i

UJIAN PROMOSI

EFEKTIFITAS ANTI-VEGF BEVACIZUMAB SUBCONJUNGTIVA TERHADAP KEBERHASILAN

TRABEKULEKTOMI PADA PENDERITA GLAUKOMA

NORO WASPODO

P0200309083

PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR 2014

ii

UJIAN PROMOSI

EFEKTIFITAS ANTI-VEGF BEVACIZUMAB SUBCONJUNGTIVA TERHADAP KEBERHASILAN

TRABEKULEKTOMI PADA PENDERITA GLAUKOMA

Disertasi

Sebagai Salah Satu Syarat untuk Mencapai Gelar Doktor

Program Studi

Ilmu Kedokteran

Disusun dan diajukan oleh

NORO WASPODO

kepada

PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR 2014

iii

iv

TIM PENGUJI 1. Prof.dr.Budu Sp.M (Ketua/Promotor)

2. Prof.Dr. dr Rukiah Syawal Sp.M (Anggota/Ko-promotor)

3. Prof.dr.Nasrum Massi PhD (Anggota/Ko-promotor)

4. Prof.Dr.dr. Suryani As’ad, M.Sc., Sp.GK (K) (Anggota/Penguji)

5. Prof.dr. Peter Kabo, Ph.D (Anggota/Penguji)

6. Dr.dr. Habibah, Sp.M(K) (Anggota/Penguji)

7. Dr.dr. Burhanuddin Bahar, MS (Anggota/Penguji)

8. dr. Upik Anderiani Miskad,Ph.D (Anggota/Penguji)

9. Dr.dr. Andika Prahasta,SpM(K) (Anggota/Penguji Eksternal)

v

PERNYATAAN KEASLIAN DISERTASI

Yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama : Noro Waspodo

Nomor Mahasiswa : P 0200309083

Program Studi : Ilmu Kedokteran

Menyatakan dengan sebenarnya bahwa disertasi yang saya tulis ini benar-

benar merupakan hasil karya saya sendiri, bukan merupakan pengambilalihan

tulisan atau pemikiran orang lain. Apabila di kemudian hari terbukti atau dapat

dibuktikan bahwa sebagian atau keseluruhan disertasi ini hasil karya orang lain,

saya bersedia menerima sanksi atas perbuatan tersebut.

Makassar, November 2014

Yang menyatakan

Noro Waspodo

vi

PRAKATA

Segala puji syukur kami panjatkan kepada Tuhan yang Maha Esa karena

hanya berkat anugerah dan karuniaNya penulis dapat menyelesaikan karya akhir

disertasi ini.

Glaukoma adalah salah penyakit mata yang banyak dijumpai dalam

masyarakat. Kenyataan bahwa anti-VEGF ( bevacizumab ) dapat membantu

mengurangi terjadinya jaringan parut setelah operasi trabekulektomi membuat saya

tertarik untuk menelitinya.

Berbagai pengalaman berharga dan kendala dialami penulis saat mulai

penelitian hingga kepada menyusun tulisan akhir disertasi ini, namun kendala dapat

terselesaikan dengan baik berkat bantuan Tuhan semata yang disalurkan melalui

tangan-tangan berbagai pihak yang terlibat baik langsung maupun tidak langsung

dalam disertasi ini.

Perkenankanlah pada kesempatan ini, penulis mengucapkan banyak terima

kasih kepada Rektor Universitas Hasanuddin, Prof. Dr. Ir. Dwia Ariesta, Prof. Dr. dr.

Andi Asadul Islam, Sp.BS selaku Dekan Fakultas Kedokteran, Prof. dr. Mochammad

Hatta, PhD, Sp.MK(K) sebagai Ketua Program Studi Pasca sarjana Ilmu Kedokteran

Universitas Hasanuddin yang telah memberikan dorongan moril dan kesempatan

kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan Program Doktor Ilmu

Kedokteran di Universitas Hasanuddin.

Terima kasih banyak kepada Prof. Dr. Dr. Idrus Paturusi, Sp.B.Ort yang telah

memberikan perhatian dan support kepada penulis.

vii

Dalam kesempatan ini, penulis memberikan hormat, rasa penghargaan yang

setinggi-tingginya dan terima kasih tak terhingga kepada :

Prof. dr. Budu, Ph.D, Sp.M(K), M.MedEd ditengah kesibukannya telah

bersedia menjadi promotor dan selalu menyempatkan waktu kapan saja dan dengan

penuh pengertian dan kesabaran membimbing, mengarahkan serta mendorong

penulis menyelesaikan disertasi ini.

Prof. Dr. dr. Rukiah Syawal, Sp.M(K) atas kesediaan beliau menjadi ko-

promotor dan selalu bersedia membantu di tengah kesibukan yang amat padat,

membimbing penulis dengan sabar dari awal hingga selesai.

