Efecto Del Extracto Estandarizado de Ginkgo Biloba en La Ejecución de Pruebas Neuropsicológicas y Registros Electroencefalográficos De

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EFECTO DEL EXTRACTO ESTANDARIZADO DE GINKGO BILOBA EN LAEJECUCIÓN DE PRUEBAS NEUROPSICOLÓGICAS Y REGISTROS

ELECTROENCEFALOGRÁFICOS DE PACIENTES GERIÁTRICOS CONDETERIORO COGNITIVO DE MONTELÍBANO, CÓRDOBA, COLOMBIA, 2015.

Tesis para optar el Postgrado En Neuropsicología y Demencia

Presentado por:

Juan José Vergara Serpa

Instituto de Altos Estudios UniversitariosUniversidad Europea Miguel de CervantesPostgrado en Neuropsicología y Demencia

Montelíbano, Córdoba

Octubre, 2015



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AGRADECIMIENTOS:

Le agradezco a Dios por darme sabiduría y la oportunidad de continuar con miformación académica, al Instituto de Altos Estudios Universitarios – IAEU y a laUniversidad Europea Miguel de Cervantes - UEMC por admitirme en esteexcelente programa de postgrado, el cual ha sido como una revelación en mi

vida académica y personal, también doy gracias a mi amada esposa la DoctoraCandelaria Rosa Villadiego Verbel por tenerme paciencia y ser mi apoyo durantelas largas jornadas de estudio, ser mi mejor asesora metodológica y supervisar laaplicación de las pruebas, además a la IPS Crecer y Sonreír, Unidad integral derehabilitación, a los profesionales de la salud que trabajaron a mi lado en esteproyecto y a todos los voluntarios que participaron en este estudio y susrepresentantes por que confiaron plenamente en mis conocimientos y por laadherencia el tratamiento farmacológico que permitió que se realizara estainvestigación en el municipio de Montelíbano.



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ÍNDICE_________________________

RESUMEN………………………………………………………………………………………iii INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………….….........4 CAPITULO N°1 DETERIORO COGNITIVO EN POBLACIÓN GERIÁTRICA ENCOLOMBIA………...……………….………………………………………………………….... 5

1.1. Definición………………………………………………………………………….………5 1.2. Deterioro cognitivo en la población ger iátrica………………………………..…..……5 1.2.1. Epidemiologia del deterioro cognitivo en la población geriátrica….……………..6 1.2.2. Etiología y fisiopatología del deterioro cognitivo en la población geriátrica………7 1.2.3. Diagnóstico del deterioro cognitivo en la población geriátrica…………….……..71.2.3.1. Anamnesis clínica……………………………….…………………………..…….…7 1.2.3.2. Examen físico……………………….……………….……………………………….8 1.2.3.3. Examen neuropsicológico……………...………………………….…………………81.2.3.3.1. Examen mínimo del estado mental (MMSE)……………….…………..……….8 1.2.3.3.2. Escala Geriátrica de Depresión………………………..………..………………..8 1.2.3.3.3. Programa Integrado de Exploración Neuropsicológica (PIEN) -Test deBarcelona (TB)…………………………………………………………………………………8 1.3.3.4. Electroencefalograma y su utilidad clínica………………………….……………....9 1.3.4. Consentimiento informado……………………………………………………….........10CAPITULO N° 2 EXTRACTO ESTANDARIZADO DE GINKGO BILOBA Y DETERIOROCOGNITIVO EN POBLACIÓN GERIÁTRICA…………….………..……………………….10 2.1. EGb: definición, constitución y acción a nivel celular ...……….………………………10 2.2. Investigaciones sobre efectos producidos al administrar EGb en seres humanos..122.3. Tratamientos con polifenoles para alteraciones cognitivas en población geriátrica.122.4. Posibles efectos benéficos del EGb en la función cerebral de pacientes geriátricoscon deterioro cognitivo.………………………………………………………………………..13 CAPITULO N° 3 DISEÑO METODOLOGICO……………….……………………………14 3.1 Objetivos…..………………………………………….…………………………………….14 3.2. Tipo de estudio…………………………………….………………………………………14 3.3. Muestra……………………………………………….……………………………..……14 3.4. Variables…………………………………….…………………………………………….15 3.5. Criterios de Inclusión……………………...................................................................153.6. Criterios de Exclusión…………………………….………………………………………15 3.7. Hipótesis de trabajo……………………………….………………………………………15 3.8. Instrumentos de medición y técnicas……….……………………………………...…...15 3.9. Procedimientos……………………………………...…….……………………………....16 3.10. Recursos………………………………………………………………………………….18CAPITULO N° 4 RESULTADOS…………...……………….……………………………….18 CAPITULO N° 5 CONCLUCIONES…………………….……….…………………………...27 BIBLIOGRAFIA……………………………………………………….………………………...28

ANEXOS………………………………………………………………….……………………..31



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RESUMEN

En el envejecimiento normal y patológico existe una pérdida de reserva funcional delorganismo, entre ellas un deterioro cerebral general que puede ser homogéneo oheterogéneo a lo largo de todas las funciones cognitivas, además existe evidencia deque el deterioro neurológico asociado al envejecimiento normal y patológico comporta

cambio neurobiológicos y neurofisiológicos que se pueden medir en la actividadelectroencefalográfica de estos individuos.

El tratamiento actual farmacológico convencional está enfocado a disminuir lasintomatología del déficit cognitivo, pero no ofrece una cura y es limitado a algunospacientes, por lo tanto vale la pena tener una mayor comprensión de los mecanismosneurobiológicos, neurofisiológicos y neuropsicológicos del deterioro cognitivo y buscarnuevas opciones terapéuticas para tratarlo. Es por esto que se realiza un estudio detipo preexperimental con una muestra no probabilística de tipo muestreo discrecionaltomándose a sujetos que tuvieran las características de ser pacientes geriátricos deambos sexos, entre las edades de 50 a 70 años, con deterioro cognitivo, con nivel deescolaridad entre educación básica primaria y segundaria, residentes en Montelíbano-Córdoba. Entonces este proyecto busco realizar un análisis de los efectos que causa elsuministro de 240 mg/día de extracto estandarizado de Ginkgo biloba durante 30 días,en la ejecución de pruebas neuropsicológica y el registro electroencefalográfico de estapoblación, realizando cuatro pruebas; un pretests y tres postests: un estudioneuropsicológico y electroencefalográfico inicial o de referencia, sin tratamientofarmacológico; un primer control neuropsicológico y electroencefalográfico al iniciar eltratamiento con los 240 mg/día; un segundo control a los 15 días de estar tomado eltratamiento y un tercer control a los 30 días, para finalizar el tratamiento.

El estudio revela unos resultados significativos ya que al administrar 240 mg/día por 30días de extracto de Ginkgo biloba, las pruebas neuropsicológicas muestra una mejoradel rendimiento cognitivo global y principalmente los procesos de atención,denominación, evocación categorial, memoria verbal diferida, memoria visual yvelocidad de respuesta; el registro electroencefalográfico muestra unos cambioselectrofisiológicos consistentes en reducción en ondas Delta y Theta, y un aumento enondas Alfa y Beta a lo largo de todas las regiones cerebrales.

Palabras clave: Deterioro cognitivo, Pacientes geriátricos, Extracto estandarizado deGinkgo biloba, Pruebas neuropsicológicas, Registro electroencefalográfico.



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INTRODUCCIÓN:

En la actualidad las enfermedades producidas por el estilo de vida sedentario yestresante, la mala alimentación y la exposición a agentes neurotóxicos, han llevadoa la población adulta mayor a padecer con más prevalencia enfermedades

neurodegenerativas, entre las más relevantes se encuentran las que generandeterioros cognitivo. Entre la posible etiología de estas alteraciones cognitivas, seencuentra el estrés oxidativo, disfunción mitocondrial, apoptosis, la toxicidad deneurotransmisores excitatorios, factores genéticos y ambiéntelas entre otros(Ramassamy C., 2006)1.

En el envejecimiento normal y patológico existe una pérdida de reserva funcionalgeneral del organismo, entre ellas un deterioro cerebral general que puede serhomogéneo o heterogéneo a lo largo de todas las funciones cognitivas, lo quegenera alteraciones de las funciones sensoperceptivas, visuoespaciales,visuoperceptivas, visuoconstructivas y ejecutivas, de la atención y la memoria, del

lenguaje y la comunicación, de las praxias y de la motricidad, del comportamiento yde la personalidad, además existe evidencia de que el deterioro neurológicoasociado al envejecimiento comporta cambio neurobiológicos y neurofisiológicos quese pueden medir en la actividad electroencefalográfica de estos individuos.

En la mayoría de los casos de envejecimiento normal estas alteraciones son muyligeras y se compensan fácilmente con la riqueza de las experiencias acumuladas, loque se ha denominado reserva cognitiva, pero en otros casos el deterioro cognitivoes mayor y afecta muchas de las actividades de la vida diaria, la independencia y latoma de decisiones, por lo que se pueden diagnosticar como Deterioro CognitivoLeve (DCL) o como una Demencia de cualquier tipo. Estos cuadros clínicos son muy

frecuentes en la población adulta mayor y su importancia radica en que podríancorresponder a la etapa más inicial de una demencia, o un cuadro demencial comotal, los cuales pueden ser intervenidos con terapias no farmacológicas yfarmacológicas, que busquen prevenir el deterioro cognitivo, o palear los síntomas dela enfermedad y por consiguiente mejorar la calidad de vida de esta población.

