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血中濃度曲線下面積の推定誤差に基づく動的投与量調節法

鶴田陽和1) 福本真理子2) Leon Bax3) 河野彰夫4) 森下剛久4) 1)北里大学医療衛生学部医療情報学 2)北里大学薬学部臨床薬学研究センター中毒部門 3)北里大学臨床研究センター 4)愛知県厚生農業共同組合連合会江南厚生病院血液化学療法科

A dynamic dose adjustment scheme based on AUC error estimation

Harukazu Tsuruta1) Mariko Fukumoto2)

Leon Bax3) Akio Kohno4)

Yoshihisa Morishita4) 1) Department of Medical Informatics, School of Allied Health Sciences, Kitasato University 2)Division of Toxicology, School of Pharmaceutical Sciences, Kitasato University 3)Kitasato Clinical Research Center

4)Department of Hematology and Oncology, JA Aichi Konan Kohsei Hospital

Background: Busulfan (BU) is a bifunctional alkylating agent, which is widely used in conditioning regimens

before allogeneic or autologous bone marrow transplantation instead of total body irradiation. BU pharmacoki-

netic (PK) studies have suggested that individualization of BU doses based on the area under the concentration

curve (AUC) is necessary for optimal BU systemic exposure. Since standard PK measurements need multiple

blood samples, various limited sampling models (LSM) for the estimation of AUC have been proposed to reduce

the number of blood samples. However, we have pointed out that the existing LSMs can have non-ignorable

biases and that none of them refer to the variance of AUC estimator. To solve the former bias problem, we have

proposed a new accurate method for AUC estimation and also developed a method for calculating a bootstrap

confidence interval (CI) based on the measured distribution of within-patient errors. Further analysis revealed

that the resulting CIs for the AUC are wide, and the point estimates of the AUC must be cautiously applied to

patients. To resolve this issue, we propose a new dynamic dosing scheme taking the estimation errors into

account.

Methods and Results: We took blood samples eleven times in nine patients and five times in 69 patients both

after the oral BU (1 mg/kg) intake. We identified that one compartment model with absorption from the intestin-

al compartment best describes measured data and we obtained the distributions of PK parameters by population

PK analysis. Next, based on the identified PK model, we systematically evaluated representative LSMs and

clarified the condition when the estimation fails. We then generated 2,622 BU concentration-time curves based

on the identified PK model by varying PK parameters in possible ranges of Japanese patients. These cases are

thought to cover possible BU concentration changes. We subsequently searched a curve that best approximates

the measured data from this set of model cases by use of the weighted least square method. We evaluated this

estimation method and found that it has virtually no bias. To create a confidence interval for the AUC estimate,

we first calculated the empirical distribution of within-patient errors based on the results of our PK analysis.

Then, for a standard theoretical concentration-time curve, we added a random error based on the empirical

distribution function. Next, we estimated the AUC by the use of our least squares method. We repeated this

procedure and obtained the distribution of estimated AUCs, from which we developed bootstrap 95% percen-

tiles. We then systematically evaluated the coefficient of variation (CV) of the AUC estimator and found that

they are frequently over 10 percents, which suggests that estimates of AUC must be cautiously applied to

patients. Finally, we propose a new dosing scheme to solve all these problems: (i) we estimate the AUC using

our LSM based on the blood samples after the first dose; (ii) the following doses are adjusted based on the

predicted AUC; (iii) if the CV for the first estimation is greater than the predetermined criterion, the LSM is

repeated for the third dose by increasing the number of blood samples so as to satisfy the requested precision.

Conclusions: Our new dynamic dosing scheme provides an accurate and precise dose adjustment even when the

AUC prediction error is large. This method is applicable and useful for other drugs, especially when the preci-

sion of an AUC estimate is low. Keywords: limited sampling model, compartment model, AUC, busulfan, bootstrap confidence interval

１．１．１．１．はじめにはじめにはじめにはじめに ブスルファン(BU) は造血幹細胞移植の前処置薬として広く使用されているが、適正な血中濃度の範囲が狭く、過剰投与は肝中心静脈閉塞症などの重篤な副作用を招く危険がある一方、投与量が不足すれば移植不全の危険が増すなど、投与量の過不足が治療結果に直結する。そのため、BUの血中濃度が適切な範囲に収まるよう患者毎に投与量を調節する必要があるが、患者毎の体内動態の差が大きいため体重や体表面面積などに基づいてあらかじめ投与量を算出することができない。 BUは経口投与の場合、６時間毎に計16回投与することが多いが、血中濃度曲線下面積(AUC, area under the

concentration time curve)が全身的暴露のよい指標となることが知られているので、初回投与時にBUの血中濃度を測定してAUCを計算することができれば、以後はAUCが目標値になるよう投与量を増減すればよい。

