めたが診断に至らなかった．経過観察の 2カ月後の胸部CTですりガラス影は改善していたが，空洞を伴う結節影が出現した．4カ月後には新しい結節も出現した．診断確定のため胸腔鏡下肺生検を施行した．その結果，胸膜の剝離と肺組織・肺血管の断裂ならびに肺血腫を認めた．胸膜と肺結合組織の脆弱性が存在すると考え，Ehlers-Danlos 症候群を疑った．培養皮膚線維芽細胞の生化学的解析と遺伝子解析を行い，線維芽細胞 III 型コラーゲン産生の著しい低下と，III 型コラーゲン遺伝子（COL3A1）の変異を認めたため，血管型Ehlers-Danlos 症候群と診断した．喀血，肺裂傷に伴う肺血腫を認めた場合，Ehlers-Danlos症候群も鑑別の一つとして考慮する必要がある．キーワード：Ehlers-Danlos 症候群，肺裂傷，肺血腫，喀血

Ehlers-Danlos syndrome，Laceration of the lung，Hematoma of the lung，Hemoptysis

はじめに

Ehlers-Danlos 症候群（EDS）は，全身のコラーゲン線維の脆弱性を特徴とする結合組織病であり，5,000～1万人に一人程度の頻度で認められる１）．主な症状には，皮膚の異常，血管脆弱性による易出血性，関節の過可動などが知られており，肺病変の報告は比較的まれである．今回われわれは，喀血で発症し呼吸器内科を初診した症例を経験した．臨床像，画像所見，一般検査所見からは診断が得られなかったが，胸腔鏡下肺生検での病理所見よりEDSを疑った．培養線維芽細胞のコラーゲン産生能の解析および遺伝子解析を行い血管型EDSと確定した．喀血，肺結節性陰影が初発症状の場合EDS症例が呼吸器科を初診する可能性がある．呼吸器科医にとってもEDSは重要と考え報告する．

症 例

20 歳，男性．主訴：喀血．現病歴：2003 年 10 月激しい右背部痛に続いて喀血が

出現，精査目的で当院を紹介受診した．胸部X線写真では，右中肺野にすりガラス状陰影があり，胸部CTにて右肺の上葉と S6 にすりガラス影が認められた．気管支鏡を施行したが，細菌学的検査，細胞診では有意な結果が得られなかった．2004 年 1 月，胸部CTで新たに空洞を伴う結節影が出現したため，再び気管支鏡を施行したが確定診断が得られなかった．経過観察の 3月の胸部CTでは，結節性陰影の変形と新たな結節影の出現を認めたため，胸腔鏡下肺生検を目的に入院した．既往歴：16 歳時，サッカーにて筋肉挫傷し，手術を

受けた際，止血困難のため 2,400ml の輸血を受けた．喫煙歴：なし．家族歴：祖父がくも膜下出血で突然死した．それ以外

に特記すべき家族歴はなし．入院時現症：身長 159cm，体重 41kg．細い顎，細い

鼻の鳥様顔貌，眼球突出，軽度の皮膚の非薄化・血管透見，萎縮を認めた．軽度の小関節の可動性が見られた．心音純，整．正常肺胞呼吸音で副雑音はなし．四肢に浮腫はなし．入院時採血検査所見：採血検査では出血・凝固を含め

て大きな異常はなかった．胸部X線写真（Fig. 1a）：心拡大はない．右中肺野に

10mm大の結節性陰影を認めた．胸部CT（Fig. 1b）：右肺に境界明瞭で内部に小空洞

を有する直径 2cm程度の結節性陰影と，それよりやや

肺裂傷に伴う肺血腫が診断契機となったEhlers-Danlos 症候群の 1例

松下 文１） 高柳 昇１） 石黒 卓１） 原澤 慶次１） 土屋 典子１）

米田紘一郎１） 宮原 庸介１） 山口昭三郎１） 矢野 量三１） 德永 大道１）

斉藤 大雄１） 倉島 一喜１） 生方 幹夫１） 柳沢 勉１） 杉田 裕１）

河端 美則２） 沖田 博３） 籏持 淳３）

〒360―0105 埼玉県熊谷市板井 16961）埼玉県立循環器・呼吸器病センター呼吸器内科2）同 病理科3）獨協医科大学皮膚科

（受付日平成 20 年 10 月 20 日）

日呼吸会誌 47（8），2009．

Ehlers-Danlos 症候群による肺裂傷と肺血腫 705

Fig. 1a Chest X-ray film on admission showed a nod-ule in the right middle lung field.

