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腹腔内投与後の薬物動態予測を目的とした

小腸漿膜表面からの薬物吸収性の検討

薬剤学講座 （薬剤学研究室） 久満 暁子

―目次―

緒言 2

実験方法 3

（１）動物実験 3

（２）モデル薬物の定量 4

結果および考察 6

Ⅰ 小腸漿膜表面からの低分子性モデル薬物 phenolsulfonphthalein

の吸収動態 6 Ⅰ- a 小腸漿膜表面投与後の phenolsulfonphthalein の体内動態 6

Ⅰ- b 小腸漿膜表面からの吸収速度の評価 9

Ⅰ- c 生理学的モデルによる速度論的解析 10

Ⅱ 小腸漿膜表面からの高分子性モデル薬物 FITC-dextran の

吸収動態 14

Ⅱ- a 小腸漿膜表面投与後の FITC-dextran の体内動態 14

Ⅱ- b 小腸漿膜表面からの吸収速度の評価 16

Ⅲ 腹腔内からの薬物吸収動態予測に関する基礎的検討 18 Ⅲ- a 腹腔内臓器間における薬物吸収性の比較 18

Ⅲ- b 腹腔内臓器表面からの見かけの透過係数と分子量との相関性 20

Ⅲ- c 腹腔内投与後の薬物吸収に対する各腹腔内臓器の寄与 22

結論 24

謝辞 25

引用文献 26

- 2 -

緒言

腹腔は、腹膜播種（1）や卵巣癌（2）などの腹腔内に限局している癌に対す

る腹腔内化学療法の際に適用される有用な部位である。近年、腹腔内の癌に対

する Drug Delivery System（DDS）の開発が多く試みられており、温熱療法と化

学療法の相乗効果を期待した腹腔内温熱療法（3, 4）や局所への持続的作用を

有する活性炭吸着抗癌剤（5）などが臨床応用されている。また、腹腔は広い

表面積と豊富な毛細血管系を有するため（6）、慢性腎不全患者に対する長期療

法として、腹膜透析が広く行われている。

これまで、腹腔－血管間の物質移行に関して様々な角度から速度論的に検討

され（7-12）、腹腔内における物質輸送には部位差がなく、腹腔内の溶液と腹膜

の接する面積に大きく支配されている可能性が報告されている（7）。しかしな

がら、これらの報告では膜の生理学的性質が似ている臓器を総合して検討して

おり、それぞれの臓器が腹腔からの薬物吸収にどの程度寄与しているかという

吸収経路に関する詳細な検討は行われていない。各臓器の腹腔内からの薬物吸

収に対する寄与を把握することができれば、局所選択性を指向した新しい DDS

の開発や腹腔内投与後の薬物動態予測が可能となり、腹腔内投与による化学療

法や腹膜透析に有益な知見になると考えられる。

一方、当研究室では新規投与形態として臓器表面への薬物の直接投与を提案

し、ラットの肝臓（13-20）、腎臓（21）、胃（22, 23）および盲腸漿膜表面

（24）からの薬物吸収性に関して検討してきた。これまでに、いずれの臓器表

面からも良好な薬物吸収が認められ、腹腔内からの薬物吸収に対して、これら

の腹腔内臓器表面が大きく関与している可能性を示してきた。そこで本研究で

は、ラットにおいて最大の腹腔内表面積を有する臓器である小腸漿膜表面

（7）からの低分子性および高分子性モデル薬物の吸収動態を、臓器表面投与

法を用いて検討した。さらに、腹腔内からの薬物吸収に関する定量的な速度論

的パラメータを算出し、これまで検討してきた各臓器間の薬物吸収性を比較し、

腹腔内投与した場合の薬物吸収に対する各臓器表面の寄与を予測した。

- 3 -

実験方法

（1） 動物実験

Wistar 系雄性ラット（260～290 g）を用い、飼育中は水および試料（固形試

料 MF:オリエンタル酵母工業）を自由に与えた。Sodium pentobarbital（ダイナ

ボット）麻酔下（50 mg/kg i.p.）、ラットの左大腿動脈にヘパリン（ノボ・ノル

ディスク A/S）を満たしたポリエチレンチューブ（内径 0.5 mm､外径 0.8 mm;

Dural Plastics）を挿入した。ラットの腹部を正中線に沿って切開した後、胆管

にポリエチレンチューブ（内径 0.28 mm､外径 0.61 mm: Becton Dickinson＆Co.）

を挿入した。

Fig. 1 Experimental method for drug application to the small intestinal serosal surface using diffusion cell in rats.

小腸漿膜表面に円筒状のガラス製拡散セル（内径 4 mm､適用面積 0.13 cm2）

を外科用アロンアルファ（三共）を用いて装着し、等張リン酸緩衝液（pH

7.4）に溶解させた薬物（30 mg/ml × 0.0334 ml）を拡散セル内に投与した（Fig.