~ 2 ~

血中濃度からAUCを推定するには、測定回数が十分であれば通常の非線形の当てはめアルゴリズムを利用することができる。しかし、経口投与の場合、推定すべきパラメータは４個あるため、AUCを正確に推定するためには10回前後の採血が必要である。 しかしながら、臨床の場で頻回の採血を行うことは現実には困難なため、初回投与時の数回の採血データから個々の患者のAUCを推測する方法がいくつか提案されてお り 、 LSM （ limited sampling method ） ま た は LSS（limited sampling strategy）と呼ばれている1～4)。 このようなAUCが投与量調節の指標となる抗がん剤や免疫抑制剤はほかにもいくつかあり、これまでに120種類以上のLSMが提案されている5, 6)。また、別個の症例群による交差検証も行われているが、私たちの研究によればLSMの多くでAUCの推定量に不偏性が成立していない。つまり、LSMを使って推定したAUCの平均値が真のAUCの値と一致せず、系統的な「偏り」（以下、バイアス）が存在する10, 11)。また、BUのLSMはいずれも点推定の方式だけで推定誤差には言及されておらず、信頼区間を求める方法はこれまで提案されていない。 そこでこの研究では、まず既存のLSMの代表的な手法に対して、模擬症例を使って系統的な検証を行う。次に、バイアスのない新しいAUCの推定方法を提案する。その際、BUの薬物動態パラメータの母集団分布の情報を活用する。さらに、AUCの信頼区間を構築するために患者内誤差の経験分布を利用して「AUCの推定値の分布」を推定する方法を提案する。 さらに、以上の手法を臨床例に適用したところ、LSMでは臨床的に十分な推定精度が得られない場合が少なくないことが明らかになったため、AUCの推定精度を考慮に入れたBU投与量の動的な調節方法を提案する。

２．２．２．２．方法方法方法方法 2.1 2.1 2.1 2.1 日本人患者の日本人患者の日本人患者の日本人患者のブスルファンブスルファンブスルファンブスルファンの薬物動態の解析の薬物動態の解析の薬物動態の解析の薬物動態の解析 私たちは臨床試験計画に基づきこれまでに78例の造血幹細胞移植を施行しているが、そのうち最初の９例でBU(1 mg/kg) 内服後6時間までに11回血中濃度を測定している（その後は原則として５回）。 そこで、まずBUの血中濃度がどのような時間経過を辿るのかを同定するために、詳細な測定を行った最初の９例を用いて、どのような薬物動態モデルが測定データと最も合致するかを調べた。 次に同定した薬物動態モデルのパラメータを求めるために全例を用いて母集団解析15)を行い、消失速度定数（Ke）、１次吸収速度定数（Ka）、反応開始の時間遅れ（τ）、分布容積（V）などの体内動態を解析した。なお、血中濃度曲線のあてはめにはWinNonlin

17)を、母集団解析には NONMEM 18)を用いた。また、曲線の当てはめを行う際の重みは濃度の推定値の逆数を、モデルの同定の基準としては赤池の情報量基準AICを、母集団解析に際しては混合効果モデル（共変量は体重）を用いた。 なお、臨床試験は、研究を実施する４医療機関の治験

審査委員会に臨床試験計画書を提出して審査を受け、各医療機関の承認を得て実施した。また、測定済みのデータは連結不可能な匿名化を行った上、解析を行った。

2222.2.2.2.2 模擬症例を用いた模擬症例を用いた模擬症例を用いた模擬症例を用いたLSMLSMLSMLSMのののの正確度正確度正確度正確度の検証の検証の検証の検証 これまでに提案されているBUのLSMは、大きく以下の２種類に分類できる：