Fig. 1b Chest computed tomography (CT) on admission showed nodules with and without cavity formation in the right lung.

Fig. 1c　High-resolution CT (HRCT) of the nodules showed that some nodules were sharply defined but oth-ers were ill-defined and irregularly shaped.

小さい結節性陰影を認めた．HRCTでは，結節性陰影は辺縁が明瞭なものと不明瞭で不整な形のものがあった（Fig. 1c）．気管支拡張所見はなかった．胸部CTの経過（Fig. 2）．初診時下葉にすりガラス影

を認めた．2カ月後にはすりガラス影は消失し，その尾側に新たに 22mm大の含気を伴う結節影が出現した．4カ月後（入院時）には結節影は形が変化変形し，空洞の位置も変位していた．また，その周囲に新たな結節影が複数出現した．入院後の経過：入院後，右 S6，S8�9 より胸腔鏡下肺

生検を施行した（術中の出血は少量であったが術後から翌日までにドレーンより約 400ml の出血を認めた）．肉眼的には胸膜の剝離（矢印）と肺内の血腫（矢印）を認め（Fig. 3a, b），組織標本では胸膜の裂傷が確認できた

（Fig. 3c, d）．肺には多発性に血腫（囲み部）や，線維化巣がみられた（Fig. 4a）．それらは，内部に新鮮血を含

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Fig. 2 Chest CT over time. Chest CT in 2003 showed ground glass opacities indicating pulmonary hemorrhage. Two months later, a nodule emerged in the right lung. Four months later, the shape of the nodule transformed and new lesions emerged.

Fig. 3 a: Macroscopic feature of the pleura. Laceration of the pleura exposing the lung (arrow). b: Cut sur-face of the lung showing hematoma formation (arrow). c: Disrupted tip of the pleura (arrow). Hematoxylin-eosin staining (magnification,×40). d: Disrupted tip of the pleura (arrow). Elastica van-Gieson staining (magnification,×40).

Ehlers-Danlos 症候群による肺裂傷と肺血腫 707

Fig. 4 a: Panoramic view of the lung showing acute and organizing hematomas (boxes). Hematoxylin-eo-sin staining. b: Acute hematoma compressing the surrounding lung tissue. Hematoxylin-eosin staining (magnification,×20). c: Organizing hematoma compressing the surrounding lung tissue and a tiny acute hematoma (arrow). Hematoxylin-eosin staining (magnification,×40). d: Organizing hematoma surrounded by fibrous capsule with no lung tissue in the hematoma. Elastica van-Gieson staining (magnification,×40).

む急性血腫（Fig. 4b）（Fig. 4cの矢印）と器質化しつつある被膜を有する血腫で（Fig. 4c），後者は弾性線維染色では内部に肺構造はみられず，線維性被膜を確認できた（Fig. 4d）．他，ヘモジデローシス，気腫，血管の断裂像もみられた．また血管炎の所見はなかった．以上より，結合組織の異常により胸膜の剝離，肺組織の裂傷が起こり，その結果血腫や肺胞出血が繰り返し出現したと考え，EDSを疑った．皮膚より初代培養し得た線維芽細胞を用いてHate ら

の報告に準じてコラーゲン産生能の解析を行った２）．対照としては，正常皮膚より得られた線維芽細胞を用い，同様に行った．その結果，患者の I型コラーゲンの産生量は正常対照と同程度であったが，III 型コラーゲン産生は著しく減少していた（Fig. 5）．続いて，患者の同意を得て，III 型コラーゲン遺伝子 COL3A1の解析を行ったところ，exon 26 のコドン 436 が GGC（Gly）→GAC（Asp）と変わるミスセンス変異（c.1808G＞A）が認められた（Fig. 6）．この変異は 100 人の健常人では認められなかった．このことより本症例を血管型EDSと診断した．なお同じ変異は，臨床的に健常である患者の両親には認められず，本患者の変異は de novo と考えられた．