1）。薬物投与後、経時的に血液、胆汁を採取し、実験終了時に膀胱より尿を回

収した。一方、一定時間後に拡散セル内に投与した薬物を回収し、各時間にお

ける拡散セル内残存薬物量を測定した。

Wistar rat

Diffusion cell

I.D. : 4 mm

Area : 0.13 cm2

Small intestine

StomachLiver

Cecum

Wistar rat

Diffusion cell

I.D. : 4 mm

Area : 0.13 cm2

Diffusion cell

I.D. : 4 mm

Area : 0.13 cm2

Small intestineSmall intestine

StomachLiver

Cecum

- 4 -

モデル薬物としては、phenolsulfonphthalein（PSP, MW 354; ナカライテスク）

と fluorescein isothiocyanate-dextran（FITC-dextran, FD: FD-4, MW 4400: FD-10,

MW 9500: FD-40, MW 40500; Sigma）を用いた。

（2） モデル薬物の定量

• PSP

PSP の定量は、Hart と Schanker の方法（25）に従って行った。

血液サンプルは遠心し（15,000 rpm × 5 min）、上清部分の血漿を採取し定量

に供した。血漿中 PSP の未変化体濃度は、血漿サンプル 0.1 ml に 1 M NaOH 2

ml を加え、560 nm における吸光度を測定し（紫外可視分光光度計: UV-160A,

島津製作所）、算出した。

胆汁については、胆汁サンプルを冷却遠心し（3,000 rpm × 5 min）、上清 0.1

ml を 2 ml の生理食塩水に加えて、その内 1 ml を未変化体の定量用として分取

し、残りを抱合代謝物定量用のサンプルとした。PSP の未変化体の濃度は、未

変化体定量用のサンプルに 1 M NaOH 3 ml を加え、560 nm における吸光度を測

定し、算出した。代謝物定量用のサンプルには 2 M HCl 1 ml を加え、30 分間沸

騰水浴中で未変化体へと加水分解した。その後冷却遠心（3,000 rpm × 5 min）

し、1 ml を分取し、1 M NaOH 3 ml を加え、560 nm における吸光度を測定し、

サンプル中の PSP の総濃度を定量した。得られた総濃度から、未変化体の濃度

を差し引くことで、サンプル中の代謝物濃度を算出した。

尿サンプルについては、生理食塩水で希釈した後、冷却遠心し（3,000 rpm ×

5 min）、その後胆汁と同様の操作で未変化体、代謝物および総濃度を算出した。

拡散セル内残存液については、薬液回収後、拡散セル内を生理食塩水で洗浄

し、回収液を 10 ml とした。その 0.1 ml に 1 M NaOH 2 ml を加え、560 nm にお

ける吸光度を測定し、PSP の未変化体濃度を算出した。

- 5 -

• FITC-dextran （FD-4, FD-10, FD-40）

FITC-dextran の定量は Kurtzhals らの方法（26）を参考にして行った。

血漿、胆汁および尿サンプルについては、等張リン酸緩衝液（pH 7.4）を用

いて希釈して蛍光強度（励起波長 489 nm、蛍光波長 515 nm）を測定し（分光

蛍光光度計: RF-1500, 島津製作所）、FITC-dextran の濃度を算出した。

拡散セル内残存液は、薬液回収後、拡散セル内を等張リン酸緩衝液（pH

7.4）で洗浄し、回収液を 10 ml とした後、等張リン酸緩衝液（pH 7.4）で希釈

して蛍光強度を測定し、FITC-dextran の濃度を算出した。

- 6 -

結果および考察

Ⅰ 小腸漿膜表面からの低分子性モデル薬物

phenolsulfonphthalein の吸収動態

腹腔は、腹腔内に限局している癌に対する化学療法や慢性腎不全患者に対す

る腹膜透析時に適用される有用な部位である。腹腔には消化器の大部分や腎臓

などの重要な臓器が存在し、臓器表面や腹壁などの腹腔の内面は、腹膜に覆わ

れている。腹腔内に投与された薬物は、腹膜表面に存在する単層の膜を通過し、

細胞間隙に存在する毛細血管などから吸収され、全身循環系へ移行すると考え

られている（6, 9, 10）。しかしながら、腹腔内に投与された薬物の吸収に対す

る各種臓器の寄与の程度に関して、吸収経路を系統的に検討した報告はない。

そこで本章では、腹腔内投与後の各臓器における薬物吸収の寄与を予測する

ことを大きな目的として、ラットの腹腔内で最大の表面積を有する、小腸漿膜

の表面からの薬物吸収について検討した。小腸漿膜表面に、円筒状のガラス製

拡散セルを装着し、拡散セル内に薬液を投与することにより、小腸漿膜表面に

吸収部位が限定された実験系を確立した。

モデル薬物としては、これまで各種臓器において検討されている（13, 21, 22,

24）低分子性有機アニオンの PSP を最初に選択した。PSP はそれ自身に薬理作

用がなく、臨床において、腎機能検査薬として用いられている薬物である。ま

た、定量が簡便で代謝能を同時に評価でき、体内動態に関する基本的な情報が

既に明らかである（13, 25, 27-29）。

- 7 -

Ⅰ- a 小腸漿膜表面投与後の phenolsulfonphthalein の体内動態

拡散セルを用いてラット小腸漿膜表面に PSP 1 mg（30 mg/ml × 0.0334 ml）を

投与後、360 分までの血漿中濃度－時間曲線を Fig. 2 に示している。小腸漿膜

表面へ投与された PSP は、血漿中に出現し、60 分でピークに達した。したがっ

て、PSP は小腸漿膜表面から吸収され、全身循環系に移行することが明らかと

なった。

Fig. 2 Plasma concentration profile of PSP after application to small intestinal serosal surface at a dose of 1 mg in rats. Each point represents the mean ± S.E. of 6 experiments.