(1) 台形則と消失相の指数関数近似の組合せ（以下、台形則法）

(2) 重回帰（multiple linear regression） この研究では、それぞれの方法で求めたAUC推定値の正確度について、模擬症例により系統的に検証を行った。 具体的には、まず臨床試験の結果から求めたBUの体内動態のパラメータ（Ke，Ka，τ）の分布を元に、各パラメータを可能性のある範囲で動かすことにより、日本人患者で考えられるBUの濃度の時間変化をシミュレーションにより網羅的に195例（τ＝0 の場合）生成した。次に、生成したそれぞれの濃度曲線について、その真のAUCと、測定時刻の濃度からLSMによって推定した値を比較することにより、各LSMの評価を行った。 以下は、今回評価を行った LSM の計算式である。ここで、C(t) はBU投与後の時刻 t (hour)における BU の血中濃度（mg/l）を表す。

(1) 重回帰を使ったHassan の予測式 2)

1.78･C(1)+1.44･C(3)+7.35･C(6)

(2) 台形則法を使ったChattergoon の予測式 3)

0.75･C(1)+0.25･C(1.5)

+C(1.5)/((log(C(1.5))－log(C(6)))/4.5)

2.2.2.2.3333 模擬模擬模擬模擬症例データベースの構築症例データベースの構築症例データベースの構築症例データベースの構築 この研究の目的のひとつは、バイアスのないAUCの推定方法を構築することである。一般の非線形のフィッティングアルゴリズムを使えばAUCの推定値に真の値からの偏りは殆どないと考えられるが、通常のアルゴリズムでは血液濃度曲線のパラメータ（経口の場合４個）を安定して同定するには少なくとも10回前後の採血データが必要で、数回の測定データでは信頼できる推定はできない。実際、私たちの実験結果によれば、数回のデータからでは、特に吸収速度定数（Ka）を正確に推定することができなかった。 そこで、この問題の解決方法のひとつとして、あらかじめ日本人患者で考えられるBUの血中濃度変化を網羅的に生成しておき（模擬症例データベースと呼ぶ）、測定値が得られた場合、模擬症例データベースの中から測定値ともっともよく合致する濃度変化曲線を重み付き最小二乗法で選択し、その曲線のAUCを患者のAUCの推定値とするという方法を提案する。 その準備として、2.2 のLSMの正確度の検証の際と同様な方法で、消化管からの吸収過程のある１区画モデルを用いて、薬物動態パラメータを日本人患者で考えられる範囲で動かすことにより模擬症例を生成した。

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2.42.42.42.4 バイアスのないバイアスのないバイアスのないバイアスのないLSMLSMLSMLSMのののの開発開発開発開発 BU濃度の測定値が与えられた場合、AUCは次のような方法で推定し、推定値に偏りがないことを確認した：

1) 模擬症例データベースの中から、測定値と最も合致する濃度変化を重み付き最小二乗法を使って選択する。

2) 同定した模擬症例の理論濃度曲線下面積をAUCの推定値とする。 なお、測定時刻は測定回数が４回の場合は 0.5, 1.0,

2.0, 6.0 (hour)、重みとしては濃度の逆数を用いた。

2.5 2.5 2.5 2.5 患者内誤差の分布患者内誤差の分布患者内誤差の分布患者内誤差の分布 図１は11回血中濃度を測定した最初の９例のうちの一例で、BUの血中濃度の測定値（○印）と、2.1 の方法で同定した「消化管からの吸収過程と時間遅れのある１区画モデル」に基づいて、通常の非線形のフィッティングアルゴリズムで推定した理論濃度変化（実線の曲線）の両者をプロットしたものである。 曲線で表された理論濃度と実際の測定値の差は、患者固有の測定値のバラツキで患者内誤差（within patient

error）と呼ばれている。なお、理論濃度曲線は個々の患者の薬物動態パラメータの違いにより患者ごとに異なるが、この理論濃度の違いは患者間誤差（between patient

error）と呼ばれている。

図１ Observed busulfan concentrations and the estimated

theoretical concentration-time curve

図２ Observed within-patient errors of busulfan concentration

一般に、薬物濃度の患者内誤差に対しては、x を測定値、C を理論値としたとき、対数変換後の測定誤差が測定時刻とは独立に正規分布に従う、つまり log(x) ～ log(C) ＋ε， ε～Ｎ(0, σ2) という「対数正規分布モデル」が広く用いられている