El tratamiento actual farmacológico y no farmacológico convencionales estáenfocado a disminuir dicha sintomatología y a buscar estrategias para compensar eldéficit, pero no provee una cura para el deterioro cognitivo. Todo esto merece unamayor comprensión de los mecanismos neurobiológicos, neurofisiológicos yneuropsicológicos del deterioro cognitivo y la búsqueda de estrategias terapéuticaspara tratarlo.

Hay tratamientos farmacológicos naturales que han demostrado científicamenteproducir mejoras en el rendimiento cognitivo de personas normales y de personasadultas mayores con enfermedades neurodegenerativas (DeFeudis F. y col, 2000)2.Dentro de estas encontramos los polifenoles, fitofármacos que poseen múltiplesacciones neuroprotectoras que son utilizados en la actualidad para tratamientos de



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enfermedades neurodegenerativas (DeFeudis F. y col, 2000)3. Tal es el caso delExtracto estandarizado de Ginkgo biloba (EGb), el cual por sus propiedadesantioxidantes, antiapoptóticas, vasodilatadora y protectora de la neurotoxicidad delSNC, ha demostrado ser útil en mejorar la sintomatología y la progresión deenfermedades como el Alzheimer y mejorar ciertas funciones cognitivas en sujetos

normales (Ramassamy C., 2006)

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.El electroencefalograma digital (EEG) es uno de los métodos de análisis delfuncionamiento del SNC más utilizado (Itil T. y cols, 1995) 5. Además de ser útil parael diagnóstico de diversas patologías, se puede monitorizar los efectos producidospor un fármaco y los cambios producidos en las bandas de frecuencias cerebrales, loque indica el estado de las funciones cognitivas en el SNC (Itil T. y cols, 1995)6.

Es por esto que en este trabajo de investigación se buscó determinar los efectos dela administración del EGb en la ejecución de pruebas neuropsicológicas y delregistros EEG de un grupo de pacientes adultos mayores con deterioro cognitivo queasisten a Unidades de Neurorehabilitación del Municipio de Montelíbano en eldepartamento de Córdoba, Colombia, durante un periodo de 2 meses.

CAPITULO N°1 DETERIORO COGNITIVO EN POBLACIÓN GERIÁTRICA ENCOLOMBIA

1.1. Definición: El deterioro cognitivo es un síndrome neuropsicológico clínicocaracterizado por declive de las funciones mentales superiores, principalmente lamemoria, la atención y la velocidad de procesamiento de la información (GobiernoFederal de Estados Unidos Mexicano, 2012).7 Sin embargo es válido afirmar que eldeterioro cognitivo puede afectar una, varias o todas las funciones neurocognitivas yneuroconductuales, entre las cuales pueden estar afectadas las funcionessensoperceptivas, visuoespaciales, visuoperceptivas, visuoconstructivas, ejecutivas,la motivación, la atención, la memoria, el lenguaje, las praxias, el razonamiento, el

juicio, la resolución de problemas, entre otras, además puede presentarse asociado atrastornos comportamentales, del estado del ánimo y la personalidad.

1.2. Deterioro cognitivo en la población geriátrica: A todos siempre nos hapreocupado alguna vez el fenómeno del envejecimiento, ya que este siempre hatraído consigo cierta incertidumbre y asombro. El aumento en la expectativa de vidade la población general en las últimas décadas ha producido cambios en los patronesde envejecimiento. Siempre se ha evidenciado que en torno a los 60 años se puedenaparecer algunos problemas de salud que condicionan frecuentemente algún grado

de deterioro cognitivo, pero no es una norma en todos los casos. Este posibledeterioro cognitivo, atribuible al envejecimiento fisiológico, se considera un procesocualitativamente distinto a las entidades patológicas de las demencias. En estesentido, la incidencia de las demencias está aumentando significativamente en lasúltimas décadas (Luciano, Harris & Allegri, 2003; Casanova, Casanova & Casanova,2004).8



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Respecto al envejecimiento fisiológico, éste suele caracterizarse por un incrementoen la variabilidad interindividual de funciones cognitivas tales como la orientación, lamemoria, el lenguaje, la percepción, las habilidades visuoespaciales o la atención. Laeducación, el grado y frecuencia de actividad, la calidad de vida y los factoresgenéticos son, entre otros, factores que pueden influir en el devenir de las distintas

capacidades intelectuales con la edad

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, y que pueden condicionar el estado de lavejez. A pesar de esta variabilidad, la edad adulta y el envejecimiento se caracterizanen la población general por cierto grado de declive natural de algunas funcionesfísicas y cognitivas (Bartrés-Faz, Clemente & Junqué, 1999; Ruiz, Moratilla &Llanero, 2011)10.

1.2.1. Epidemiologia del deterioro cognitivo en la población geriátrica: Laprevalencia del deterioro cognitivo está ligada a la edad y aumenta marcadamentecon el envejecimiento poblacional. La población mundial de mayores de 60 añosalcanza actualmente a 414 millones y se estima que se incrementará a 804 millonesen 2025, además se calcula que aproximadamente 70% de estos ancianos en el2025 vivirán en países subdesarrollados y padecerán algún tipo de deteriorocognitivo (J Lorenzo Otero1, L Fontán Scheitler, 2003)11.

A nivel de nuestro país Colombia se dice que el 63.12% de la población adulta mayorse concentra en Bogotá, Antioquia, Valle del Cauca, Cundinamarca, Santander,

Atlántico, Bolívar y Tolima. Estos estudios muestran un estrechamiento progresivo dela pirámide poblacional, con ampliación simultánea en la punta, debido a ladisminución de la población joven y al incremento de los adultos mayores, se esperaque para el 2050 el total de la población sea cercano a los 72 millones y con más del20% por encima de 60 años, de los cuales se estima que el 20% tendrán algún tipode deterioro cognitivo significativo (Rueda J.O., 2012, 2014).12 Estos cambiosdemográficos aumentarán el número de sujetos con deterioro cognitivo en pocosaños constituyéndose en un severo problema de salud pública y en un impactoeconómico insostenible para los sistemas de salud, algunos estudios muestra que apartir de los 65 años la tasa de deterioro cognitivo aumenta 10% cada diez años,alcanzando a los 85 años una prevalencia de 30% (Rueda J.O., 2012, 2014).13 Unestudio realizado por EPINEURO, entre 1995 y 1996 en Colombia, se concluyó quela prevalencia de demencia era del 13,1% (Jönsson L, Berr C., 2015), (Wimo A,Winblad B, Jönsson L., 2007).14 15

Otro estudio estimó la prevalencia de deterioro cognitivo leve en 4.6 %, compromisomoderado 3.6% y severo en 1.4%. Se encontró asociación con la escolaridad siendomenor la prevalencia de deterioro cognitivo en los pacientes con mayor educación(p=0.003) y asociación significativa con el uso de oxigeno o CPAP con mayorprevalencia en estos pacientes (p=0.005). La prevalencia de deterioro cognitivo en eladulto mayor de este estudio es menor a la reportada por la literatura mundial (9.6%),además se encontró asociado a la hipoxemia crónica (Mauricio Ovalle Jaramillo,Viviana Álvarez Díez, Milcíades Ibáñez Pinilla, 2011).16



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1.2.2. Etiología y fisiopatología del deterioro cognitivo en la poblacióngeriátrica: Las causas más frecuentes de deterioro cognitivo que han sido descritasincluyen diversas enfermedades sistémicas (hipertensión, diabetes, anemias,etcétera), patologías psiquiátricas y neurológicas. Entre éstas últimas cabe destacarlas demencias secundarias a tumores cerebrales, trastornos vasculares o

hidrocefalia normotensiva, y las demencias degenerativas corticales y subcorticalesprimarias. La causa más frecuente de deterioro cognitivo por demencia es laenfermedad de Alzheimer (Molero, Velo & Lorca, 2007)17. Pero aunque se registrecon una mayor prevalencia, la enfermedad de Alzheimer no es la única forma dedemencia. Algunas taxonomías incluyen, además, a las demencias vasculares (porinfartos múltiples, estado lacunar, vasculitis, etc.), demencia con cuerpos de Lewy,demencias fronto-temporales (la más frecuente es la enfermedad de Pick), demenciapor hidrocefalia normotensiva, demencias degenerativas primarias subcorticales(como la Corea de Huntington o la demencia asociada a la enfermedad deParkinson), enfermedades causadas por priones (la de mayor frecuencia descrita esla enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), demencias metabólicas y tóxicas (pordeficiencia de vitamina B12, por alteraciones de la glándula tiroidea, demenciaalcohólica, demencia por solventes orgánicos), demencia por infecciones (sífilis,meningitis crónica, complejo demencia-sida) e idiopáticas (Peña-Casanova, 1999)18.