Prof. dr. Muh. Nasrum Massi, Ph.D atas kesediaan beliau menjadi ko-

promotor yang selalu membimbing serta mendorong penulis dengan penuh

kesabaran dan penuh pengertian dari awal hingga disertasi ini selesai.

Dr. dr. Burhanuddin Bahar, MS sebagai penguji yang selalu memberikan

dorongan dan semangat kepada penulis untuk menyelesaikan disertasi ini.

Prof. Dr. dr. Suryani As’ad, M.Sc, Sp.GK (K), sebagai penguji yang tidak

jemu-jemunya selalu memberikan semangat dan masukan yang sangat berguna dan

mengarahkan penulis dari awal penelitian hingga selesai.

Prof. dr. Peter Kabo, Ph.D sebagai penguji yang penuh kesungguhan hati

memberikan masukan yang sangat berarti dalam menyelesaikan disertasi ini.

Dr. dr. Habibah, Sp.M (K) sebagai penguji yang penuh kesungguhan hati

memberikan masukan yang sangat berarti dalam menyelesaikan disertasi ini.

Dr. Upik Anderiani Miskad, Ph.D sebagai penguji yang memberikan

pandangan dan masukan yang berguna bagi penulis.

Dr. dr. Andika Prahasta, Sp.M, M.Kes sebagai penguji eksternal, yang selalu

meluangkan waktu untuk memberikan masukan, saran yang bermanfaat bagi

viii

penulis. Terima kasih atas kesediaaannya untuk selalu hadir dalam ujian walaupun

ditengah kesibukan yang sangat padat.

Penulis juga mengucapkan banyak terima kasih, rasa hormat dan ungkapan

sayang kepada ayah Prof. dr. Hardjoeno, Sp.PK (K), Ph.D (alm), Ibunda Endang

Rochajoe (alm) dan mertua saya bapak Purn. Syamsuddin Kadir (alm) serta Ibunda

Syamsiah Nio, yang telah memberikan doa, dukungan, semangat yang besar

kepada penulis. Penghargaan yang tulus saya sampaikan kepada isteri saya Dr. dr.

Nurelly. N. Waspodo, Sp.KK sebagai pendamping dalam suka dan duka yang

dengan penuh pengertian dan ketulusan senantiasa memberikan dukungan moril

dan harapan serta bantuannya. Kepada anak-anak tersayang Eldo Rahman

Pratama, Eldie Rahim Pradana, Elra Safarina Pramesti, Elsa Shafira Prasetyati dan

Elora Ramadhanty Pawestri, yang dengan penuh pengertian dan ketulusan

mendukung dan memberi semangat kepada saya.

Terima kasih juga kami sampaikan kepada kakak saya dr. Noro Waskito,

MARS dan adinda Prof. Dr. Ir. Djoeharnani Tresnati, DEA yang selalu memberikan

doa dan semangat kepada penulis. Terima kasih atas segala bantuan, dukungan,

dan semangat dan kasih sayang yang diberikan oleh adik ipar saya Prof. Ir. Ambo

hingga penulis dapat tiba pada tahap ini. Terima kasih kepada seluruh keluarga

yang selalu memberikan semangat kepada penulis untuk tetap maju. Kepada

seluruh teman-teman angkatan 2009 Program Doktor Unhas, penulis ucapkan

banyak terima kasih atas dukungan dan kebersamaan selama ini.

Terima kasih banyak kami sampaikan kepada seluruh staff dan PPDS Ilmu

Kesehatan Mata Unhas atas dukungan dan bantuannya sehinngga kami sampai

pada tahap akhir ini.

ix

Penulis menyadari kemungkinanan terdapat kekurangan dan keterbatasan

selama penelitian dan penyusunan disertasi ini, oleh karena itu dengan segala

kerendahan hati, penulis menyampaikan maaf sebesar-besarnya. Kiranya hasil

penelitian ini dapat memberikan manfaat bagi kepentingan ilmu pengetahuan dan

aplikasi klinis dalam masyarakat. Semoga Tuhan berkenan mencurahkan berkah

dan rahmatNya bagi semua pihak yang telah membantu hingga penulisan disertasi

ini selesai.

Penulis, Noro Waspodo

x

ABSTRAK

EFEKTIVITAS ANTI-VEGF (BEVACIZUMAB) SUBKONJUNGTIVA TERHADAP KEBERHASILAN TRABEKULEKTOMI PADA PENDERITA

GLAUKOMA

NORO WASPODO. Efektifitas anti-VEGF (bevacizumab) subkonjungtiva terhadap keberhasilan trabekulektomi pada penderita glaukoma (dibimbing oleh Budu, Rukiah Syawal, Nasrum Massi )

Latar belakang : World Health Organitation dalam laporannya mengatakan bahwa penyakit glaukoma menempati urutan kedua (12,3 %) angka kebutaan di Indonesia setelah kebutaan akibat katarak (47,8 %). Pada tahun 2010 diperkirakan lebih 60,5 juta orang menderita glaukoma dan meningkat 30 % di tahun 2020 menjadi 79,6 juta penderita. Penanganan terbaik penyakit glaukoma adalah dengan operasi trabekulektomi, akan tetapi angka kegagalan trabekulektomi masih cukup tinggi (30 %) sehingga dicari teknik tambahan lain untuk meningkatkan keberhasilan operasi glaukoma.