15)。図２は、最初の９例に対して「測定値の対数」と「モデルによる推定値の対数」の差を測定時間を横軸としてプロットしたものである。この解析結果から、患者内誤差に対して対数正規分布モデルが成立すると仮定して、BUの血中濃度の患者内誤差の分布を求めた。 2.62.62.62.6 AUCAUCAUCAUC推定推定推定推定値値値値の分布の推定の分布の推定の分布の推定の分布の推定 2.4 で提案した新しいLSMによって求めたAUCの推定 値に偏りがないことが確認できれば、次にAUCの推定値の信頼区間を求めたい。そのために、AUCの推定値の分布を求めたいが、そのためには真のAUCが判明している症例が必要である。しかし、残念ながらそのような症例は今回は９例しかなく、実測例から直接分布を求めるには例数が不足である。 そこで、AUCが判明している例数は少ないが濃度の測定点の個数は十分にあることに着目し、以下のような方法で「AUCの推定値」の分布を求めた。

1) BUの血中濃度の患者内誤差の分布を調べる。

2) BUの血中濃度の患者内誤差に対して対数正規分布モデルが成立することを確認し、時刻０と欠損値を除く83点の患者内誤差を、BUの患者内誤差の経験分布関数とする。

3) ある薬物動態パラメータの組み合わせに対し、臨床例から同定した「消化管からの吸収過程のある１区画モデル」が成立するときの濃度変化を計算する。

4) 時刻ｔ＝0.5, 1.0, 2,0, 6.0 (hour) の濃度のそれぞれに対して、経験分布関数にもとづいてランダムに患者内誤差を付加し、これを測定値とみなす。つまり、患者内誤差を含む実測値の組み合わせを、シミュレーションによりランダムに生成する。

5) この測定値の組み合わせ（４点）と最も合致する濃度変化を模擬症例データベースの中から見つけ出し、AUCを推定する。つまり、患者内誤差を含んだ実測値からAUC を推定する手順のシミュレーションを行う。

6) 上記の手続きを5,000回繰り返し、AUCの推定値の分布を求める。

7) 以上の手順を、測定回数（と時刻）、Ke、Ka の値を変えて繰り返し行い、それぞれの場合のAUC の推定値の分布と変動係数（CV）を計算する。 上記のモンテカルロ・シミュレーションは一種のブートストラップ法であり、この手順で求めたAUCの推定値の分布からブートストラップ95％パーセンタイル区間を計算することができる。

2.2.2.2.7777 精度を保証する新しい投与量精度を保証する新しい投与量精度を保証する新しい投与量精度を保証する新しい投与量調節調節調節調節方法方法方法方法 ブスルファンは経口投与の場合、６時間ごとに１６回投与を行うが、臨床試験の10例目以降では９例目までの

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解析結果に基づき、

(1) 初回投与時に血中濃度を測定し、

(2) ２回目投与後に検体の分析とAUCの推定を行い、

(3) その結果に基づきAUCが目標の値になるように ３回目から投与量を調整をする という手順を採用した。 しかし、AUCの推定値には誤差があるため、調整量は平均的にみれば正しくても、調整後のAUCが一定の確率で治療域の外になる可能性も考えられる。しかしながら、AUC推定値の精度は個々の患者の薬物動態によって異なるため、一定の精度を保証できる測定回数を治療の開始前に知ることは困難である。 そこで、AUCを推定する際に 2.6 の計算結果をもとにその推定精度も合わせて評価し、精度が不十分な場合は次の投与時以降に再度測定を行い、AUCの再推定と投与量の再調整を行う方法を提案する。

３．３．３．３．結果結果結果結果 3333.1 .1 .1 .1 日本人患者の日本人患者の日本人患者の日本人患者のブスルファンブスルファンブスルファンブスルファンの薬物動態の薬物動態の薬物動態の薬物動態 11回採血を行った９例のいずれでも、消化管からの吸収過程のある１区画モデルが測定データと一番フィットした。またこの９例個々の解析結果を STS (standard two

stage) 法15)で集計した結果と、5回だけ測定をした69例に対して母集団解析を行った結果はほぼ同じであった。 表１は、全例を用いて行った母集団薬物動態解析の結果である。値はいずれもこれまでに報告されている欧米人の値と大きな違いはみられなかった。 表２は、模擬症例データベースを生成した際の速度定数の下限値、上限値と刻み幅である。速度定数の刻み幅は、推定結果の有効桁が２桁となるよう、Keでは

0.1(/hour)、Kaでは0.01(/hour) としたので、生成した模擬症例は2,622例となった。

表１ Pharmacokinetic parameters of busulfan estimated by

population pharmacokinetic analysis

表２ Pharmacokinetic parameters for the generation of the

virtual validation set

3333.2.2.2.2 新新新新旧の旧の旧の旧のLSMLSMLSMLSMの評価の評価の評価の評価 図３は検証用の模擬症例群を用いて行った、BUの代表的なLSMと今回提案した症例データベースを利用した