Fig. 3 では、ラット小腸漿膜表面に PSP 1 mg を投与後 360 分までの PSP の未

変化体および代謝物の胆汁中排泄速度－時間曲線および胆汁中累積排泄量－時

間曲線を示している。小腸漿膜表面から吸収された PSP は、未変化体および代

謝物の両方の形で胆汁中へ排泄された。胆汁中排泄速度－時間曲線（Fig. 3A）

は、血漿中濃度－時間曲線（Fig. 2）のピークと同様に、未変化体は 60 分、ま

た代謝物は 90 分で最高になり、以後減少した。Fig. 3B より、投与後 360 分ま

でに未変化体および代謝物は、それぞれ投与量の約 35, 30 %が胆汁中に排泄さ

れることが明らかとなった。

Pla

sma

con

cen

trat

ion

(µ

g/m

l)

Time (min)

0 120 240 3600

1

2

3

4

Pla

sma

con

cen

trat

ion

(µ

g/m

l)

Time (min)

0 120 240 3600

1

2

3

4

- 8 -

PSP は生理的 pH においてほぼ解離し、水溶性が高いために、腸管粘膜から

はほとんど吸収されず（27）、薬物の消化管通過速度を評価する際の非吸収性

マーカーとして用いられている（30）。したがって、腹腔内投与は PSP のよう

に消化管粘膜から吸収されにくい薬物の投与経路として有用であると思われる。

Fig. 3 Biliary excretion rate（A）and cumulative excretion amount（B）profiles of free PSP（●）and its metabolite（▲）after application to small intestinal serosal surface at a dose of 1 mg in rats. Each point represents the mean ± S.E. of at least 6 experiments.

PSP 1 mg を小腸漿膜表面へ投与後 360 分までに吸収された PSP 量に対する胆

汁中および尿中総 PSP 累積排泄量（未変化体＋代謝物）の割合を算出し、他臓

器との比較を行った（Fig. 4）。小腸漿膜から吸収された PSP は、胆汁中および

尿中へそれぞれ約 70, 10 %が排泄されており、他の表面投与と比較して、胆汁

中排泄率が大きく、尿中排泄の寄与が低い結果を示した。したがって、吸収さ

れる臓器によって、代謝や排泄などの主要な体内移行過程が異なる可能性が明

らかとなった。

0 120 240 3600

100

200

300

400

Cu

mu

lati

ve a

mo

un

t (µ

g)

Bili

ary

excr

etio

n r

ate

(µ

g/m

in)

Time (min)

0 120 240 360

0

1.0

1.5

0.5

2.0(A) (B)

0 120 240 3600

100

200

300

400

Cu

mu

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mo

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g)

Bili

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(µ

g/m

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Time (min)

0 120 240 360

0

1.0

1.5

0.5

2.0

0 120 240 360

0

1.0

1.5

0.5

2.0(A) (B)

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Fig. 4 Ratio（%）of recovery of total PSP（free PSP and its metabolite）in bile or urine to absorbed amount after application to several organ surfaces at a dose of 1 mg in rats. Each point represents the mean ± S.E. of at least 4 experiments. Results of liver, kidney, stomach and cecum were reported previously（13, 21, 22 and 24, respectively）.

Ⅰ- b 小腸漿膜表面からの吸収速度の評価

PSP を小腸漿膜表面に投与した後の吸収挙動を明らかにするために、PSP の

拡散セル内残存率の経時変化について検討した。Fig. 5 は小腸漿膜表面に 1 mg

の PSP を投与した場合の、拡散セル内残存率を時間に対して片対数プロットし

たグラフである。拡散セル内の PSP 残存率は直線的に減少しており（r2 =

0.973）、小腸漿膜表面からの PSP の吸収が、Eq. 1 に示すような一次速度式に従

うことが明らかとなった。

taK

e0XaX

＜Eq. 1＞

ここで、Xaは時間 t（min）における拡散セル内残存量、X0 は投与量、Kaは

一次吸収速度定数を示す。Fig. 5 に示す回帰直線より得られた Ka は、6.1 × 10-3

min-1 と算出された。

0

20

40

60

80

Live

r

Kidne

ySto

mac

h

Cec

um

Smal

l in

test

ine

: Bile: Urine

Rec

ove

ry in

bile

or

uri

ne

(% o

f ab

sorb

ed a

mo

un

t)

0

20

40

60

80

Live

r

Kidne

ySto

mac

h

Cec

um

Smal

l in

test

ine

: Bile: Urine

0

20

40

60

80

Live

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Kidne

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mac

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Smal

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test

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: Bile: Urine: Bile: Urine

Rec

ove

ry in

bile

or

uri

ne

(% o

f ab

sorb

ed a

mo

un

t)

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Fig. 5 Semi-log plot of remaining PSP amount in diffusion cell after application to small intestinal serosal surface at a dose of 1 mg in rats. Each point represents the mean ± S.E. of 4 experiments. Each S.E. bar was in symbol.