En cuanto a la fisiopatología, el deterioro cognitivo se ha relacionado conalteraciones específicas que ocurren en los sistemas biológicos envejecidos,fundamentalmente en el sistema nervioso central (Xie et al., 2011)19. Así, porejemplo, las técnicas de neuroimagen muestran una variable pérdida de volumencerebral, particularmente en los lóbulos frontales, en la edad avanzada. También seha observado degeneración de la red fronto-estriada-talámica, pérdida progresiva desustancia blanca, disminución del flujo cerebral global y del volumen sanguíneo(Schuster, Essig & Schröder, 2011).20 Por otra parte, algunos hallazgos de cerebros

postmortem envejecidos revelan disminución del peso y del volumen cerebral, atrofiade ambos hemisferios, aumento del tamaño de los surcos corticales, disminución delgrosor de la corteza y dilatación de los ventrículos. El grado de estas alteracionespuede condicionar el desarrollo de un deterioro cognitivo patológico (Arango,Fernández & Ardila 2003).21 En la edad avanzada se detecta la mayor parte de losprocesos neurodegenerativos no asociados a traumatismos o lesiones. Las regionesprincipalmente afectadas suelen ser los lóbulos temporales, el hipocampo, la cortezaprefrontal y el resto del lóbulo frontal. Además de los procesos de degeneracióncelular, en las demencias se ha observado un decremento del tamaño de lasdendritas y de las arborizaciones neuríticas (Shankar, 2010).22

1.2.3. Diagnóstico del deterioro cognitivo en la población geriátrica:

1.2.3.1. Anamnesis clínica: Es la reunión de datos subjetivos, relativos a unpaciente, que comprenden antecedentes familiares y personales, signos y síntomasque experimenta en su enfermedad o condición de discapacidad, experiencias y, enparticular, recuerdos, que se usan para analizar su situación clínica. Es un historial

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clínico que puede proporcionarnos información relevante para diagnosticar posiblesenfermedades y sus patologías concomitantes (Vergara J, 2013)23.

1.2.3.2. Examen físico: En este componente se examina al paciente, su aspectogeneral, la nutrición, simetría de la cabeza, movilidad y simetría del cuello, presencia

de adenopatías, expansibilidad y simetría del tórax, ruidos respiratorios y cardiacos,columna vertebral, abdomen, musculatura y rango articular, reflejos y sensibilidadgeneral, coordinación dinámica general, equilibrio estatodinámico y marcha. Ademásde todos los signos vitales como; la temperatura corporal, frecuencia cardiaca,frecuencia respiratoria, presión arterial, pulso, además de pedir los estudiosparaclínicos necesarios para complementar estado de salud general.

1.2.3.3. Examen Neuropsicológico:

1.2.3.3.1. Examen mínimo del estado mental (MMSE): Es una de las pruebas másutilizadas para detectar el declive cognitivo. Fue desarrollado a mediados de los añossetenta por Folstein, Folstein y McHugh (1975), y se trata de un test breve quepermite la evaluación la orientación temporo-espacial, memoria inmediata, atención,cálculo, memoria diferida, denominación verbal, repetición, comprensión verbal,comprensión lectora, escritura y copia de una figura geométrica (Fontán, Lorenzo &Silveira, 2004).24

1.2.3.3.2. Escala Geriátrica de Depresión (GDS): Creada por Yesavage, et al., hasido probada y usada extensamente con la población de adultos mayores. Elcuestionario largo GDS es una herramienta breve de 30 puntos en el que losparticipantes deben responder por sí o por no con respecto a cómo se sintieron en laúltima semana. En 1986, se creó un cuestionario corto GDS, que consiste de 15preguntas. Para la versión corta, se seleccionaron las preguntas del cuestionariolargo GDS que guardaban la mayor correlación con los síntomas depresivos en losestudios de validación. De los 15 puntos, 10 indicaban la presencia de depresióncuando se contestaban afirmativamente, mientras que el resto (preguntas número 1,5, 7, 11 y 13) indicaban depresión cuando se respondían negativamente. Se puedecompletar en 5 a 7 minutos (Lenore Kurlowicz, Sherry A. Greenberg, 2007).25

1.2.3.3.3. Programa Integrado de Exploración Neuropsicológica (PIEN), Test deBarcelona (TB): El Test Barcelona (TB) es el primer instrumento neuropsicológicodesarrollado en España, para medir cuantitativamente el estado cognitivo. Laestructura del TB es en parte similar a la del Test de Boston para el diagnóstico de laafasia: las pruebas se agrupan en áreas funcionales, los resultados se expresan enpercentiles y se establece un perfil clínico en el que se pueden evaluar lascapacidades afectadas y preservadas. El TB incluye, además, una diferenciación en41 subtests de puntuaciones directas (correcto vs. no correcto) y puntuaciones en lasque se considera el tiempo empleado por el paciente.26 Esta prueba valora laorientación, el lenguaje, las gnosias, las praxias, la memoria, la abstracción, lalectura, la escritura y el cálculo matemático.



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1.2.3.5. Electroencefalograma y su utilidad clínica: El EEG es una exploraciónneurofisiológica que se basa en el registro de la actividad bioeléctrica cerebral enpapel o desplegada en pantalla, mediante la cual se mide los impulsos bioeléctricosdel cerebro, en condiciones basales de reposo, en vigilia o sueño, y durante diversasactivaciones (habitualmente hiperventilación y fotoestimulación). Un EEG mide estas

ondas a través de pequeños electrodos en forma de botón que se colocan sobre elcuero cabelludo del paciente y de esa manera se registran las variaciones en elpotencial eléctrico de la actividad cerebral (T. Talamillo García, 2011) 27 (Niedermeyer E., 1998)28.

El EEG es útil para el diagnóstico de epilepsias, trastornos del comportamiento,pérdidas de conocimiento, trastornos del sueño, roncopatías crónicas, apneasnocturnas o simplemente para determinar la respuesta ante estímulos sensitivos.También tiene su aplicabilidad clínica en el estudio del deterioro de funcionescerebrales superiores y en la evaluación de la maduración cerebral en recién nacidosy prematuros, en el coma y en la muerte cerebral, en las migrañas, en los eventoscerebrovasculares, en las encefalopatías metabólicas (encefalopatía hepática,eclampsia, hipo e hipercalcemias, hiponatremia, hipertiroidismo...), las encefalopatíasmixtas, los traumatismos craneoencefálicos, las infecciones del sistema nerviosocentral (entre ellas la encefalitis, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, lapanencefalitis esclerosante subaguda...) y los tumores intracraneales, y por supuestopara evaluar los efectos de diversos medicamentos en el sistema nervioso central (F.Ramos-Argüelles, G. Morales, S. Egozcue, R.M. Pabón, M.T. Alonso, 2009).29 (Niedermeyer E., 1998)30 (Niedermeyer E. 2003)31 (Amodio P, Campagna F, OlianasS, Iannizzi P, Mapelli D, Penzo Met al. 2008).32

La actividad cortical recogida en el EEG, se compone de un número variado deondas que aparecen aisladas o en grupos (ritmo). Estas ondas, se diferencian unas yotras por los siguientes parámetros (T. Talamillo García, 2011)33 (Amodio P,Campagna F, Olianas S, Iannizzi P, Mapelli D, Penzo Met al., 2008).34: Frecuencia : número de veces que aparece un tipo de onda formando parte de un ritmo. Se

expresa en ciclos por segundo o Hertzios (Hz) estableciéndose las siguientes bandas defrecuencia:

- Delta (δ): actividad igual o de menos de 3 Hz.- Theta (θ): actividad de 4 a 7 Hz.- Alfa (α): actividad de 8 a 12 Hz.- Beta (β): actividad de 13 Hz a 21 Hz.- Gamma (γ): actividad de 22 Hz a 30 Hz o superiores.

Dist ribu ción topo gráfica : hace referencia a la ubicación fisiológica de las distintas frecuenciasdependiendo del área cerebral correspondiente. Así, en áreas anteriores, se encuentra el ritmo

Beta y a medida que descendemos a áreas posteriores, nos va apareciendo el ritmo Alfa. Seutiliza el nombre de los lóbulos cerebrales correspondientes para expresar dicha distribución. Forma, Ampl i tud y Duración : la forma de una onda aislada puede ser: regular, irregular, aguda,

compleja, bifásica, trifásica, etc., la amplitud se mide en microvoltios siendo lo habitual que fluctúeentre 20-40 uV., y la duración de una onda se expresa en milisegundos (msg).

Reactividad : es la capacidad de modificación de un ritmo, ante estímulos como apertura y cierrede ojos, estimulación eléctrica, proceso mental, alertamiento, etc.



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La razón por la que se producen esta variedad de ondas no es muy bien conocida,pero si las situaciones bajo las cuales normalmente se manifiestan, por lo tanto sepuede decir que (Amodio P, Campagna F, Olianas S, Iannizzi P, Mapelli D, PenzoMet al., 2008)35: La actividad Alfa (α) es inferior a 10 μV pico a pico con una estabilidad razonable e iniciada a

menos de 0.5 Hz. Estas señales aumentan desde la parte posterior del cerebro en personas

despiertas con los ojos cerrados. Abrir los ojos y enfocar la atención visual en objetos reduce lasondas de este tipo.

La actividad Beta (β) es inferior a 20 μV pico a pico a lo largo del cerebro, pero es más predominante sobre la región central en pacientes en reposo. Estados de alerta así como ladesincronización de los patrones Alfa (α) produce ondas Beta (β).

La actividad Gamma (γ) es inferior a 2 μV pico a pico y consiste en onda de baja amplitud y altafrecuencia como resultado de la fijación de la atención o estímulos sensoriales.

La actividad Theta (θ) y Delta (δ) (inferior a 100 μV pico a pico) es muy fuerte sobre la regióncentral del cerebro y es indicación del sueño y se evidencia principalmente en EEG de adultos.