LSM の評価結果である。縦軸は、真のAUCの値とAUCの推定値の比で、値が１なら推定は正確である。

図３ａ Ratios of estimated/true AUCs when Hassan's LSM is

applied for various Ke and Ka

図３ｂ Ratios of estimated/true AUCs when Chattergoon's

LSM is applied for various Ke and Ka 図３ｃ Ratios of estimated/true AUCs when our LSM is

applied for various Ke and Ka

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図３a は重回帰を用いたLSMの中でも代表的な Hassan の回帰式2) の評価結果だが、Ke の値が小さいとAUCを過小に推定気味である。図３b は台形則法を用いたLSMの中でも代表的なChattergoon のLSM3)

に対する評価結果だが、速度定数 Ka, Ke の値が小さいと数倍も過大に推定されることが分かる。また、195例中４例で推定値が負であった（この図では値を０として表示した）。 それに対して、私たちが提案した症例データベースを用いる方法は、図３c に示したように、少なくとも濃度変化が同定した薬物動態モデルにしたがう場合は、推定は正確で偏りはまったくなかった。 3333.3.3.3.3 患者内誤差の分布患者内誤差の分布患者内誤差の分布患者内誤差の分布 図２は患者内誤差、この場合は測定値の対数と理論濃度の対数の差、を時間軸に対してプロットしたものであった。バラツキは時間によらずほぼ一定であり、対数正規モデルがほぼ成立していることが分かる。 図４は、この患者内誤差のヒストグラムである。私たちはこの83個の対数化した誤差を患者内誤差の経験分布関数とした。

図４ Histogram of within-patient errors

3333.4 .4 .4 .4 AUCAUCAUCAUC推定値の分布とブートストラップ信頼区間推定値の分布とブートストラップ信頼区間推定値の分布とブートストラップ信頼区間推定値の分布とブートストラップ信頼区間 図５は、私たちのLSMで求めた「AUCの推定値」の分布の一例で、Ka＝2.0、Ke＝0.30、V ＝0.58(l/kg)の場合の結果である。ここではシミュレーションは10万回行ったが、真のAUCが5747.1((μg/L)･hour)なのに対して推定値の平均値は5809.6((μg/L)･hour)とその違いは約１％、推定値の標準偏差は 456.8((μg/L)･hour)であった。 推定値の標準偏差が分かったので信頼区間を求めることができ、AUCの推定値が5809.6((μg/L)･hour)であった場合、ブートストラップ95％パーセンタイル区間は4859.4～6759.8 ((μg/L)･hour) と計算できる。

図５ Distribution of the AUC estimate simulated by our

bootstrap method

3.5 AUC3.5 AUC3.5 AUC3.5 AUC推定時の誤差推定時の誤差推定時の誤差推定時の誤差 図６は、AUCの推定値の精度が測定回数と患者の薬物体内動態によってどのように変わるかを知るために、

Ka=2.0(/hour) の場合について、測定回数（n）を変えると「AUCの推定値」の変動係数（CV）がどう変化するかを、さまざまな Ke(/hour) の値についてプロットしたものである。Keが 0.2 の場合以外は、測定回数が増えると変動係数もそれなりに下がり、推定の精度が向上していることが分かる。 図７は同じ結果を、Ke を横軸としてプロットしたものである。この場合、n ＝６，８（n は測定回数）の場合は Ke の値が大きいほど誤差が小さいが、n ＝３の場合は Ke の値が平均的な値から離れるほど精度が落ちるなど、Keの値と推定精度の関係は、測定回数 n によって異なった様相を取ることが見て取れる。また、この場合、測定回数を６回から８回に増やしても、推定精度はほとんど向上しないことも分かる。

図６ Changes of coefficient of variation as a function of the

number of samples in the case of Ka=2.0

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図８は Ka=6.0(/hour) の場合について、測定回数を変えると「AUCの推定値」の変動係数がどう変化するかを、さまざまな Ke(/hour) の値についてプロットしたものである。Ke＝0.2の場合は、図６のKa=2.0(/hour) の場合と同様に測定回数を上げても推定精度があまり向上していないことが分かる。 図９は同じ結果を、Ke を横軸としてプロットしたもので、Ka=2.0(/hour)の場合とはやや異なった変化をしていることが観察できる。 私たちは、以上のようなAUC推定値のバラツキの評価を、さまざまな場合について行った。変動係数はほぼ５～12％の範囲であった。