退院後，無治療で外来経過観察しており，2006 年に一度喀血を認めたが，それ以外の合併症は認めていない．

考 察

EDSは，全身のコラーゲン線維の脆弱性を特徴とする結合組織病であり，5,000～1 万人に一人程度の頻度で認められる１）．コラーゲンは約 20 種類が知られるが，その中でもEDSの原因と関連して知られる主なものは I，III，V型である．Berlin 分類では EDSをコラーゲン線維およびその代謝に関連する酵素異常によって分類していた１）が，その複雑性ゆえに 1997 年に Villefranche にてClassical type，Hypermobility type，Vascular type（血管型），Kyphoscoliosis type，Dermatosparaxis type の6 つのタイプに再分類された３）．本症例はその中のVascu-lar type（血管型）である．血管型EDSは 5万人に一人の頻度でみられるといわれ１），遺伝形式は常染色体優性遺伝である．しかし半数は両親に異常を認めない，いわゆる孤発例とされてきた．本症例も両親に臨床的異常を認めず，また患者と同じ遺伝子変異も認められなかった（de novo）．血管型EDSは，COL3A1遺伝子変異によるIII 型コラーゲンの分子異常が原因であり，Berlin 分類

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Fig. 5 Analysis of collagen production by cultured fibroblasts. Fluorograms of sodium dodecyl sulphate-polyacrylamide gel electrophoresis of procollagen ob-tained from dermal fibroblasts of the patient and from those of an age and sex-matched normal volunteer. Both fibroblasts were cultured in appropri-ate medium with 5 μCi/mL of 2,3-[3H] proline. After collagen samples were treated with 0.1％ pepsin, they were separated by SDS/5％ polyacrylamide gel elec-trophoresis in the presence (reduction＋) or absence (reduction－ ) of 2-mercaptoethanol. Then, the gels were exposed to X-rays. Type I I I collagen secreted by the cells from the patient (P) was much less than that secreted by the control cells (C).

Fig. 6 Genetic analysis examining the mRNA coding sequence of cultured dermal fibroblasts from the patient (COL3A1). A point mutation from guanine (G) to adenine (A) was detected in exon 26 at c. 1808 of COL3A1. ※ indicates positions of glycine.

では IV型 EDSに分類される．本症は臨床的には動脈の断裂による臓器の出血，腸穿孔，子宮破裂などが主要な合併症であり，臨床的には薄く透ける皮膚，甚だしい打ち身（顕著に見られる出血斑），特徴的鳥様顔貌なども重要な臨床所見である．初発症状は易出血性のエピソードが多く，本症例でも 16 歳時のサッカーでの筋肉挫傷手術時に，凝固系に異常がないにも関わらず止血困難で，大量輸血をうけている．また，特徴的な顔貌（半透明な皮膚，大きな眼，細い鼻，小さな口唇，陥没した頬，耳たぶのない耳）を本症の 29％に認めるとされており４），本症例でも細い顎と細い鼻の鳥様顔貌，眼球突出を認めた．そのほかに，軽度の皮膚の非薄化・血管透見，萎縮を認め，また軽度の小関節の過可動も見られた．しかし，これらの所見は皮膚生検のために皮膚科を受診した際，皮膚科医によって初めて気付かれた所見であり，当初の診療を行っていた呼吸器チームではまったく見逃していた所見であった．喀血，肺裂傷様の胸部CT像をみた場合はこれらの身体所見にも注意すべきであろう．肺の結合組織は，主に I型および III 型コラーゲンに