1.2.4. Consentimiento informado: En este se desarrollan las relaciones yconsideraciones éticas y clínicas para las particularidades de la acción del

investigador, haciendo un énfasis en la promoción del diálogo en la instanciainformativa y en su utilización como instrumento legal de protección (M. HigueraCancino, 2009)36. Entonces, en el consentimiento informado se debe plasmar lainformación que permita la comprensión del estado del paciente, el entendimiento delproceso de intervención y sus consecuencias y condicionantes, debe entregarse enun ámbito lo más dialógico posible, sin pasar a llevar la dignidad y libertad de quienaccede a la intervención (Vergara J, 2013)37. Por lo que el propósito de este es el defavorecer el encuentro entre el participante de la investigación o su representante y elinvestigador. Cabe destacar que en el consentimiento informado, no sólo están en

juego las acciones, la información o la capacidad de comprender, sino que también,distintas culturas, necesidades y expectativas. Estas dimensiones son inevitables en

toda investigación. Tanto el investigador como el paciente esperan la realización deacciones y el compromiso por parte del otro (M. Higuera Cancino, 2009)38. Así mismoes frecuente la situación en que el participante de la investigación no posee lacapacidad de consentir, en cuyo caso se recurre a un cuidador que lo representa entales condiciones. Por lo tanto se debe entregar apoyo para aclarar dudas, reenfocarexpectativas y temores, a la vez que comprometer al sujeto o su grupo familiar arealizar también su parte en el trabajo conjunto.

CAPITULO N° 2 EXTRACTO ESTANDARIZADO DE GINKGO BILOBA YDETERIORO COGNITIVO EN POBLACIÓN GERIÁTRICA

2.1. EGb: definición, constitución y acción a nivel celular: El EGb es unfitofármaco que se ha estudiado por sus múltiples propiedades. Posee gran númerode compuestos polifenólicos: 24% Glicósidos Flavonoides (ginkgetina, kaempferol,bilobetina, etc); 6% lactonas terpénicas (ginkgólidos A, B, C); trilactonasesquiterpénica, bilobálido y ácido ginkgólico en cantidad menor a 5 ppm (partes pormillón, así se evita que presente un efecto neurotóxico, observado a mayoresconcentraciones) (Diamond B., 2000)39.



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Las características farmacológicas del EGb son (Diamond B., 2000)40:1. Seguridad: el EGb es bien tolerado, en dosis usuales generalmente no registra interacciones

medicamentosas. Podría existir una sinergia de acción con drogas IMAO (tendría propiedadesinhibitorias sobre la enzima mono-amino-oxidasa) y drogas anticoagulantes (por tener actividadinhibidora del Factor Agregante Plaquetario). Los índices hemáticos y renales no sufren

alteraciones con EGb.2. Reacciones Adversas: pocas han sido descritas, ya que son infrecuentes (alrededor del 4,4%).Éstas incluyen: alteraciones en la piel, cefalea, insomnio e intolerancia gástrica. El uso de EGb noestandarizado ha sido señalado como causal de dichos efectos adversos.

3. Farmacocinética: respecto a la excreción, el 21% de la dosis es excretada en orina y el 29% enheces. La absorción fue calculada en un 60%, mostrando la máxima concentración plasmáticaentre 2-3 horas post administración vía oral. La vida media fue estimada entre 2-4 horas. Unestudio realizado sobre pacientes con probable enfermedad de Alzheimer, los cambios E.E.G.fueron evidenciados a las 3 horas aproximadamente, lo cual indica una buena absorción,distribución y penetración del producto a través de la barrera hematoencefálica.

El EGb es hoy en día la hierba medicinal más prescripta en toda Alemania y una delas más comúnmente empleadas dentro de las conocidas prescripciones libres OTC

(Over The Counter) en Estados Unidos (Diamond B., 2000)41. En 1964 el EGbconocido como EGb 761, fue desarrollado en Alemania por una compañíafarmacéutica, y a partir de ahí cientos de estudios permitieron evaluar los efectos deesta especie en modelos animales y en humanos (Diamond B., 2000)42. Diversaslíneas investigativas han atribuido al EGb acciones tales como: ser antagonistas dela activación y agregación plaquetaria, aumentar la circulación sanguínea (atribuido alos ginkgólidos) y reducir el daño por isquemia cerebral (resultado de la acción delbilobálido) (Diamond B., 2000)43. Como efecto más importante a nivel del SNC y quees compartido por otros polifenoles, es su acción antioxidante, que se traduce unefecto neuroprotector al reducir la muerte neuronal, rescatando radicales libres (NO,OH) y previniendo la oxidación de lípidos (Ramassamy C., 2006)44. Así como el té

verde, estudios en ratones han demostrado que el EGb disminuye la toxicidad delMPTP, ya que para causar injuria, ésta debe ser biotransformada por la monoaminooxidasa (MAO), proceso que estaría limitado por la inhibición de la MAO por parte delEGb (Ramassamy C., 2006)45.

Experimentos en cultivos celulares han mostrado como resultado de la acción deflavonoides del EGb, efectos antiapoptóticos en células granulares del cerebeloinducidas por estrés oxidativo (DeFeudis F., 2000)46. Por otro lado, se observó in vivoe in vitro, que el EGb disminuye la toxicidad del péptido β-amiloide (componenteprincipal de las placas seniles que causan la enfermedad de Alzheimer, al producirapoptosis y disfunción mitocondrial) (Ramassamy C., 2006)47. Estos efectos se

lograrían gracias a que los compuestos terpénicos y flavoniodes del EGb, actuaríancon un mecanismo diferente al antioxidante, rescatando a las neuronas PC12 de losderivados tóxicos del β-amiloide, de manera dosis dependiente (Yao Z. y cols,2001)48. Por los mecanismos antes mencionados y la evidencia encontrada hastaese momento, el EGb fue aprobado en el año 1998 por la Comisión E de Alemania(equivalente a la FDA en Norteamérica) para el tratamiento sintomatológico de déficit



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de memoria, concentración y depresión, a partir de patologías orgánicas cerebralescomo la enfermedad de Alzheimer (Diamond B., 2000)49.

2.2. Investigaciones sobre efectos producidos al administrar EGb en sereshumanos: El EGb es consumido en numerosos países del mundo según lo asegura

la ESCOP (Cooperativa Científica Europea de Fito-terapia). Los constituyentesactivos principalmente flavonoides y terpenoides son los responsables de un númeroimportante de efectos fisiológicos potencialmente relevantes que facilitan la cognición(Diamond B., 2000)50. Estos efectos comprenden desde el antagonismo del factoractivante plaquetario (Stromgaard K. y col, 2002)51, el rescate de radicales libres(Siddique M. y col, 2000)52, además de la modulación de un número importante deneurotransmisores (Kristoikova Z. y col, 1997)53, efectos beneficiosos sobre lacirculación (Topp S. y col, 2001)54, y protección contra los cambios hipóxicos(Jannsens D. y col, 1999)55. La administración de EGb en sujetos sanos (sinproblemas cognitivos) para mejorar su función cerebral, produjo un aumentosignificativo en funciones mentales como la acción y la reacción (a las cuatrosemanas de aplicación de EGb) y mejoría en su estado anímico (a las dos semanasde administración de EGb), con respecto al grupo placebo Sin embargo, no seobservaron aumentos en funciones mentales como memoria, percepción,activación/atención y organización temporal. Buscando respuestas a esto último, seplantearon que las funciones mentales no se modificaron ya que posiblemente seproducen cambios al consumir EGb por períodos mayores a seis semanas, y que sihubo mejorías en las funciones cognitivas, éstas no son significativas por tratarse desujetos normales (Alarcos C. y cols, 2003)56.

Otro estudio relacionado con cambios cognitivos, aplicó diversos testsneuropsicológicos para evaluar la memoria en voluntarios sanos que se lesadministró una dosis oral única (600mg) de EGb. Una hora después se demostró unincremento en la velocidad de búsqueda mnésica (Diamond B., 2000)57. Estudios enpersonas sanas, que utilizaron el EEG para observar cambios espectrales,demostraron que aumentó el voltaje de ondas alfa de manera dosis-dependientedespués de la administración de 240 mg versus 120 mg de EGb por día.Seguidamente a una dosis de 600 mg, el incremento en la onda alfa fue observadoen las regiones frontal y occipital bilaterales del encéfalo. Una segunda investigacióncon dosis única diaria (de 80-160 mg) en 15 sujetos jóvenes, demostró unincremento de las ondas alfa (absoluto) y beta (relativo), con un concomitantedescenso en los niveles relativos de la onda tetha (Diamond B., 2000)58.

2.3. Tratamientos con polifenoles para alteraciones cognitivas en poblacióngeriátrica: Existen terapias farmacológicas con polifenoles para el deteriorocognitivo, que han demostrado que producen mejoras en la cognición de personasnormales y con enfermedades neurodegenerativas como lo establece RamassamyC. (2006) en su investigación sobre polifenoles y deterioro cognitivo. Aunque aún sonterapias muy restringidas, la administración de nootrópicos (activadores cerebrales)como polifenoles, pueden tener un potencial terapéutico en patologías de origenmultifactorial, ya que se caracterizan por ser drogas con múltiples blancos



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(Ramassamy C., 2006)59. Ramassamy (2006), Este investigador también señala quelos polifenoles son sustancias naturales presentes en plantas, frutas y vegetales,incluyendo el aceite de oliva, vino rojo y el té verde. Los flavonoides, son el grupomás grande de los poli fenoles, y más de 2000 flavonoides individuales sonconocidos. Uno de los polifenoles estudiados, el té verde, ha demostrado tener

efectos benéficos para reducir el riesgo de demencia. Esto fue observado en ratonescon modelo de EP, los cuales demostraron que el té verde, evita que la neurotoxina(MPTP) dañe las neuronas dopaminérgicas en la SN a través de una inhibicióncompetitiva con el MPTP, lo que impide la injuria celular (Ramassamy C., 2006)60.