Ⅰ- c 生理学的モデルによる速度論的解析

腹腔内投与後の各臓器における薬物吸収の寄与を考慮して、腹腔内投与後の

薬物動態をシミュレーションするためには、生理学的モデルに基づく解析が必

要となる。そこで本項では、腹腔内投与後の薬物動態のシミュレーション解析

が可能であるかを検討するために、生理学的モデルを用いて、小腸漿膜表面投

与後の PSP 血漿中動態のシミュレーションを行った。

当研究室では、肝臓表面投与後の血漿中薬物動態に関して、一次吸収過程を

組み込んだ 2－コンパートメントモデルに基づいて解析できることを報告して

いる（14）。コンパートメントモデル解析は簡便であり、投与設計などの臨床

的な用途も広いが、モデルと生体との解剖学的、生理学的対応が欠如している

という短所がある。一方、生理学的モデルは、臓器単位で薬物の動きをモデル

化して物質収支式を作成し、生体の解剖学的、生理学的特徴に基づいて連結さ

せ、全体の体内動態モデルを構築する方法である（31）。この方法は、解剖学

的、生理学的実態に即しているので、動物からヒト、正常から病態における薬

物動態の予測を可能とする解析法として繁用されている（32）。

Time (min)

0 120 240 360

100

10

50

5

Rem

ain

ing

am

ou

nt

(% o

f d

ose

)

Time (min)

0 120 240 360

100

10

50

5

100

10

50

5

Rem

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ing

am

ou

nt

(% o

f d

ose

)R

emai

nin

g a

mo

un

t(%

of

do

se)

- 11 -

小腸漿膜表面に PSP を投与した場合の体内動態を表現した生理学的モデルを

Fig. 6 に示している。生理学的モデルの構築の際、拡散セル内に投与された

PSP は小腸漿膜から吸収された後、門脈を経由し、肝臓で代謝され胆汁中へ、

また一部は全身循環へ移行し、腎臓や肝臓へ分布し排泄されると想定した。各

コンパートメント内での薬物分布は、最もシンプルな well-stirred model に従う

と仮定し、それぞれのコンパートメントに対して物質収支式 Eq. 2-6 を立てた。

Fig. 6 Physiological model for in vivo disposition of PSP after application to small intestinal serosal surface in rats.