Tujuan : Untuk menilai peranan injeksi bevacizumab subkonjungtiva dalam mempertahankan bleb konjungtiva dan TIO dalam batas normal.

Metode : Penelitian eksperimental pada 33 mata penderita glaukoma primer, dibagi dalam dua kelompok yaitu 16 mata tanpa injeksi dan 17 mata dengan injeksi bevacizumab 125 mg/ml subkonjungtiva. Dinilai kadar VEGF humor akuos, keadaan bleb konjungtiva menurut Moorfields Bleb Grading System dan TIO kedua kelompok

Hasil : Pemberian injeksi bevacizumab secara statistik terdapat perbedaan yang bermakna antara kadar VEGF humor akuos dan vaskularisasi bleb pada kedua kelompok. Tinggi dan area bleb konjungtiva antara kedua kelompok tidak ada perbedaan yang bermakna. TIO antara kedua kelompok tidak ada perbedaan yang bermakna secara statistik namun TIO kelompok yang menggunakan injeksi bevacizumab lebih rendah daripada tanpa injeksi.

Kata Kunci : bleb konjungtiva, TIO, trabekulektomi, VEGF humor akuos

xi

ABSTRACT

THE EFFECTIVENESS OF ANTI-VEGF (BEVACIZUMAB) SUBCONJUNGTIVA FOR THE SUCCESSFUL OF TRABECULECTOMY IN

GLAUCOMA PATIENTS

NORO WASPODO. The effectiveness of anti-VEGF (bevacizumab) subconjunctiva for the successful of trabeculectomy in glaucoma patients (Supervised by Budu,Rukiah Syawal, Nasrum Massi).

Background: World Health Organitation reported that glaucoma disease ranked number two (12.3%) after cataract (47,8%) is causing blindness in Indonesia. In 2010 it is estimated to be over 60.5 million people suffer from glaucoma and has increased 30% that is 79,6 million by the year of 2020. The best treatment of glaucoma diseases is trabeculectomy operation because after operation intraocular pressure (IOP) significantly decrease. However, the failure rate of trabeculectomy is still high (30 %), so another of additional techniques to improve successful of glaucoma surgery is needed.

Purpose : To assess the role of bevacizumab injection subconjungtiva to prevent bleb conjunctiva and IOP within the normal limits.

Methods : An experimental study of 33 eyes with primary glaucoma, divided in two groups : 16 eyes without injection and 17 eyes with injection of 125 mg/ml bevacizumab subconjungtiva. The levels of VEGF in the humour aqueous, the stage bleb of conjunctiva by Moorfields Bleb Grading System and IOP were assessed in both groups.

Results : There are statistically significant different in the level of VEGF humour aqueous and bleb vascularity between group with bevacizumab injection compared to without bevacizumab injection. There were no statistically significant different in the high and area of the bleb conjungtiva. IOP in group using injection of bevacizumab is lower than group without injection, however the result were no statistically significant.

Key words: bleb conjunctiva, IOP, trabeculectomy, VEGF humor aqueous

xii

DAFTAR ISI

Halaman

Halaman judul i

Halaman pengesahan iii

Daftar tim penguji iv

Pernyataan keaslian disertasi v

Prakata vi

Abstrak x

Abstract xi

BAB I. PENDAHULUAN 1

A. Latar Belakang 1

B Rumusan Masalah 7

C. Tujuan Penelitian 7

1. Tujuan Umum 7

2. Tujuan Khusus 7

D. Manfaat Penelitian 8

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA 9

A. Glaukoma 9

1 Open Angle glaucomas 10

2. Angle Closure Glaucoma 12

3. Developmental anomalies of the anterior chamber angle 13

B. Bagaimana trabekulektomi dilakukan 15

C. Menilai keberhasilan operasi trabekulektomi 17

D. Kegagalan pembentukan bleb konjungtiva 18

E. Sistem grading bleb 26

F. VEGF dan anti VEGF Bevacizumb 27

G. Tekanan intraokular 37

H. Hipotesis penelitian 38

L. Kerangka teori 39

J. Kerangka konsep 40

xiii

BAB III. METODE PENELITIAN 41

A. Rancangan Penelitian 41

B. Lokasi dan Waktu Penelitian 41

C. Populasi Penelitian 41

D. Sampel dan Cara Pengambilan Sampel 42

E. Perkiraan Besar Sampel 42

F. Kriteria Sampel 42

G. Ijin Penelitian dan Kelaikan Etik (Ethical Clearance) 43

H. Cara Kerja 43

I. Alur Penelitian 46

J. Definisi Operasional 47

K. Pengolahan dan Analisis Data 49

BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN 51

A. Hasil Penelitian 51

B. Pembahasan 66

BAB V. PENUTUP 73

A. Kesimpulan 73

B. Saran 74

DAFTAR PUSTAKA 76

xiv

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel1. Karakteristik umum sampel penelitian