2.4. Posibles efectos benéficos del EGb en la función cerebral de pacientesgeriátricos con deterioro cognitivo: En el año 1967, los neurocirujanos alemanesHemmer y Tzavellas publicaron el primer estudio electroencefalográficoadministrando EGb de forma intraventricular y oral, en un grupo de pacientes condeterioro cognitivo. Los resultados evidenciaron una gran mejoría en el trazadoelectroencef alográfico (la actividad α aumenta en frecuencia y amplitud), concluyendo que todos los pacientes que consumieron EGb durante 4 semanasmejoraron su actividad cerebral por el efecto vasodilatador que tiene este fitofármacoa nivel del SNC (Hemmer R. y col, 1967)61.

Diamond (2000), menciona diversos estudios acerca de individuos con patologíascerebro-vasculares que se les monitoriza con EEG para observar los cambios en lasbandas de frecuencia posterior a la administración de EGb. Al evaluar parámetrosneurofisiológicos en pacientes con insuficiencia cerebrovascular (con dosis de 120mg/día durante 8 semanas) se pudo observar un incremento de la actividad alfa. Enotro estudio, el suministro de 120 mg/día de EGb por 12-24 semanas a 31 pacientescon pérdidas entre leves y moderadas de memoria (mayores a 50 años de edad),evidenció un aumento en la capacidad mnésica y una disminución del voltaje yamplitud de los componentes de baja frecuencia (el grupo que llegó a la semana 24de tratamiento evidenció las mayores reducciones, respecto al grupo que llegó a lasemana 12) (Diamond B., 2000)62.

En pacientes con probable enfermedad de Alzheimer, la asociación de una dosis oraldiaria de 240 mg/día de EGb junto a una dosis oral simple de Tacrina (conocidocomo "activador cognitivo"), evidenció mejoras EEG respecto a Tacrina sola. Ambassustancias demostraron inducir un incremento de la actividad alfa y un leve descensoen la actividad de las ondas delta y theta similar a la observada en sujetos jóvenespor Diamond B. (2000), asimismo, en personas que sufrían pérdida de memoria engrado moderado, la administración de EGb en dosis de 320 a 600 mg una hora antesde la realización de un test sobre velocidad de procesamiento de información verbaly visual, evidenció mejorías significativas en la actividad del EEG (Diamond B.,2000)63.

Investigaciones sobre la función cerebral durante la isquemia y la reperfusión enratas, publicado por Zhang Yun-Yi (2003), demostró que tras un proceso inducido deisquemia cerebral global, el EGb ayuda a reestablecer el flujo cerebral post-



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isquémico y, por ende, a disminuir los daños celulares producidos. Por otro lado, ygracias al uso del EEG, se pudo establecer que el EGb recupera y aumenta el poderde los espectros del EEG normales tras la reperfusión, mostrando que las bandas defrecuencias medias (ondas α) son más sensibles al EGb que las de baja frecuencia(ondas β) (Yun-Yi Z. y cols, 2003)64. Como se mencionó anteriormente, se han

realizado diversos estudios administrando EGb con diferentes dosis menores a 240mg/día, obteniéndose resultados controversiales. Sin embargo, se ha determinadoque con dosis de 240 mg/día (no así con 120 mg/día), las personas con trastornoscognitivos leves a moderados mejoran significativamente su actividad EEG, siendolas ondas de mayor frecuencia (α, β, y θ) las que presentan mayor incremento(LeBars P. y cols, 2000)65.

Por lo tanto, podría ser útil administrar EGb en pacientes geriátricos con deteriorocognitivo, ya que por su efecto antioxidante, por el hecho de incrementar el flujocerebral, tener efectos antiapoptóticos y mejorar la memoria, podría generar efectosbenéficos en la cognición de estos pacientes. Para ello, la utilización del pruebasneuropsicológicas y del registro EEG como método de observación y análisis de lafunciones cerebrales, podría mostrar si se producen cambios cognitivos y en lasbandas espectrales o de frecuencia.

CAPÍTULO 3: DISEÑO METODOLÓGICO

3.1 Objetivos:Objetivo general: analizar los efectos del suministro de EGb 240 mg/día durante 30días, en la ejecución de pruebas Neuropsicológica y el registroElectroencefalográfico y de pacientes geriátricos con deterioro cognitivo que asistena una Unidad de Neurorehabilitación de Montelíbano, Córdoba, Colombia, en elperiodo comprendido entre del 1° de agosto y el 6 de septiembre del 2015.

Objetivos específicos:1. Socializar el proyecto de investigación y se hizo firmar el consentimiento informado

por parte de los voluntarios, cuidadores y/o familiares de los participantes en elestudio.

2. Aplicar pretest; anamnesis clínica, pruebas neuropsicológicas y pruebaselectroencefalográficas a los voluntarios que participan en el estudio.

3. Administrar el EGb a los voluntarios del estudio, de manera gradual con el fin decontrolar los posibles efectos adversos asociados al medicamento.

4. Realizar el postest; pruebas neuropsicológicas y electroencefalográficas de control elprimer día, a los 15 y 30 días de estar tomando 240 mg/día del EGb, y se analizó los

cambios presentados en la actividad electroencefalográfica y neuropsicológica de losvoluntarios del estudio.

3.2. Tipo de estudio: Es un estudio preexperimental.

3.3. Muestra: Nuestra muestra está en el municipio de Montelíbano, departamentoCórdoba. El departamento de Córdoba es uno de los 32 departamentos de Colombia.



15

Está localizado al norte del país, en la Región Caribe. Limita al norte con el marCaribe, al nororiente con el Departamento de Sucre y al sur con el Departamento de

Antioquia. Tiene una superficie de 25.020 km² y una población de 1,658 millones dehabitantes según el último censo realizado en el 2013. El municipio de Montelíbanoesta situado en el valle del río San Jorge y tiene una población de 85.0003 habitantes

aproximadamente, es en la actualidad uno de los centros económicos, comerciales yculturales más importantes de la región.

En el municipio de Montelíbano hay una población geriátrica alta y al centro deneurorehabilitación IPS Crecer y Sonreír asisten a una población de 50 adultosmayores con deterioro cognitivo leve y demencia, pero teniendo en cuanta ladisponibilidad y las variables a controlar y según la naturaleza de este estudio, seescogió una muestra no probabilística de tipo muestreo discrecional ya que a criteriodel investigador se tomó a los sujetos que tuvieran las características de serpacientes geriátricos entre las edades de 50 a 70 años, vivir en MontelíbanoCórdoba, padecer de déficit cognitivo comprobable con pruebas neuropsicológicas.

Por lo anterior, se seleccionó una muestra de 5 personas entre las edades de 50 y70 años, 3 hombres y 2 mujeres, diagnosticados con déficit cognitivo de dichomunicipio.

3.4. Variables:

Variable dependiente: Deterioro Cognitivo Variable independiente: Administración del Extracto Estandarizado de Ginkgo

biloba.

3.5. Criterios de Inclusión: Los voluntarios con deterioro cognitivo entre las edadesde 50 a 70 años de ambos sexos, con nivel de escolaridad entre educación básicaprimaria y segundaria (5°a 9° de estudios), que obtengan puntajes de 14 a 24 puntosen el Examen Mínimo del Estado Mental y sin presencia de síntomas depresivos.

3.6. Criterios de Exclusión: Los voluntarios con historia de enfermedadesclínicamente significativas de tipo cardiovascular, neurológicas y psiquiátricas graves,pulmonares, endocrinológicas, renales, hepáticas, gastrointestinales, hematológicas,oncológicas, infectológicas y con antecedentes de retrasos del neurodesarrollo.

Además todos los voluntarios que estaban siendo tratados con anticoagulantes,antiagregantes plaquetarios, medicamentos psicotrópicos y cualquier forma deGinkgo biloba (antes de su inscripción en el estudio), y voluntarios con alteraciones

del estado del ánimo, alteraciones auditivas, visuales, del habla y de la movilidadseveras que podrían impedir su cumplimiento con los protocolos del estudio.

3.7. Hipótesis de trabajo:

https://es.wikipedia.org/wiki/Montel%C3%ADbano#cite_note-3





16

H1: Existen cambios en la ejecución de pruebas neuropsicológicas y en elregistro electroencefalográfico de pacientes geriátricos con deterioro cognitivo aladministrarle 240 mg/día de EGb durante 30 días.

H0: No existen cambios significativo en la ejecución de pruebasneuropsicológicas y en el registro electroencefalográfico de pacientes geriátricos

con deterioro cognitivo al administrarle 240 mg/día de EGb durante 30 días.3.8. Instrumentos de medición y técnicas:

Cuadernillo de registro: Formato de Anamnesis clínica e Historia clínica, Escalageriátrica de depresión (GDS), Test MMSE, Test de Barcelona abreviado yrevisado grupo de 50 a 70 años.

Electroencefalograma digital: EEG inicial o de referencia antes de iniciar eltratamiento farmacológico, EEG de control del primer día, del día 15 y del día 30de la administración de 240 mg/día de EGb.

Exámenes paraclínicos complementarios: Tomografía axial computarizada de

cráneo simple, Resonancia magnética cerebral, Electrocardiograma, Biometríahemática completa, Bioquímica sanguínea que incluya Enzimas hepáticas,Vitamina B1, B6, B9 y B12, Electrolitos séricos, Serología para Sífilis, Funcióntiroidea y Función renal.