図７ Changes of coefficient of variation as a function of the

elimination time constant Ke in the case of Ka=2.0

図８ Changes of coefficient of variation as a function of the

number of samples in the case of Ka=6.0

図９ Changes of coefficient of variation as a function of the

elimination time constant Ke in the case of Ka=6.0

3.6 3.6 3.6 3.6 精度を保証する新しい投与量調節方法精度を保証する新しい投与量調節方法精度を保証する新しい投与量調節方法精度を保証する新しい投与量調節方法 前節で確認できたように、BUの場合、AUCの推定精度は患者の薬物体内動態（この場合は、消失速度定数（Ke）と１次吸収速度定数（Ka））により異なり、最小の場合と最大の場合で２倍以上の開きがあった。そのため、2.7節で指摘したように、所定の測定回数では推定精度が臨床的に不十分という事態が起こりうる。 その場合の解決方法はいくつか考えられるが、ここでは、推定精度が不十分だった場合は、推定した体内動態パラメータの値をもとに必要な推定精度が確保できる採血回数を算出した上、３回目の投与時に再度測定を行い、再推定結果に基づいて５回目の投与から投与量の再調整を行う動的な方法を提案する。 図10はその手順を模式的に示したものである。

図 10 A dynamic dose adjustment scheme based on the

estimated AUC and its precision

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４．考察４．考察４．考察４．考察 4.1 4.1 4.1 4.1 模擬症例による検証模擬症例による検証模擬症例による検証模擬症例による検証 造血幹細胞移植ではBUの正確な血中濃度変化について十分な数の症例を得ることが難しく、これまでの報告で症例数が多いものでもせいぜい数十例で、LSM の正確な評価に十分とは言い難い数である。今回、私たちが提案した模擬症例を用いた交叉検証法により、台形則法 や重回帰を利用したBUの代表的なLSMのいずれにも無視できないバイアスが存在することが明らかになった。このように、これまで指摘されていなかったLSMを使った推定の問題点を明らかにできたことは、数十例による交叉検証では推定がうまくいかないケースを見逃す危険があることと、私たちが今回提案した検証方法の有効性を示していると考えられる。 今回、私たちが生成した検証用の症例群は、濃度変化が同定した薬物動態モデルに正確に従う場合だけで、患者内誤差は組み込んでいない。したがって、この検証用の模擬症例群で正確な推定が出来ることは、LSMに対する最低限の要求であろう。実際の症例では患者内誤差が加わるので、正確度に加えて精度の問題を検討する必要が出てくる。 4.2 4.2 4.2 4.2 一般の非線形のフィッティングアルゴリズム一般の非線形のフィッティングアルゴリズム一般の非線形のフィッティングアルゴリズム一般の非線形のフィッティングアルゴリズム 先に述べたように、11点測定の９例からSTS法で求めた薬物動態パラメータの分布と、母集団解析により５点測定の69例から求めた結果はほとんど一致していた。測定誤差を含んだ状況でわずか５個の測定値から独立した４個の薬物動態パラメータを正確にするのは困難と予想されるが、念のために５点測定の69症例に対して Win-

Nonlin を使って非線形のあてはめを行ってみた。その結果は、前２者の結果と一致せず、特に吸収一次速度定数 Ka のバラツキが異常に大きく、７例で考えにくい大きな値となった。Ka は速い動きを表しているので、数点からでは正確に推定することは困難と考えられ、通常の非線形のフィッティングは利用できないとの考えと、LSMの必要性をあらためて裏付ける結果となった。 4.3 4.3 4.3 4.3 各種各種各種各種 LSMLSMLSMLSM の比較の比較の比較の比較 台形則法は台形則と消失相の指数関数近似の組合せであり、理論的には大きな問題はなさそうにみえるが、消失速度定数の推定の際に誤差が入り込むと全体の推定が大きく狂うことがあることを以前に指摘した10, 11)。 重回帰を使ったLSMは多数提案されているが、交叉検証を行い、その結果が平均的に正確であればよしとされる傾向がないとは言えない。しかし、薬物の血中濃度からAUCを求める計算過程は本質的に非線形であり、重回帰は一次近似に過ぎない。したがって、重回帰を用いてLSMを開発する場合は、推定値が条件によってどのようなバイアスを持つかに対して十分注意をする必要があるだろう。 以上の２法の他に、ベイズ法を用いたLSMも提案されている。ベイズ法は上の２法と比べると理論的に問題になるところが少なく、推定量に偏りが入り込む余地はあ