51

Tabel 2. Menilai A (area) bleb konjungtiva pada hari 1 54

Tabel 3. Menilai A (area) bleb konjungtiva pada hari 14 54

Tabel 4. Menilai A (area) bleb konjungtiva pada hari 30 55

Tabel 5. Menilai Tinggi (H) bleb konjungtiva pada hari 1

55

Tabel 6. Menilai Tinggi (H) bleb konjungtiva pada hari 14

56

Tabel 7. Menilai Tinggi (H) bleb konjungtiva pada hari 30

56

Tabel 8. Menilai Vaskularisasi (V) bleb konjungtiva pada hari 1

60

Tabel 9. Menilai Vaskularisasi (V) bleb konjungtiva pada hari 14

60

Tabel 10. : Menilai Vaskularisasi (V) bleb konjungtiva pada hari 30

61

xv

DAFTAR GRAFIK

Halaman

Grafik 1. Pembentukan bleb konjungtiva pada kadar VEGF humor akuos pada glaucoma primer tanpa injeksi bevacizumab

52

Grafik 2. Pembentukan bleb konjungtiva pada kadar VEGF humor akuos pada glaucoma primer dengan injeksi bevacizumab

53

Grafik 3. Vaskularisasi bleb pada hari 1 tanpa injeksi bevacizumab 57

Grafik 4. Vaskularisasi bleb pada hari 14 tanpa injeksi bevacizumab 57

Grafik 5. Vaskularisasi bleb pada hari 30 tanpa injeksi bevacizumab

58

Grafik 6. Vaskularisasi bleb pada hari 1 dengan injeksi bevacizumab 58

Grafik 7. Vaskularisasi bleb pada hari 14 dengan injeksi bevacizumab

Grafik 8. Vaskularisasi bleb pada hari 30 dengan injeksi bevacizumab

59

59

Grafik 9. TIO penderita glaucoma tanpa injeksi bevacizumab pada hari 1

62

Grafik 10. TIO penderita glaucoma tanpa injeksi bevacizumab pada hari 14

62

Grafik 11. TIO penderita glaucoma tanpa injeksi bevacizumab pada hari 30 Grafik 12. TIO penderita glaucoma dengan injeksi bevacizumab pada hari 1 Grafik 13. TIO penderita glaucoma dengan injeksi bevacizumab pada hari 14 Grafik 14. TIO penderita glaucoma dengan injeksi bevacizumab pada hari 30

63

63

64

64

xvi

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar1. Aliran normal humor akuos mata manusia 9

Gambar 2.Flap konjungtiva dan sklera 16

Gambar 3.Aliran humor akuos setelah trabekulektomi 17

Gambar 4.Arah aliran humor akuos ke subkongtival space 18

Gambar 5. Alur Penelitian 46

xvii

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1. Hasil Pemeriksaan kadar VEGF human humor akuos katarak

80

Lampiran 2. Hasil pemeriksaan kadar VEGF human humor akuos glaukoma 81

Lampiran 3. Hasil pemeriksaan kadar VEGF human humor akuos glaukoma+bevacizumab

82

Lampiran 4. Tabel TIO,Bleb konjungtiva ( tanpa bevacizumab) 83

Lampiran 5. Tabel TIO,bleb konjungtiva pada trabekulektomi+bevacizumab 84

Lampiran 6. Formulir kuesioner penelitian 85

Lampiran 7.

Lampiran 8.

Lampiran 9.

Lampiran 10

Formulir pemeriksaan laboratorium

Formulir adverse event

Formulir persetujuan mengikuti penelitian

Curriculum Vitae

87

88

89

91

xviii

DAFTAR ARTI LAMBANG DAN SINGKATAN

Lambang/Singkatan Arti dan Keterangan

TIO

POAG

PACG

VEGF

TGF

CTGF

ROCK

MMPS

NCCN

Tekanan Intra Okuler

Primary Open angle Glaucoma

Primary Angle Closure Glaucoma

Vascular Endothelial Growth Factor

Transforming Growth Factor

Connective Tissue Growth Factor

Rho Associated Serine Threonine Kinase

Matrix Metallo Proteinase

The National Comprehensive Center Network

1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Kebutaan akibat penyakit glaukoma menurut World Health