3.9. Procedimientos: Para la realización de esta investigación se siguieron lassiguientes fases:

En la primera fase, se valoró y diligenció la historia médica la población geriátrica condeterioro cognitivo que acudió al servicio de neuropsicología de la Unidad deNeurorehabilitación; en esta primera instancia se socializó el proyecto de

investigación, se hizo la aprobación del proyecto por parte del comité de ética de lade la IPS Crecer y Sonreír, se firmó consentimiento informado por parte de losparticipantes, cuidadores y/o familiares de los voluntarios a participar en el estudio,se le practicó entrevista clínica, examen físico, se realizaron paraclínicos y se dio undiagnóstico de salud generales de los posibles candidatos a participar en el estudio.

En la segunda fase, se realizó la selección de la población que cumplía los criteriosde inclusión para participar de la investigación, e inmediatamente se realizó laaplicación de MMSE escogiendo los candidatos que obtuvieran puntajes entre 14 y24, a los cuales se le aplicó seguidamente la GDS y se filtraron los voluntarios queobtuvieren puntajes entre 0 y 4 (normal, sin trastorno depresivo), cumpliendo con

este últimos criterios de inclusión, se obtuvo la muestra de la investigación.En la tercera fase, se aplicó los instrumentos de valoración neuropsicológica inicial yel primer electroencefalograma que serviría de referencia para el estudio.

En la cuarta fase, se inició el primer día con la administración vía oral de EGb en dosisde 80 mg/día y el segundo día se continuo con 160 mg/día (comprimidos de 80 mg



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cada 12 horas), con el fin de controlar los posibles efectos adversos asociados almedicamento; previamente se le informó la duración del tratamiento, los posiblesriesgos que éste involucra, la dosificación diaria y el tiempo de administración.

En la quinta fase, en el tercer día se inició con la administración vía oral de 240

mg/día de EGb, para seguir las dosis durante los siguientes 30 días y luego irdisminuyendo estas, durante los 5 días siguientes, hasta suspender el medicamentocompletamente. La dosificación diaria durante el programa se dividió de la siguienteforma: Días 1: 1 comprimido por día de 80 mg/día de EGb, después de desayuno. Días 2: 2 comprimidos por día de 80 mg para completar 160 mg/día de EGb, es decir 80

mg cada 12 horas, después de desayuno y después de la cena. Días 3 al 32: 3 comprimidos por día de 80 mg para completar 240 mg/día de EGb, es

decir 80 mg después de cada comida (desayuno, almuerzo y cena). Días 33 al 35: 2 comprimidos por día de 80 mg para completar 160 mg/día de EGb, es

decir 80 mg cada 12 horas, después de desayuno y después de la cena. Días 36 al 37: 1 comprimido por día de 80 mg/día de EGb, después de desayuno. Día 38: se suspende completamente el fármaco.

En la sexta fase, se aplicó el postest; pruebas neuropsicológicas (test de Barcelonaabreviado) y electroencefalográficas de control el primer día, a los 15 y 30 díasrespectivamente de estar tomando 240 mg/día del EGb, es decir que se le realizótres controles neuropsicológicos y EEG posteriores al inicial o de referencia. El dereferencia antes de iniciar el tratamiento farmacológico, luego el primero después deiniciar la terapia farmacológica a los 3 días (cuando se inició con dosis de 240mg/día de EGb), el segundo control a los 15 días y el tercer a los 30 días de estartomando dosis de 240 mg/día de EGb. Todos los controles neuropsicológicos y EEGfueron realizados en el mismo horario designado para cada participante del estudio;

el control EEG primero, seguido del control neuropsicológico. Además, la realizaciónde los registros EEG fueron hechos por el mismo técnico, las mismas condiciones(ambientales, como los pacientes en reposo y en vigilia), el mismos equipo einterpretados por el mismo neurólogo, y los test neuropsicológicos fueron realizadose interpretados por el mismo neuropsicólogo.

En la séptima fase, se analizó los cambios presentados en el registroelectroencefalográfica y la ejecución de pruebas neuropsicológica de los voluntariosdel estudio, se sacaron los resultados y conclusiones.

Recolección de datos:

Pruebas neuropsicológicas:

MMSE: Medición de la función cognitiva global. El puntaje máximo 30 puntos,puntajes de 27 o más nos indica normalidad; puntajes menores de 24 indicansospecha de patología; puntajes entre 14 y 24 indican deterioro cognitivo; y puntajespor debajo de 13 indican demencia.



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GDS: GDS cuestionario corto de 15 puntos para detectar pacientes geriátricos condepresión. El puntaje de 0-4 se considera normal; 5-8 indica depresión leve; 9-11indica depresión moderada; y 12-15 indica depresión severa.

TB abreviado: El TB es un instrumento neuropsicométrico que agrupan las pruebasen áreas funcionales, los resultados se expresan en percentiles y se establece unperfil clínico en el que se pueden evaluar las capacidades afectadas y preservadas.El TB incluye, además, una diferenciación en 41 subtests de puntuaciones directas(correcto vs. no correcto) y puntuaciones en las que se considera el tiempo empleadopor el paciente.

Registro EEG: Los datos se obtendrán mediante el programa computacionalentregado por el equipo de EEG (Cadwell Easy III de 32 Canales) con el Sistemaestándar internacional 10-20 con duración de 30 minutos.

3.10. Recursos:

Humanos: Neuropsicólogo, Neurólogo, Técnico en electroencefalografía,Enfermera, Población geriátrica con deterioro cognitivo.

Físicos: Material de estudio, Tests neuropsicológicos, Formato de referencia ycontrarreferencia, Equipo de órgano de los sentidos, Fonendoscopio, Martillo dereflejos, Equipo de electroencefalografía, Comprimidos de EGb de 80 mg.

CAPITULO N° 4 RESULTADOS

El siguiente capítulo tiene la finalidad de presentar los resultados obtenidos de la

investigación después de realizar el análisis de los mismos, por medio de métodosestadísticos y tablas de comparación que permitieron su interpretación. Estas tablasy graficas se realizaron en el programa Microsoft Office Excel, se crearon tablas dedistribución de porcentajes para establecer cifras que visualizaran los resultadosobtenidos en graficas de barras, esto permitió el correcto análisis e interpretación delos resultados, y así se logró verificar los efectos causados en la ejecución depruebas neuropsicológica y el registro electroencefalográfico de la poblacióngeriátrica participante en el estudio después de la administración de 240 mg/día deEGb durante 30 días.

La muestra estuvo distribuida, 60% voluntarios de sexo masculino y 40% voluntariosde sexo femenino, entre las edades de 50 a 70 años, en donde la distribución poredad y sexo se definió de la siguiente forma: Un paciente de 51 años de sexo masculino (p1). Un paciente de 55 años de sexo masculino (p2). Un paciente de 60 años de sexo femenino (p3). Un paciente de 63 años de sexo femenino (p4). Un paciente de 69 años de sexo masculino (p5).



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Ejecución de pruebas neuropsicológicas: Las siguientes tablas y graficas muestra elrendimiento cognitivo en la ejecución de pruebas neuropsicológicas iniciales o dereferencia, de primer control, de segundo control y de tercer control de la poblaciónvalorada. En este apartado solo se muestran las tablas y gráficas que son relevantespara la interpretación de los resultados, las demás tablas y gráficas se encuentran

registradas en el anexo numero 5:Test de Barcelona, revisado y abreviado

P1

Áreas cognitivas subtests Puntajeinicial

Puntajede 1ercontrol

Puntajede 2docontrol


Puntajemáximoprueba

Fluencia y contenidoinformativo

Fluencia y gramática 7 9 9 9 10Contenido informativo 9 9 9 9 10

Orientación Orientación en persona 6 6 6 6 7Orientación en espacio 5 5 5 5 5Orientación en tiempo 16 16 22 23 23

Digito atención (memoriade trabajo)

Digito directo 5 5 6 8 8Digito inverso 3 3 4 5 6

Lenguaje automático –

Control mental

Series en orden directo 3 3 3 3 3

Series en orden directo T 5 5 5 6 6Series en orden inverso 1 2 2 2 3Series en orden inverso T 2 2 3 4 6

Repetición verbal Repetición de logotomos 7 7 7 7 8Repetición de palabras 10 10 10 10 10

Denominación viso-verbal Denominación de imágenes 10 10 13 14 14Denominación de imágenes T 20 30 38 41 42

Denominación verbo-verbal

Repuesta denominando 5 5 5 5 6Repuesta denominando T 13 17 17 17 18

Evocación categorial Evocación categorial 13 13 14 16 30Comprensión verbal Comprensión de ejecución de órdenes 15 15 15 15 16

Material verbal complejo 8 8 8 9 9Material verbal complejo T 26 26 26 26 27

Lectura Lectura de logotomos 5 5 5 5 6Lectura de logotomos T 11 11 14 15 18Lectura de texto 54 55 55 55 56Comprensión de logotomos 5 5 5 5 6Comprensión de logotomos T 10 13 14 17 18Comprensión de frases y textos 5 5 5 7 8Comprensión de frases y textos T 10 10 14 18 24

Escritura Mecánica de la escritura 4 4 4 4 5Dictado de logotomos 4 4 5 5 6Dictado de logotomos T 4 9 10 14 18Denominación escrita 4 5 5 5 6Denominación escrita T 11 11 14 15 18

Gesto simbólico Gesto simbólico-orden Derecha 9 9 9 10 10Gesto simbólico-orden Izquierda 9 9 9 10 10Gesto simbólico-imitación Derecha 10 10 10 10 10Gesto simbólico-imitación Izquierda 10 10 10 10 10