まりないと予想される。問題を挙げるとすると、事前分布関数として薬物動態パラメータの母集団分布が使われることが多く、かつそれが既知であるという前提で最尤法による推定が行われているが、母集団分布も推定したものに過ぎないという点であろう。 今回私たちが提案した方法は、重回帰を用いたLSMよりははるかに合理的であり、ベイズ法よりは少しだけ素朴であろう。しかし、濃度変化が理論分布に従うという仮定が成立している状況では推定は完全であった。これは私たちの想像以上であったが、患者内誤差が存在する通常の状況に対しては推定精度を評価し、それに基づいて信頼区間を計算することができた。このようなことから、今回提案したAUCの推定方法は、LSM の４つめの方法として名乗りを挙げる資格が十分にあると考えている。 4.4 4.4 4.4 4.4 AUCAUCAUCAUCの推定値の分布の推定値の分布の推定値の分布の推定値の分布 真のAUCが判明している症例が十分にあればAUCの推定値の分布を求めることは容易である。しかし、一人の患者に短い時間に10回前後の採血をすることは現実には困難なため、どのような薬剤でもそのような症例は限定された数にならざるを得ない。周知のように、このように一人の患者については数点の測定値しかない状況のもとで母集団パラメータの分布を求める際に、母集団薬物動態解析は強力な武器となってきた15)。 一方、せいぜい数十個の標本データしかない状況で、ある統計量の分布を求める際、ブートスラップ法は強力なツールになる16)。ブートスラップ法の本質は統計量の分布を求める際に、確率変数の理論分布関数を標本から求めた経験分布関数で置き換えて計算を行うところにある。計算の際にリサンプリング、つまりモンテカルロ･シミュレーションが使われることが多いがそこには本質はなく、経験分布関数からある統計量の分布を求める計算がシミュレーションに頼らずに理論的に可能であれば、それで十分である。 今回、私たちがAUCの推定値の分布を求めるのに開発した方法は、LSMの計算過程にモンテカルロ･シミュレーションを適用した一種のブートストラップ法と言えるが、他の薬剤のLSMの評価にも利用可能で、十分に一般性のある強力な手法と考えられる。なお、適用の条件がひとつだけあり、患者内誤差の分布が投与後の時間とは独立にある確率モデルに従っている必要がある。ただ、この条件は一般に成立することが多いと思われるので、今回提案したAUCの推定値の分布を推定する方法を応用する妨げにはならないと考えられる。 4.5 4.5 4.5 4.5 動的投与方法動的投与方法動的投与方法動的投与方法 投与量を調整するための採血回数は、これまではLSM（採血は1～4回）か標準採血法（9～12回）かの二者択一しかなく、十分な回数の採血は臨床の現場では実施が困難、しかしLSMでは精度が不足する場合があるというジレンマを解決する手段がなかった。 今回提案した動的に測定回数と投与量を変更する方法

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は、採血回数を抑えつつ治療全体（一般に16回投与）の精度を確保しようというアルゴリズムで、20年来の難問に対するはじめての有効な解決策の提案であり、臨床的な意義も十分に大きいと考えられるが、現実には初回の測定回数を超える採血をあらためて行うのは臨床の場では難しいかも知れない。 しかし、その場合も初回投与時の測定結果から、推定精度が不足でAUCが目標領域の外に出る可能性があることが分かれば、治療途中で再度血中濃度を測定して、過剰投与や投与量不足になっていないか確認することはできるだろう。 現在、推定精度の情報を生かした動的な投与量調節方法について、模擬症例による検証をはじめたところである。その結果については別途報告の予定である。

５．まとめ５．まとめ５．まとめ５．まとめ 薬物動態パラメータの母集団分布に基づいたバイアスのない新しいAUCの推定方法を提案した。また、血中濃度の患者内誤差の経験分布関数に基づいて「AUC推定値の分布」を推定する方法を開発し、その結果に基づいてブートストラップ信頼区間を構築する方法を提案した。さらに、BUの全身暴露量の精度を保証するために、AUCの推定精度を考慮に入れたBU投与量の動的な調節方法を提案した。

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