Organization (WHO) menempati urutan ke dua (12,3 %)setelah kebutaan

akibat katarak (47,8 %). Pada tahun 2010 diperkirakan lebih 60,5 juta

orang menderita glaukoma dan meningkat 30 % ditahun 2020 menjadi

79,6 juta penderita (74 % adalah glaucoma primer sudut terbuka). Di

dunia ,47 % Asia adalah penderita glaucoma, dimana 87% adalah

glaucoma primer sudut tertutup. Pada tahun 2010 diperkirakan Kebutaan

dua mata terdapat pada 4,5 juta orang dengan glaucoma primer sudut

terbuka dan 3,9 juta orang dengan glaucoma sudut tertutup meningkat

menjadi 5,9 juta dan 5,3 juta pada tahun 2020 . (Quigley,H,A dkk, 2006)

. Pemberantasan buta katarak yang dilakukan organisasi kesehatan

dunia maupun nasional sampai saat ini telah berjalan dengan baiki,

meskipun demikian angka kebutaan tetap tingggi oleh karena angka

harapan hidup penduduk dunia semakin panjang.

Benua Asia , seperti Asia Tenggara, khususnya Indonesia angka

kebutaan masih sangat tinggi, baik akibat penyakit katarak maupun

glaukoma atau penyakit-penyakit mata lainnya. Berbagai macam program

pemberantasan kebutaan seperti buta katarak telah di lakukan organisasi

2

pemerintah ataupun non pemerintah dalam menekan angka kebutaan

yaitu melalui program operasi katarak secara cuma-cuma. Berbeda

dengan kebutaan akibat glaukoma yang dapat bersifat akut maupun

kronis, walaupun dengan penanganan medikamentosa ataupun bedah,

jika terlambat maka kecil kemungkinannya untuk memperbaiki fungsi

penglihatan. Hal ini disebabkan karena pada glaukoma terjadi kerusakan

serabut saraf optik retina yang bersifat menetap. Keberhasilan dalam

penyelamatan fungsi penglihatan penderita glaukoma apabila pada saat

mendapat penanganan dokter, fungsi penglihatan masih dalam keadaan

baik atau kerusakan serabut saraf optik dan retina masih sangat minimal.

Sel- sel ganglion retina sebagai neurotransmitter rangsang saraf masih

berfungsi baik. Jika telah terjadi kematian sel-sel ganglion (retinal ganglion

cell death) akan berdampak hilangnya penglihatan sebagian (parsial)

atau total yang sifatnya menetap karena pada dasarnya sel-sel saraf tidak

dapat ber regenerasi. (Chen,D.F., Cho,K.S. 2008)

Gangguan fungsi penglihatan berhubungan dengan gangguan sel

saraf optic dan retina, sedangkan saraf optic dan retina bergantung

dengan tekanan intra okuler (TIO). TIO merupakan faktor resiko utama

terjadi kerusakan saraf optik. Oleh sebab itu sangat diperlukan diagnosis

dini dan penanganan segera pada penderita glaukoma. (Lesk, M. R.

2002)

Penanganan secara cepat dan tepat sangat diperlukan dalam

menyelamat kan fungsi penglihatan secara maksimal. Pemberian obat

3

secara oral ataupun topikal sering gagal dalam mengendalikan tekanan

intraokuler. Beberapa faktor kegagalan adalah ketidak patuhan penderita

dalam mengkonsumsi obat secara teratur. Faktor lain adalah sarana atau

obat2 yang tidak selamanya tersedia di semua apotek. Selanjutnya faktor

jarak tempat tinggal penderita dengan tempat2 pelayanan kesehatan dan

tidak meratanya penempatan dokter khususnya dokter spesialis mata di

daerah- daerah yang secara geografis Indonesia terdiri dari banyak pulau-

pulau. Sebagai pilihan dalam penanganan glaucoma di Indonesia adalah

dengan laser atau bedah yang dilakukan untuk mengendalian tekanan

intra okuler.

Pada analisis retrospektif Medicare Beneficiary Encrypte Files

pada tahun 1997 sampai dengan tahun 2006 penanganan glaucoma

dengan teknik laser trabekuloplasti menempati urutan pertama dan diikuti

bedah trabekulektomi. Penanganan glaucoma dengan pemasangan

―shunt‖ seperti katup Ahmed, implant Baerveld mengalami

peningkatan.(Schmier,J.K., Covert,D.W., Lau,E.C., Robin,A.L. 2009 )

Penanganan secara laser dan pemasangan ―shunt‖ hanya dapat

dilakukan oleh beberapa pusat pelayanan kesehatan mata tertentu karena

alat tersebut relative mahal. Tidak ada pilihan lain penanganan yang

sangat sesuai dilakukan di Indonesia yaitu secara pembedahan. Iridektomi

dan trabekulektomi merupakan jenis pembedahan yang banyak dilakukan

dokter spesialis mata.