Imitación de postura Imitación de postura bilateral 8 8 8 8 8Secuencia de postura Secuencia de postura Derecha 7 7 8 8 8

Secuencia de postura Izquierda 7 7 7 8 8Praxias constructivas Praxias constructivas graficas-copia 10 11 11 12 18Praxias constructivas graficas-copia T 18 23 29 30 36

Imágenes superpuestas Imágenes superpuestas 16 16 18 19 20Imágenes superpuestas T 15 15 21 28 35

Memoria Memoria de texto inmediata-evocación 10 10 11 15 20Memoria de texto inmediata-pregunta 18 18 18 18 22Memoria de texto diferida-evocación 7 7 10 15 20Memoria de texto diferida-pregunta 14 14 14 17 22Memoria visual de reproducción diferida 8 9 9 11 15



20

Problemas aritméticos Problemas aritméticos 3 3 4 6 10Problemas aritméticos T 4 5 6 9 18

Abstracción verbal Semejanzas-abstracción 8 8 8 9 10Claves de números Claves de números 13 13 15 20 36Cubos Cubos 3 3 3 4 6

Cubos T 6 7 7 10 18SUMA DE RECONVERSIONES 35 40 51 71 110PUNTUACIONES GLOBALES NORMALIZADAS 75 76 77 83 130

DIGITO ATENCIÓN (MEMORIA DE TRABAJO)

DENOMINACIÓN VISO-VERBAL

MEMORIA

Test de Barcelona, revisado y abreviadoP2






Fluencia y contenido

informativo

Fluencia y gramática 9 9 9 10 10

Contenido informativo 7 9 9 10 10Orientación Orientación en persona 4 6 7 7 7Orientación en espacio 4 5 5 5 5Orientación en tiempo 22 22 23 23 23



Lenguaje automático – Control mental

Series en orden directo 3 3 3 3 3Series en orden directo T 5 5 5 5 6Series en orden inverso 2 2 2 2 3Series en orden inverso T 3 3 3 5 6



21











Secuencia de postura Izquierda 7 7 7 8 8Praxias constructivas Praxias constructivas graficas-copia 11 11 11 11 18

Praxias constructivas graficas-copia T 23 23 23 23 36Imágenes superpuestas Imágenes superpuestas 17 18 18 18 20

Imágenes superpuestas T 21 22 22 22 35Memoria Memoria de texto inmediata-evocación 9 10 10 13 20

Memoria de texto inmediata-pregunta 12 14 14 18 22Memoria de texto diferida-evocación 7 10 13 15 20Memoria de texto diferida-pregunta 14 14 16 19 22Memoria visual de reproducción diferida 8 8 9 11 15

Problemas aritméticos Problemas aritméticos 3 4 6 7 10

Problemas aritméticos T 4 5 10 13 18Abstracción verbal Semejanzas-abstracción 7 7 8 8 10Claves de números Claves de números 13 15 15 17 36Cubos Cubos 3 3 4 4 6





22


MEMORIA













Control mental













23












MEMORIA



24












Lenguaje automático – Control mental

Series en orden directo 2 2 3 3 3Series en orden directo T 4 4 5 5 6Series en orden inverso 1 1 1 2 3Series en orden inverso T 1 2 2 4 6





Evocación categorial Evocación categorial 11 12 12 15 30

Comprensión verbal Comprensión de ejecución de órdenes 14 14 15 16 16Material verbal complejo 7 7 8 8 9Material verbal complejo T 20 20 21 25 27









Problemas aritméticos Problemas aritméticos 3 3 3 4 10Problemas aritméticos T 4 4 5 8 18Abstracción verbal Semejanzas-abstracción 5 5 8 8 10Claves de números Claves de números 13 13 15 20 36Cubos Cubos 3 3 4 5 6




25



MEMORIA













Control mental







Evocación categorial Evocación categorial 13 14 15 19 30



26

Comprensión verbal Comprensión de ejecución de órdenes 15 15 15 16 16Material verbal complejo 7 7 7 8 9Material verbal complejo T 20 20 20 25 27

Lectura Lectura de logotomos 5 5 5 5 6Lectura de logotomos T 11 11 11 14 18Lectura de texto 50 50 54 55 56Comprensión de logotomos 5 5 5 5 6Comprensión de logotomos T 10 10 10 13 18

Comprensión de frases y textos 5 5 6 7 8Comprensión de frases y textos T 10 10 10 19 24















27

MEMORIA

Registro electroencefalográficos: Las siguientes tablas y graficas muestra elporcentaje encontrado de ondas electroencefalográficas en el estudio EEG inicial ode referencia, de primer control, de segundo control y de tercer control de lapoblación estudiada:

EEG en reposo y vigilia P1

rea cerebral Estudiada EEG inicial* EEG 1er control* EEG 2do control* EEG 3er control*Frontal

izquierdo

Fp1-F7

F7-T3Fp1-F3F3-C3

7% Actividad Alfa (α).

6% Actividad Beta (β). 25% Actividad Theta (θ). 50% Actividad Delta (δ).







Frontalderecho

Fp2-F8F8-T4Fp2-F4F4-C4

6% Actividad Alfa (α). 5% Actividad Beta (β). 29% Actividad Theta (θ). 50% Actividad Delta (δ).


15% Actividad Alfa (α). 18% Actividad Beta (β). 22% Actividad Theta (θ).42% Actividad Delta (δ).


Temporalizquierdo

T3-T5 9% Actividad Alfa (α). 7% Actividad Beta (β). 47% Actividad Theta (θ). 21% Actividad Delta (δ).




Temporalderecho





Parietalizquierdo

C3-P3 27% Actividad Alfa (α). 10% Actividad Beta (β). 15% Actividad Theta (θ). 20% Actividad Delta (δ).




Parietalderecho





Occipitalizquierdo

T5-O1P3-O1





Occipitalderecho

T6-O2P4-O2





* Actividad eléctrica expresada en ondas para el estudio de referencia o inicial, de 1er control, de 2do control y de 3er control.



28



29

EEG en reposo y vigilia P2rea cerebral Estudiada EEG inicial* EEG 1er control* EEG 2do control* EEG 3er control*

Frontalizquierdo






Frontalderecho






Temporalizquierdo





Temporalderecho





Parietalizquierdo



45% Actividad Alfa (α). 15% Actividad Beta (β).15% Actividad Theta (θ). 15% Actividad Delta (δ).


Parietalderecho





Occipitalizquierdo

T5-O1P3-O1





Occipitalderecho

T6-O2P4-O2








30



31


Frontalizquierdo






Frontalderecho






Temporalizquierdo





Temporalderecho





Parietalizquierdo





Parietalderecho





Occipital

izquierdo

T5-O1

P3-O1









Occipitalderecho

T6-O2P4-O2








32


Frontalizquierdo






Frontalderecho








33

Temporalizquierdo





Temporalderecho





Parietal

izquierdo





Parietalderecho





Occipitalizquierdo

T5-O1P3-O1





Occipitalderecho

T6-O2P4-O2








34


Frontalizquierdo






Frontalderecho






Temporalizquierdo





Temporalderecho





Parietalizquierdo







35

Parietalderecho





Occipitalizquierdo

T5-O1P3-O1





Occipital

derecho

T6-O2P4-O2








36

En cuanto al análisis de resultados se evidencia que:

El estudio encontró una mejora en el rendimiento para la ejecución de subpruebasneuropsicológicas del test de Barcelona que valoran los procesos de atención ymemoria de trabajo, denominación viso-verbal, memoria verbal diferida, memoriavisual y velocidad de respuesta. La mejora cognitiva se comportó en un ascensoprogresivo; una curva con meseta entre el puntaje inicial o de referencia y el puntajeobtenido en el primer control neuropsicológico, donde no hubo mejoría importante;una curva con ascenso moderado entre el primer control y el segundo, y una curvacon asenso significativo entre el segundo control y el tercero.

En cuanto a la ejecución de las subpruebas neuropsicológicas del test de Barcelonaque valoran la fluencia y contenido informativo, la orientación, el lenguaje automático,la repetición verbal, la comprensión verbal, la lectura, la mecánica de la escritura, los



37

gestos simbólicos, la imitación de posturas, las praxias constructivas, las gnosiasvisuoperceptivas, los problemas aritméticos, la abstracción verbal y claves denúmeros, no tuvieron una mejoría significativa. Sin embargo cabe destacar que elcompromiso de estas áreas no era significativo en la población sujeto de estudio, aunasí se evidencio una mejoría en la rapidez en la ejecución de las pruebas.

Por otro lado, las características del estudio electroencefalográfico inicial o dereferencia mostro que la población sujeto de estudio presenta un predominio deondas lentas Delta (δ) 56.9% en promedio y Theta (θ) 26.5% en promedio enregiones frontales bilateralmente; en regiones temporales bilaterales se observó 45%de ondas Theta (θ) en promedio y un 20.6% en promedio de ondas Delta (δ); enregiones parietales bilaterales se evidencio un patrón de ondas distribuidas másequitativamente entre ondas lentas y ondas rápidas, pero se observó mayorpredominio de ondas Alfa (α); en regiones occipitales bilaterales hubo un predominiode ondas rápidas consistente en un 53.4% de ondas Alfa (α) en promedio y 21.3% deondas Beta (β) en promedio.