より形成されており，血管型EDSの臓器症状として肺

合併症を認めることが報告されている．血管型EDSの肺合併症としては，気胸，血気胸，喀血，血腫，囊胞形成，空洞病変などが報告４）～１５）されている．本症例では，胸部CTの経過において，複数の結節性陰影が出現し，病理学的には器質化した血腫や比較的新鮮な血腫を認めた．EDSで認められるこのような結節性病変について，Herman４），Corrin５）らは，肺の spontaneous rupture による hemorrhagic cavity であると報告している．本症例でも，病理，画像所見より，肺組織の裂傷が繰り返されていたと考えられる．また，2006 年の胸部 CTで左肺に気腫性病変の出現を認めたが，すでに 2004 年の時点で組織学的な気腫を認めていた．本症の診断には，III 型コラーゲンのタンパク発現を

確認するための生化学的検査および遺伝学的検査か解析が必要であり，本症例では獨協医科大学皮膚科学教室で行った，培養線維芽細胞の III 型コラーゲン産生能の著しい低下および COL3A1の変異を証明し，血管型EDSと確定診断した．本例では関節の過可動，皮膚の菲薄化，顔貌異常などに気付いていなかったため，EDSを疑って III 型コラーゲンの異常や遺伝子変異の検索を行った動機はすべて肺病理所見からであった．若年者の喀血，頻回な気胸，出現・消退・変形する結節影などを認めた時には，Ehlers-Danlos 症候群も鑑別診断に含めるべきである．血管型EDSの致命的な合併症を避けるための注意事

項として，筋肉注射，動脈ライン，中心静脈カテーテル，

Ehlers-Danlos 症候群による肺裂傷と肺血腫 709

接触スポーツ８），激しい咳・便秘などを回避すること，ならびに血圧コントロール，妊娠中の厳重な観察が必要となる．30～40 歳代で合併症による突然死が多いともいわれている９）．重篤な合併症防止の観点からも確定診断が重要となる．今回呼吸器合併症を契機に診断された血管型EDSの症例を報告した．喀血は呼吸器科医にとって頻度の高い疾患であり，早期の鑑別診断が重要となる．血腫様の空洞病変を認めた時には血管型EDSを鑑別の一つとして想定することが最も大切なことと考えた．謝辞：COL3A1 の遺伝子解析をして頂いた独協医科大学総合医学研究所の増渕美由紀氏に感謝いたします．

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Abstract

A case of Ehlers-Danlos syndrome suspected from pulmonary hematomadue to disruption of the lung

Aya Matsushita１）, Noboru Takayanagi１）, Takashi Ishiguro１）, Keiji Harasawa１）,Noriko Tsuchiya１）, Koichiro Yoneda１）, Yousuke Miyahara１）, Shozaburo Yamaguchi１）,Ryozo Yano１）, Daido Tokunaga１）, Hiroo Saito１）, Kazuyoshi Kurashima１）, Mikio Ubukata１）,

Tsutomu Yanagisawa１）, Yutaka Sugita１）, Yoshinori Kawabata２）,Hiroshi Okita３）and Atsushi Hatamochi３）

1）Respiratory Medicine, Saitama Cardiovascular and Respiratory Center2）Division of Pathology, Saitama Cardiovascular and Respiratory Center

3）Department of Dermatology, Dokkyo Medical University

A 20-year-old man was referred to our hospital due to hemoptysis. Chest CT showed a ground-glass opacity,suggesting pulmonary bleeding ; however, a diagnosis was not obtained. At a follow-up examination after 2months, Chest CT showed improvement of the ground-glass opacity, however a cavitary nodule had newly ap-peared. Four months later, another new nodule was found on chest X-ray film. Video-assisted thoracoscopic lungbiopsy was performed for pathological diagnosis ; disruption of the pleural, lung and blood vessels, and pulmonaryhematoma were found. We thought of the fragility of the pleuro-pulmonary connective tissue and also thought ofthe probability of Ehlers-Danlos syndrome (EDS). A biochemical analysis of cultured dermal fibroblasts and mo-lecular biological examination revealed decreased production of type III collagen in fibroblasts and COL3A1 muta-tion. We diagnosed this case as vascular EDS. EDS is one of the differential diagnoses in patients presenting he-moptysis and pulmonary hematoma due to disruption of the lung.