4

Tujuan dilakukan pembedahan adalah untuk menurunkan TIO

sebagai faktor resiko utama terjadinya kebutaan pada penderita

glaukoma. Kekurangan operasi glaukoma adalah angka kegagalannya

yang cukup tinggi oleh karena terjadi penutupan kembali saluran keluar

humor akuos ( bleb gagal terbentuk) yang disebabkan pembentukan

jaringan parut subkonjungtiva. Berbagai cara telah dilakukan untuk

mempertahankan saluran humor akuos agar tetap terbuka atau paten

yang ditandai dengan terbentuknya bleb konjungtiva. Penggunaan usapan

antimetabolit 5 fluorouracyl (5-FU) , mytomicin C (MMC) telah dilakukan

dengan mekanisme kerja mengurangi mitosis sel sehingga tdk terbentuk

fibrosis berlebihan jaringan subkonjungtiva. Pemasangan implant

Baerveld, Molteno, katup Ahmed dengan tujuan mempertahankan saluran

trabekulektomi tetap paten dan mencegah terjadinya perlekatan kembali

subkonjungtiva, relative sangat mahal dan memerlukan ketrampilan

khusus dalam pemasangannya. (Boyle,J.W. IV., Netland, P.A. 2010)

Penggunaan usapan obat anti metabolit MMC dan 5-FU sampai

saat ini masih digunakan walaupun mempunyai kekurangan atau dapat

terjadi komplikasi beberapa bulan setelah operasi. Komplikasi yang sering

terjadi seperti hipotoni, nekrosis dan kebocoran bleb konjungtiva ( insidens

sampai dengan 30 % di Afrika) sampai terjadi sklerokeratomalasia bahkan

perforasi bola mata dan endoftalmitis. Oleh karena komplikasi yang

sangat berbahaya terhadap struktur bolamata, maka dicari alternatif lain

dengan harapan saluran trabekulektomi tetap paten dan berfungsi dalam

5

mengalirkan humor akuos ke subkonjungtiva dan TIO akan terkendali

secara baik. (Sheha, H., Liang,L., Scheffer C.,Tseng,G. 2010 )

Anti vascular endothelial growth factor ( VEGF ) di bidang

oftalmologi masih sangat terbatas penggunaannya. Pemberian injeksi

intravitreal sudah sangat luas digunakan dalam penangan proliferative

diabetic retinopati dengan hasil yang sangat memuaskan dalam

memperbaiki fungsi penglihatan dengan menghilangkan neovaskularisasi

ataupun edema didaerah macula akibat iskhemik. (Keane, P. A., Sadda,

S.R . 2012)

Penanganan neovascular glaucoma (NVG) akibat retinopati iskemik

telah dicoba dilakukan dengan hasil yang sangat baik dalam

mengendalkan neovaskularisasi di iris dan trabekula. Yacob YC ,Cheng

dkk pada tahun 2008 melaporkan 3 kasus injeksi intravitreal 0,125 mg

bivacizumab akan menghilangkan neovaskularisasi secara sempurna

dalam 8 hari dan TIO maupun visus terkontrol secara stabil selama 1

bulan dan tdk tampak rekurensi neovaskularisasi sampai dengan 4 bulan.

Pada tahun 2009 Lee S J dkk melaporkan satu kasus NVG akibat Ocular

Ischemic Syndrome (stenosis arteri karotis interna) menunjukkan regresi

neovaskularisasi pada permukaan iris setelah pemberian bevacizumab

intravitreal dengan dosis yang sama. Pada tahun yang sama (2009)

Braouzas D.dkk melakukan injeksi intravitreal dengan interval 1 bln

selama 3 bulan pada 11 penderita glaucoma refrakter. Dari 11 penderita

memerlukan tindakan tambahan seperti dilakukan siklodestruksi dan

6

pemasangan Implant katup Ahmed. Eid T.M dkk tahun 2009 pada

penanganan 20 penderita NVG dengan implant Katup Ahmed yang

sebelumnya diberikan injeksi intravitreal bivacizumab. Hasil penelitian

menunjukan bahwa efektivitas dan keamanan tindakan operasi

pemasangan katub Ahmed dengan injeksi intraviteal Bevacizumab sangat

mendukung tingkat keberhasilan operasi glaucoma. (Brouzas,D.,

Charakidas,A., Moschos,M., Koutsandrea,C., Apostolopoulos, M.,

Baltatzis, S. 2009.)

Penggunaan Bevacizumab subkonjungtiva 0,125 ml teah

dipublikasikan oleh Choi J Y dkk tahun 2010 terhadap 6 penderita

refrakter glaucoma yaitu 2 Neovascular glaukoma, 3 uveitik glaucoma

dan 1 glaukoma sekunder paska vitrektomi. Dilakukan pemeriksaan

berkala sampai dengan 6 bulan memperlihatkan TIO normal tanpa

memerlukan tambahan obat topikal maupun oral. (Choi,J.Y., Choi, J.,Kim,

Y.D. 2010.)