Kidney

PlasmaQplasma

Qkidney

CLint,kidney

LiverQliver

CLint,liverQsmall intestine

Diffusion cell

Small intestine

Ka

Application

Kidney

PlasmaQplasma

Qkidney

CLint,kidney

LiverLiverQliver

CLint,liverQsmall intestine

Diffusion cell

Diffusion cell

Small intestine

Ka

Application

- 12 -

cellacellcell

cell CKVdt

dCV ＜Eq. 2＞

kidney,p

kidneykidney

liver,p

liverestineintsmallliver

plasmaplasma K

CQ

K

C)QQ(

dt

dCV

plasmaplasma CQ ＜Eq. 3＞

estineintsmall,p

estineintsmallestineintsmallplasmaliver

liverliver K

CQCQ

dt

dCV

liver,p

liverliverint,B

liver,p

liverestineintsmallliver K

CCLf

K

C)QQ( ＜Eq. 4＞

plasmaestineintsmallcellacellestineintsmall

estineintsmall CQCKVdt

dCV

estineintsmall,p

estineintsmallestineintsmall K

CQ ＜Eq. 5＞

kidney,p

kidneykidneyplasmakidney

kidneykidney K

CQCQ

dt

dCV

kidney,p

kidneykidneyint,B K

CCLf ＜Eq. 6＞

ここで、V は組織体積（ml or g）、Q は血流速度（ml/min）、CLintは固有クリ

アランス（ml/min）、Kp は組織－血漿間分配係数、fBは血漿中非結合型分率を

示している。Table 1 にはシミュレーションに用いた生理学的パラメータを示し

ている。肝臓および腎臓の Kp 値は、当研究室で得られた静脈内投与のデータ

を生理学的モデルにより当てはめ計算して求めた値を用いている（21）。小腸

については、PSP の組織分布は肝臓や腎臓よりも低いものと想定して、Kp,small

intestine = 2 と仮定した。その他のパラメータについては文献値を用いた（33-36）。

PSP は、血液中ではほとんど血漿中に存在するため、flow rate はヘマトクリッ

ト値（42 %）を用いて血漿の流速に換算した値を示している（37）。初期値は

Ccell=30000 µg/g, Cplasma = Cliver = Csmall intestine = Ckidney = 0 とした。

- 13 -

Table 1 Physiological parameters for a rat （250 g）

Plasma Liver Kidney Small intestine

Compartment size, V （ml or g） 7.8 10.0 2.0 13.8

Flow rate, Q （ml/min） 18.4 8.0 5.4 5.0

fB·CLint （ml/min） 0.8 0.2

Kp 3.5 3.3 2.0

これらのパラメータと先ほど示した微分方程式（物質収支式）を Runge-

Kutta-Gill 法により数値的に導き（38）、小腸漿膜表面投与後の PSP 血漿中濃度

をシミュレーションした。Fig. 7 に示すように、シミュレーションカーブと実

測値は、若干のピークの違いが見られるものの、極端な差異は見られなかった。

ピーク時間の違いの原因としては、PSP の組織分布を毛細血管および組織中の

薬物濃度勾配を考慮している tube-model で仮定しなかったこと、生理学的パラ

メータの選択が妥当でなかったことが考えられる。生理学的モデルを用いて腹

腔内投与後の薬物の体内動態を実際に予測する場合には、これらの点を十分に

考慮して、モデルを構築する必要があると考えられる。

Fig. 7 Simulation curve of PSP plasma concentration based on physiological model after application to small intestinal serosal surface in rats.

0 120 240 3600

1

2

3

4

Pla

sma

con

cen

trat

ion

(µ

g/m

l)

Time (min)

● : Experimental value: Simulation curve

0 120 240 3600

1

2

3

4

Pla

sma

con

cen

trat

ion

(µ

g/m

l)

Time (min)

● : Experimental value: Simulation curve

● : Experimental value: Simulation curve

- 14 -

Ⅱ 小腸漿膜表面からの高分子性モデル薬物 FITC-dextran の

吸収動態

近年、高分子化修飾された抗癌剤（39）やモノクローナル抗体（40）などの

高分子性薬物の腹腔内投与が注目されており、高分子性薬物の腹腔内臓器表面

からの吸収を検討することは重要である。Flessner らは、水溶性高分子を腹腔

内投与した検討により、腹腔内全体からの吸収速度は分子量の増加に伴い減少

すると報告している（11）。当研究室では、高分子性モデル薬物の肝臓、腎臓、

胃および盲腸漿膜表面からの吸収に関する基本的特性をこれまでに明らかにし

ており、吸収速度と分子量との間に有意な相関があることを示してきた（16,

21, 23, 24）。したがって、小腸漿膜からの吸収に対しても分子量が大きく関与

している可能性が考えられるため、本章では高分子性モデル薬物の小腸漿膜表

面からの吸収性を検討した。

高分子性モデル薬物としては、分子量の異なる FITC-dextran（FD-4, FD-10,

FD-40）を選択した。FITC-dextran は、デキストランを FITC で蛍光標識した多

糖類高分子であり、DDS における高分子担体として繁用されている（41）。ま

た、FITC-dextran は尿中に排泄され、体内動態に関する情報が明らかであり

（42-44）、薬理作用がなく、定量に優れている点を考慮して選択した。

Ⅱ- a 小腸漿膜表面投与後の FITC-dextran の体内動態

拡散セルを用いて、1 mg の FD-4 および FD-10 を小腸漿膜表面投与後 360 分

までの血漿中濃度―時間曲線を Fig. 8 に示している。FD-4 および FD-10 はいず

れも小腸漿膜から吸収され、PSP と比較して（Fig. 2）、FD-4 および FD-10 の血

漿中濃度は極めて低かった。いずれも 120 分後に血漿中濃度はピークに達して

おり、ピーク以後は緩やかに減少し、持続的に推移した。

- 15 -

Fig. 8 Plasma concentration profiles of FD-4（●）and FD-10（▲）after application to small intestinal serosal surface at a dose of 1 mg in rats. Each point represents the mean ± S.E. of 6 experiments.

Fig. 9 では、各 FITC-dextran の小腸漿膜表面投与後 360 分における拡散セル

残存率から算出した吸収率、および尿中累積排泄率を比較したグラフを示して

いる。小腸漿膜表面からの FITC-dextran の吸収率は、分子量の増大に伴い減少

した。小腸漿膜から吸収された FITC-dextran は、主に尿中に排泄され、胆汁中

への排泄はわずかであった。また、FD-40 の小腸漿膜表面からの吸収率は

2.1 %と低く、胆汁中および尿中いずれにも検出されなかった。

Pla

sma

con

cen

trat

ion

(µ

g/m

l)

Time (min)

0 120 240 360

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Pla

sma

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Time (min)

0 120 240 360

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1.2

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0.6

0.4

0.2

0

- 16 -

Fig. 9 Absorption ratio（% of dose）of FD-4. FD-10 and FD-40 at 6 hr after application to small intestinal serosal surface in rats. Each bar represents the mean ± S.E. of at least 4 experiments. FD-40 was not detected in urine.