El estudio reflejó en el tiempo, una disminución de ondas lentas Theta (θ) y Delta (δ) a la vez que se incrementaba las ondas rápidas a lo largo del tiempo con elsuministro del EGb 240 mg/día, así el patrón electroencefalográfico desde el estudioinicial o de referencia con respecto al primer control no hubo cambio significativo;pero a partir del segundo control cuando los pacientes habían tomado el EGb 240mg/día durante 15 días, se comenzó a observar una reducción de ondas lentas quepaso de 56.9% en promedio de ondas Delta (δ) a 45% en promedio y de 26.5% enpromedio de ondas Theta (θ) a un 19.5% en promedio. A su vez se presentó unincremento de ondas rápidas que paso de 6.5% en promedio a un 14.6% enpromedio de ondas Alfa (α) y de 5.9% en promedio a un 15.9% en promedio deondas Beta (β) para regiones frontales bilaterales, sin embargo el cambio mássignificativo se pudo observar en regiones posteriores donde el predominio de ondasrápidas fue mayor. Este mismo comportamiento del patrón electroencefalográfico dereducción de ondas lentas e incremento de ondas rápidas se dio a lo largo de todaslas regiones cerebrales.

El mayor cambio se evidencio en el tercer control electroencefalográfico a los 30 díasde estar tomado 240 mg/día de EGb, cuando se nota un incremento del 50% enpromedio con respecto al segundo control de las ondas rápidas Alfa (α) y Beta (β) alo largo de todas las áreas cerebrales y una reducción aproximadamente igual en elpatrón electroencefalográfico de ondas lentas Theta (θ) y Delta (δ), por lo tanto sepuede afirmar que el estudio encontró una reducción de las ondaselectroencefalográficas Delta (δ) y Theta (θ) al mismo tiempo que un aumento ondas

Alfa (α) y Beta (β), desde el segundo hasta tercer control cuando se finaliza los 30días de la administración del EGb 240 mg/día.

CAPITULO N° 5 CONCLUCIONES



38

En conclusión, el parón electroencefalográfico de la población geriátrica con deteriorocognitivo se caracterizó durante el estudio por un mayor predominio de ondas lentasen regiones anteriores, un registro más homogéneo en regiones centrales y unaprevalencia mayor de ondas rápidas en regiones posteriores del cerebro.

Por otro lado se concluye, que al administrar 240 mg/día por 30 días de extractoestandarizado de Ginkgo biloba se muestra una mejora del rendimiento cognitivoglobal medido con pruebas neuropsicológicas como el test de Barcelona, unoscambios electroencefalográficos consistentes en reducción de las ondas Delta (δ) yTheta (θ), y un aumento en las ondas Alfa (α) y Beta (β) a lo largo de todas lasregiones cerebrales.

Los resultados son relevantes, sin embargo es necesario aumentar la muestra yrealizar ensayos clínicos en pacientes adultos mayores con otras condiciones desalud concomitante al deterioro cognitivo, para determinar si el extractoestandarizado de Ginkgo biloba sería útil como tratamiento complementario o debase en pacientes geriátricos con deterioro cognitivo en general.

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Neurofisiología, Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Málaga, 2011; 94: 29-33.34 Amodio P, Campagna F, Olianas S, Iannizzi P, Mapelli D, Penzo Met al. Detection of minimal hepaticencephalopathy: normalization and optimization of the psychometric hepatic encephalopathy score. Aneuropsychological and quantified EEG study. J Hepatol 2008; 49: 346-353.35 Amodio P, Campagna F, Olianas S, Iannizzi P, Mapelli D, Penzo Met al. Detection of minimal hepaticencephalopathy: normalization and optimization of the psychometric hepatic encephalopathy score. Aneuropsychological and quantified EEG study. J Hepatol 2008; 49: 346-353.36 M. Higuera Cancino, Consentimiento Informado e Intervención Fonoaudiológica. Del Consentimiento AlCompromiso Límite, Universidad de Tarapacá, Vol. 4, Núm. 20, 2009, Chile, Pp. 153-177.37 Vergara J, Guía clínica para la realización de otoscopia y audiometría clínica, Enfermeros en casa IPS, 2013.38 M Higuera Cancino, Consentimiento Informado e Intervención Fonoaudiológica. Del Consentimiento AlCompromiso Límite, Universidad de Tarapacá, Vol. 4, Núm. 20, 2009, Chile, Pp. 153-177.39 Diamond B., S. Shiflett, N. Feiwel. 2000. Ginkgo biloba extract: Mechanisms and clinical indications. ArchPhysical Med Rehabil 58: 1-11 En: Navarro, R., 2007. “Efecto del Extracto Estandarizado de Ginkgo Biloba en unPaciente con Enfermedad de Parkinson. Estudio Electroencefalográfico”. Santiago de Chile, Repositorioacadémico de Universidad de Chile. 15 de junio de 2015,http://www.tesis.uchile.cl/tesis/uchile/2007/navarro_r/html/index-frames.html. 40 (Diamond B., S. Shiflett, N. Feiwel. 2000. Ginkgo biloba extract: Mechanisms and clinical indications. ArchPhysical Med Rehabil 58: 1-11 En: Navarro, R., 2007. “Efecto del Extracto Estandarizado de Ginkgo Biloba en unPaciente con Enfermedad de Parkinson. Estudio Electroencefalográfico”. Santiago de Chile, Repositorioacadémico de Universidad de Chile. 15 de junio de 2015,http://www.tesis.uchile.cl/tesis/uchile/2007/navarro_r/html/index-frames.html. 41 Diamond B., S. Shiflett, N. Feiwel. 2000. Ginkgo biloba extract: Mechanisms and clinical indications. ArchPhysical Med Rehabil 58: 1-11 En: Navarro, R., 2007. “Efecto del Extracto Estandarizado de Ginkgo Biloba en unPaciente con Enfermedad de Parkinson. Estudio Electroencefalográfico”. Santiago de Chile, Repositorioacadémico de Universidad de Chile. 15 de junio de 2015,http://www.tesis.uchile.cl/tesis/uchile/2007/navarro_r/html/index-frames.html. 42 Diamond B., S. Shiflett, N. Feiwel. 2000. Ginkgo biloba extract: Mechanisms and clinical indications. ArchPhysical Med Rehabil 58: 1-11 En: Navarro, R., 2007. “Efecto del Extracto Estandarizado de Ginkgo Biloba en unPaciente con Enfermedad de Parkinson. Estudio Electroencefalográfico”. Santiago de Chile, Repositorioacadémico de Universidad de Chile. 15 de junio de 2015,http://www.tesis.uchile.cl/tesis/uchile/2007/navarro_r/html/index-frames.html. 43 Diamond B., S. Shiflett, N. Feiwel. 2000. Ginkgo biloba extract: Mechanisms and clinical indications. ArchPhysical Med Rehabil 58: 1-11 En: Navarro, R., 2007. “Efecto del Extracto Estandarizado de Ginkgo Biloba en unPaciente con Enfermedad de Parkinson. Estudio Electroencefalográfico”. Santiago de Chile, Repositorioacadémico de Universidad de Chile. 15 de junio de 2015,http://www.tesis.uchile.cl/tesis/uchile/2007/navarro_r/html/index-frames.html. 44 Ramassamy C. 2006. Emerging role of polyphenolic compounds in the treatement of neurodegenerativediseases: A review of their intracellular targets. European Journal of Pharmacology 545: 51-64.45 Ramassamy C. 2006. Emerging role of polyphenolic compounds in the treatement of neurodegenerativediseases: A review of their intracellular targets. European Journal of Pharmacology 545: 51-64.46 DeFeudis F., K. Drieu. 2000. Ginkgo biloba Extract (EGb 761) and CNS Functions Basic Studies and Clinical

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41

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42

ANEXOS Anexo n° 1. Nomenclatura de los electrodos del EEG digital:

Nomenclatura de los electrodosrea cerebral Hemisferio izquierdo Hemisferio derecho

Frontopolar Fp1 Fp2Frontal F3 F2Frontotemporal F7 C3 F8 C4Temporal medio y parietal T3 P3 T4 P4Temporal posterío y Occipital T5 O1 T6 O2

Anexo n° 2 Certificado de aprobación del comité de ética.

Anexo 4. Bandas espectrales utilizadas en el análisis clínico del estudio electroencefalográfico.Delta (δ): actividad igual o de menos de 3 Hz.

Theta (θ): actividad de 4 a 7 Hz.

Alfa (α): actividad de 8 a 12 Hz. Beta (β): actividad de 13 Hz a 21 Hz.

Gamma (γ): actividad de 22 Hz a 30 Hz o superiores.

Anexo 5. Graficas de análisis estadístico de la ejecución de subpruebas neuropsicológicas del test deBarcelona.

FLUENCIA Y CONTENIDO INFORMATIVO



43

ORIENTACIÓN



44

LENGUAJE AUTOMÁTICO – CONTROL MENTAL



45

REPETICIÓN VERBAL

0

2

4

6

8

10

12

inicial 1er 2do 3er Puntaje máximo

prueba

p u n t a j e s

p 3

Repetición de logotomos Repetición de palabras



46

DENOMINACIÓN VERBO-VERBAL



47

EVOCACIÓN CATEGORIAL



48

Comprensión verbal



49

LECTURA



50

ESCRITURA



51

Gesto simbólico



52

IMITACIÓN DE POSTURA



53

SECUENCIA DE POSTURA



54

PRAXIAS CONSTRUCTIVAS



55

IMÁGENES SUPERPUESTAS



56

PROBLEMAS ARITMÉTICOS



57

ABSTRACCIÓN VERBAL



58

CLAVES DE NÚMEROS



CUBOS

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Efecto Del Extracto Estandarizado de Ginkgo Biloba en La Ejecución de Pruebas Neuropsicológicas y Registros Electroencefalográficos De