Pada penelitian ini dicoba juga dengan menggunakan anti VEGF

secara subkonjungtiva pre- operasi dengan harapan dapat mengurangi

vaskularisasi subkonjungtiva dan pembentukan jaringan fibroblast

subkonjungtiva secara berlebihan yang akan menggagalkan pembentukan

bleb konjungtiva pasca operasi glaukoma.

7

B. Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang masalah yang telah dikemukakan di atas,

maka pertanyaan masalah dirumuskan sebagai berikut :

Bagaimana pengaruh injeksi bevacizumab subkonjungtiva dalam

mempertahankan terbentuknya bleb konjungtiva untuk menurunkan

tekanan intra okuler penderita glaucoma.

C. Tujuan Penelitian

1. Tujuan Umum

Mengetahui pengaruh injeksi bevacizumab subkonjungtiva untuk

mempertahankan terbentuknya bleb konjungtiva dalam menurunkan

tekanan intraokuler penderita glaucoma.

2. Tujuan Khusus:

1. Menilai dan membandingkan kadar VEGF humor akuos penderita

glaucoma dengan injeksi bevacizumab preoperative dan tanpa injeksi

bevacizumab dengan kontrol (penderita katarak)

2. Menilai dan membandingkan besarnya bleb konjungtiva (berdasarkan

Moorfields Bleb Grading System) setelah pemberian injeksi

subkonjungtiva bevacizumab preoperasi trabekulektomi dengan tanpa

injeksi bevacizumab penderita glaucoma

8

3. Menilai dan membandingkan besarnya penurunan tekanan intraokuler

penderita yang diberikan injeksi subkonjungtiva bevacizumab

preoperative dibandingkan dengan tanpa injeksi pada penderita

glaucoma.

D. Manfaat Penelitian

1. Diharapkan hasil penelitian ini bermanfat dalam menambah wawasan

ilmiah dibidang oftalmologi yaitu penanganan trabekulektomi penderita

glaucoma dalam menurunkan tekanan intraokuler menjadi lebih

bermakna dengan menggunakan injeksi subkonjungtiva bevacizumab.

2. Penanganan glaucoma secara pembedahan dengan menambah injeksi

bevacizumab subkonjungtiva oleh dokter spesialis mata akan

meningkatkan angka keberhasilan dalam menurunkan TIO dan

meminimalisasi komplikasi akibat penggunaan obat antimetabolit

3. Pelayanan kepada masyarakat dalam penanganan glaucoma menjadi

lebih efektif dalam menekan angka kebutaan.

9

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Glaukoma

1. Definisi

Glaukoma merupakan suatu keadaan dimana terjadi neuropati

saraf optik yang ditandai dengan adanya defek lapangan pandang sampai

dengan kebutaan, dan penyebab utamanya adalah peninggian tekanan

intraokuler (AAO). Besarnya tekanan intra okuler (TIO) sangat ditentukan

oleh terbentuknya dan pengaliran keluar humor akuos. Tekanan

intraokuler dinilai normal jika terjadi keseimbangan antara sistem produksi

humor akuos pada epitel korpus siliar dengan system aliran keluar humor

akuos melalui trabekula dan kanalis Schlemm (Maresco,J.G., Gandham,

S. 2002).

Gambar 1 Aliran normal humor akuos mata manusia

(Dikutip dari Maresco,J.G., Gandham, S. 2002 )

10

Peningkatan tekanan intra okuler terjadi jika terdapat ketidak

seimbangan antara produksi dan aliran keluar humor akuos. Jika

produksinya meningkat atau terjadi hambatan aliran keluar humor akuos

maka akan terjadi akumulasi humor akuos pada segmen anterior

bolamata sehingga menyebabkan peningkatan tekanan intra okuler.

Tekanan intra okuler yang meningkat ini secara cepat atau lambat akan

menyebabkan kerusakan dan kematian sel-sel ganglion retina sehingga

terjadi defek lapangan pandang dan berakhir dengan kebutaan (Tink,J.T.,

Barnstable,C.J.2008 ).

Klasifikasi glaucoma berdasarkan latar belakang abnormalitas

penyebab peninggian TIO. Pemahaman tentang mekanisme terjadinya

obstruksi sehingga terjadi peningkatan TIO menjadi dasar strategi dalam

penanganan glaucoma. Pertama glaucoma di bagi atas glaucoma sudut

terbuka, glaucoma sudut tertutup dan glaucoma dengan adanya

perkembangan anomaly. Selanjutnya glaucoma dibagi atas subdevisi

dengan kelainan yang menyertainya (Blanco.A.A., Wilson R,P., Costa,V.P

2002).