Ⅱ- b 小腸漿膜表面からの吸収速度の評価

Fig. 10 は小腸漿膜表面に FD-4 および FD-10 を投与した場合の、拡散セル内

残存率を時間に対して片対数プロットしたグラフである。拡散セル内の FD-4

および FD-10 は、PSP（Fig. 5）と同様に直線的に減少しており（FD-4,

r2=0.988: FD-10, r2=0.988）、小腸漿膜表面からの FITC-dextran の吸収は一次速度

式に従うことが示唆された。回帰直線より、FD-4 および FD-10 の一次吸収速

度定数 Ka は、それぞれ 1.13 × 10-3 min-1、0.45 × 10-3 min-1 と算出された。

0

20

40

60

80

: Absorption: Urine

FD-4 FD-10 FD-40

N.D.

Rat

io （

% o

f d

ose

）

0

20

40

60

80

: Absorption: Urine

FD-4 FD-10 FD-40

N.D.

Rat

io （

% o

f d

ose

）

- 17 -

Fig. 10 Semi-log plot of remaining amount of FD-4（●）and FD-10（▲）in diffusion cell after application to small intestinal serosal surface at a dose of 1 mg in rats. Each point represents the mean ± S.E. of 4 experiments.

Rem

ain

ing

am

ou

nt

(% o

f d

ose

)

Time (min)

0 120 240 360

100

50

Rem

ain

ing

am

ou

nt

(% o

f d

ose

)

Time (min)

0 120 240 360

100

500 120 240 360

100

50

- 18 -

Ⅲ 腹腔内からの薬物吸収動態予測に関する基礎的検討

前章までの拡散セルを用いた検討により、ラット小腸漿膜表面からの薬物吸

収が認められ、その吸収速度が分子量に規定されている可能性が示された。し

たがって、小腸漿膜が、腹腔内からの薬物吸収に大きく関与しているものと推

察される。そこで本章では、腹腔内投与後の薬物動態を予測するために、薬物

吸収に関する定量的な速度論的パラメータを算出し、これまで検討してきた各

臓器表面からの吸収性を比較した。さらに、腹腔内投与後の薬物吸収に対する

各臓器における薬物吸収の寄与を予測した。

Ⅲ- a 腹腔内臓器間における薬物吸収性の比較

最初の段階として、これまで当研究室で検討してきた臓器表面（肝臓、腎臓、

胃漿膜、盲腸および小腸漿膜）における薬物吸収性を比較した。これまでの検

討では、それぞれの臓器表面で用いられた拡散セルの適用面積や薬液の投与容

量などの実験条件が異なっている。そこで、Eq. 7, 8 に示すように、それぞれの

臓器表面において求められた Ka を用いて見かけの吸収クリアランス CLa,app を

算出し、拡散セルの適用面積や薬液の投与容量を考慮したパラメータである、

見かけの透過係数 Papp を誘導した。ここで、Acell は拡散セルの適用面積（cm2）、

Vaは薬液の投与容量（ml）である。

aaapp,a VKCL ＜Eq. 7＞

cellapp,aapp A/CLP ＜Eq. 8 ＞

Table 2 には、低分子性モデル薬物 PSP に関して、各臓器間で吸収性を比較す

るために算出した Papp を示している。単位面積あたりの吸収クリアランスを表

すパラメータ Papp が一番高いのは腎臓であり、腎臓は薬物を透過しやすい腹膜

表面を持つ臓器であることが明らかとなった。一方、腎臓以外の臓器表面の吸

収性に顕著な差異は見られなかった。

- 19 -

Table 2 Apparent permeability of PSP after application to several organ surfaces at a dose of 1 mg in rats

Route Acell Va Ka CLa,app Papp

（cm2） （ml） （min-1x10-3）（µl/min）（µm/min）

Small intestine 0.13 0.033 6.2 0.21 15.9

Livera) 0.64 0.100 7.0 0.70 10.9

Kidneya) 0.28 0.050 13.8 0.69 24.7

Stomacha) 0.64 0.100 7.9 0.79 12.3

Cecuma) 0.28 0.050 6.3 0.31 11.2

a）Results were obtained previously（liver, 13: kidney, 21: stomach, 22: cecum, 24）.

さらに、高分子性モデル薬物として検討した FD-4 および FD-10 について、

Papp を算出し比較した（Table 3）。FD-4 および FD-10 において、PSP と同様に

（Table 2）、Papp については腎臓が最大値を示し、肝臓、胃漿膜、盲腸および小

腸漿膜においてはほぼ同様の値を示した。Flessner らは、水溶性低分子化合物

であるマンニトールの透過性を、肝臓、胃漿膜、盲腸漿膜、腹壁において比較

した検討により、透過性に部位差が見られなかったと報告しており（7）、本研

究における結果と一致している。

Table 3 Apparent permeability of FD-4 and FD-10 after application to several surfaces at a dose of 1 mg in rats

Papp（µm/min）

Route FD-4 FD-10

Small intestine 2.62 1.18

Livera) 2.56 1.51

Kidneya) 7.11 3.90

Stomacha) 2.47 0.76

Cecuma) 2.11 0.83 a）Results were obtained previously（liver, 16: kidney, 21: stomach, 23: cecum, 24）.

- 20 -

Ⅲ- b 腹腔内臓器表面からの見かけの透過係数と分子量との相関性

Table 2, 3 における結果に関して、各薬物間で Papp を比較した場合、いずれの

臓器においても、分子量の増加に伴い Papp は減少しており、吸収速度の分子量

依存性が明らかである。そこで、それぞれの臓器表面における Papp と分子量と

の相関関係について考察した。

胃や小腸などの消化管からの受動拡散による薬物吸収に関しては、薬物が細

孔などのような均一の膜を透過する場合、次の Eq. 9 が提唱されている（45,

46）。

aapp P

CB

PMw

1

＜Eq. 9＞

ここで、Paは分配係数、B、C は拡散に関する定数を示している。実験に用

いたモデル薬物はいずれも高い水溶性を有するため、Pa はほぼ同一と仮定でき

る。したがって、Eq. 9 の右辺は定数として扱うことができる。

そこで、縦軸に Papp、横軸に分子量の平方根の逆数を各臓器についてプロッ

トしたグラフを Fig. 11 に示している。肝臓（13）および腎臓（21）については、

bromphenol blue および bromosulfonphthalein に関する検討が行われており、これ

らの結果も含まれている。いずれの臓器においても、Papp と分子量の平方根の

逆数との間に高い相関性が得られた（liver, r2=0.910: kidney, r2=0.979: stomach,

r2=1.000: cecum, r2=0.998: small intestine, r2=0.997）。したがって、薬物は各臓器表

面から、表面膜上皮の細孔あるいは細胞間隙といった均一な膜を透過して吸収

されるものと推測される。この場合の相関直線は次の Eq. 10-14 で示される。

- 21 -

Fig. 11 Relationship between molecular weight（MW）and Papp of model compounds with different molecular weights after application to several organ surfaces in rats.

Small intestine: 0305.2MW

9.334Papp （r2=0.997） ＜Eq. 10＞

Liver: 7985.0MW

71.187Papp （r2=0.910） ＜Eq. 11＞

Kidney: 2761.1MW

94.466Papp （r2=0.979） ＜Eq. 12＞

Stomach: 6267.1MW

88.262Papp （r2=1.000） ＜Eq. 13＞

Cecum: 2403.1MW

69.233Papp （r2=0.998） ＜Eq. 14＞

ここで、Papp=0 の時の分子量が臓器表面から吸収される限界と考えられるの

で、Fig. 11 の回帰直線と X 軸との交点より分子量の限界を求め Fig. 12 に示し

ている。腎臓表面から吸収される分子量の上限は約 13 万と計算され、他の臓

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

0

5

10

15

20

25

30（E） Cecum

MW/1

Pa

pp

(µm

/min

)

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

0

5

10

15

20

25

30（A） Small intestine

MW/1

Pa

pp

(µm

/min

)

0

5

10

15

20

25

30（B）Liver

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

MW/1P

app

(µm

/min

)

0

5

10

15

20

25

30（C） Kidney

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

MW/1

Pa

pp

(µm

/min

)

（D） Stomach

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

MW/1

Pap

p(µ

m/m

in)

0

5

10

15

20

25

30

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

0

5

10

15

20

25

30（E） Cecum

MW/1

Pa

pp

(µm

/min

)

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

0

5

10

15

20

25

30（E） Cecum

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.060 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

0

5

10

15

20

25

30（E） Cecum

MW/1

Pa

pp

(µm

/min

)

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

0

5

10

15

20

25

30（A） Small intestine

MW/1

Pa

pp

(µm

/min

)

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.060 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

0

5

10

15

20

25

30（A） Small intestine

MW/1

Pa

pp

(µm

/min

)

0

5

10

15

20

25

30（B）Liver

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

MW/1P

app

(µm

/min

)

0

5

10

15

20

25

30（B）Liver

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

0

5

10

15

20

25

30（B）Liver

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.060 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

MW/1P

app

(µm

/min

)

0

5

10

15

20

25

30（C） Kidney

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

MW/1

Pa

pp

(µm

/min

)

0

5

10

15

20

25

30（C） Kidney

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

0

5

10

15

20

25

30（C） Kidney

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.060 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

MW/1

Pa

pp

(µm

/min

)

（D） Stomach

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

MW/1

Pap

p(µ

m/m

in)

0

5

10

15

20

25

30（D） Stomach

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.060 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

MW/1

Pap

p(µ

m/m

in)

0

5

10

15

20

25

30

- 22 -

器表面と比較して非常に高い値を示した。腹腔内の腹膜における物質輸送は、

腹膜の単層膜や毛細血管に存在する細孔などを介することが報告されている

（9, 10）。したがって、腎臓表面に存在する細孔が他臓器よりも高分子を透過

しやすい大きさであるという生理学的に興味深い知見が得られた。さらに、臓

器表面に存在する細孔の大きさなどの構造的な違いが、各臓器表面からの異な

る薬物吸収性の原因である可能性が示唆された。

Fig 12 Limit of molecular weight（MW）of drug absorbed from several organ surfaces in rats.

Ⅲ- c 腹腔内投与後の薬物吸収に対する各腹腔内臓器の寄与

腹腔内投与後の薬物動態を予測するために、腹腔内投与後の薬物吸収に対す

る各腹腔内臓器の寄与を検討した。腹腔内投与後の各臓器表面からの薬物吸収

クリアランスを評価するために、投与した薬液が腹腔内に均一に分布し、各臓

器表面全体に均一に接しているモデルを想定した。そこで、Eq. 15 に従い、各

臓器表面からの吸収クリアランス CLaを誘導した。ここで、Aorgan は臓器の腹腔

面積を示しており、文献値を用いた（7）。

organappa APCL ＜Eq. 15＞

Limit of MW （MW 103）

Liver

Kidney

Stomach

Cecum

Small intestine

0 25 50 75 125100 150

Limit of MW （MW 103）

Liver

Kidney

Stomach

Cecum

Small intestine

0 25 50 75 125100 150

- 23 -

Table 4 Absorption clearance of model compounds with different molecular weights after application to various organ surfaces at a dose of 1 mg in rats

Route Aorgan CLa（µl/min）

（cm2） PSP FD-4 FD-10

Small intestine 186.3a) 296.2 48.81 21.98

Liver 71.7a) 77.9 18.36 10.83

Kidney 13.0b) 32.1 9.24 5.07

Stomach 16.3a) 20.1 4.03 1.24

Cecum 25.2a) 28.2 5.32 2.09 a）Aorgan was obtained from ref. 7. b）Aorgan of kidney was estimated from ref. 47.

Table 4 には、各臓器間における吸収の寄与を予測するために算出した CLa を

示しており、いずれの薬物においても、小腸漿膜の CLa が最も高いという結果

となった。いずれの薬物においても、Papp は腎臓が最大という結果にもかかわ

らず（Table 2, 3）、腹腔内投与後の腹腔からの薬物吸収に、小腸が一番大きく

寄与していることが示唆された（Table 4）。したがって、腹腔内からの薬物吸

収に対する寄与を左右する因子としては、薬液が接する各臓器表面の表面積が

考えられる。しかしながら、今回は投与された薬液が各臓器表面全体に均一に

接していることを想定して検討しており、実際には臓器表面への薬液の広がり

は不均一であると予想される（7）。さらに、高分子性薬物の腹腔内からの吸収

には、血管系以外にリンパ系が関与してくる（12）。そこで、腹腔内投与後の

薬物動態を正確に予測するためには、実際に吸収に関与する表面積やリンパの

寄与について十分に把握する必要がある。

- 24 -

結論

拡散セルを用いてラットの小腸漿膜表面に PSP を投与したところ、投与後

360 分で約 90 %が一次速度式に従って吸収され、小腸漿膜表面からの薬物吸収

の可能性が示された。また、小腸漿膜表面からの FITC-dextran の吸収速度定数

は、分子量の増加に伴い減少しており、吸収は分子量に規定されている可能性

が明らかとなった。

腹腔内投与された薬物の吸収に対する各臓器の寄与を予測するために、肝臓、

腎臓、胃漿膜、盲腸および小腸漿膜表面からの薬物吸収性を比較した。いずれ

の薬物においても、腎臓が最大の見かけの透過係数を示し、他の臓器に差異は

見られなかった。一方、いずれの薬物においても臓器表面全体の吸収クリアラ

ンスは、最大の表面積を有する小腸が高かった。

以上の検討より、小腸漿膜からの吸収は腹腔内投与後の腹腔からの薬物吸収

に対して、最も大きく寄与している可能性が示唆された。本研究で得られた知

見は、腹腔内投与後の薬物動態シミュレーションの確立において、有用な情報

となることが期待される。

- 25 -

謝辞

終わりに臨み、本研究に際して終始御懇篤なる御指導、御鞭撻を賜りました

長崎大学薬学部 中村純三教授、西田孝洋助教授、川上茂助手、ならびに京都

大学医学部附属病院核医学科 向高弘助手、長崎大学医学部附属病院薬剤部

佐々木均教授、中嶋幹郎助教授に衷心より深甚なる謝意を表します。

また、本論文を作成するにあたり、御校閲ならびに御助言頂きました長崎大

学薬学部薬品分析化学研究室 大庭義史助教授に心から感謝の意を表します。

さらに、実験の一部に御協力頂きました久保田隆幸学士、井手裕加里氏に深

く感謝いたします。また、種々の有益な御助言と御指導頂きました長崎大学薬

学部薬剤学研究室員一同に深く感謝します。

- 26 -

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