I. Open-angle glaucomas

A. Idiopathic

1. Chronic (primary) open-angle glaucoma

2. Normal-tension glaucoma

B. Accumulation of material obstructing the trabecular meshwork

1. Pigmentary glaucoma

11

2. Exfoliative glaucoma

3. Steroid-induced glaucoma

4. Inflammatory glaucoma

5. Lens-induced glaucoma

a. Phacolytic

b. Lens-particle

c. Phacoanaphylactic glaucomas

6. Ghost cell glaucoma

7. Neoplastic cell-induced glaucoma

8. Silicone oil-induced glaucoma

9. Others

C. Other abnormalities of the trabecular meshwork

1. Posner-Schlossman (trabeculitis)

2. Traumatic glaucoma (angle recession)

3. Chemical burns

4. Others

D. Elevated episcleral venous pressure

1. Sturge–Weber syndrome

2. Thyroidopathy

3. Retrobulbar tumors

4. Carotid-cavernous fistula

5. Cavernous sinus thrombosis

6. Others

12

II. Angle closure glaucomas

A. Pupillary block

1. Primary angle closure glaucoma (acute, sub-acute, chronic, mixed

mechanism)

2. Lens-induced glaucoma

a. Phacomorphic glaucoma

b. Lens subluxation

3. Posterior synechiae

a. Inflammatory

b. Pseudophakia

c. Iris-vitreous

B. Anterior displacement of the iris/lens

1. Aqueous misdirection

2. Plateau iris syndrome

3. Lens-induced glaucoma

a. Phacomorphic glaucoma

b. Lens subluxation

4. Cysts and tumors of the iris and ciliary body

5. Chorio-retinal abnormalities

a. Scleral buckle

b. Suprachoroidal hemorrhage

c. Tumors

d. Post panretinal photocoagulation

13

e. Retrolenticular contracture (PHPV)

f. Retinopathy of prematurity

C. Membranes and tissues obstructing outflow

1. Neovascular glaucoma

2. Inflammatory glaucoma

3. ICE syndrome

4. Epithelial and fibrous downgrowth

5. Vitreous

6. Others

III. Developmental anomalies of the anterior chamber angle

A. Isolated anomaly of the anterior chamber angle. Primary congenital

glaucoma

B. Glaucoma associated with other ocular or systemic developmental

disorders

1. Aniridia

2. Axenfeld–Rieger syndrome

3. Peter‘s anomaly

4. Nanophthalmos

5. Other developmental disorders

Penanganan secara cepat diperlukan untuk mencegah kematian

sel-sel ganglion yang lebih lanjut dengan menurunkan TIO dengan cara

pemberian medikamentosa, laser ataupun secara pembedahan.

Penanganan dengan laser seperti laser trabekuloplasty, laser iridotomi

14

dan iridoplasty meningkat penggunaannya secara bermakna oleh karena

penanganannya mudah dan resiko infeksi tidak pernah terjadi. Walaupun

mudah, biaya untuk menyediakan alat tersebut tidaklah murah.

(Schmier,J.K., Covert,D.W., Lau,E.C., Robin,A.L. 2009 )

Pemberian obat-abatan secara topical (tetes mata) dan oral seperti

golongan prostaglandin analog, beta bloker, miotikum, penghambat

karbonik anhidrase masih sering digunakan. Penggunaan obat tersebut

harus secara terus menerus untuk menekan TIO ke batas normal.

Penggunaan yang rutin ini sehingga pengobatan medikamentosa

mempunyai banyak keterbatasannya, selain tidak tersedia merata di

semua daerah, kepatuhan penderita dalam mengkonsumsi obat tersebut

secara teratur serta efek samping obat yang ditimbulkan masih menjadi

permasalahan. (Costa, V.P., Wilson, R .P., Blanco, A. A. 2002)

Penanganan dengan menggunakan alat laser yang relatif mahal

dan belum tersedia di semua rumah sakit daerah. Pilihan terbaik di

Negara kita adalah penanganan secara pembedahan.

Teknik bedah yang dapat dilakukan untuk hampir semua jenis

glaucoma adalah trabekulektomi yaitu suatu teknik bedah mikro dengan

mengalirkan humor akuos dari bilik mata belakang langsung ke

subkonjungtiva melalui suatu flap sclera.( Schmier, J.K.MA., David, W.

2003)

15

B. BAGAIMANA TRABEKULEKTOMI DILAKUKAN.

Anatomi konjungtiva yaitu melekat secara longgar terhadap

jaringan episclera di bawahnya. Oleh karena konjungtiva bersifat elastic

dan longgar maka mudah terisi oleh cairan seperti akibat proses inflamasi

yang disebut khemosis konjungtiva. Khemosis konjungtiva dalam waktu

beberapa hari akan terserab oleh tubuh sehingga konjungtiva akan normal

kembali. Sifat konjungtiva yang demikian ini dimanfaatkan sebagai tempat

penampungan cairan humor akuos dari bilikmata belakang langsung ke

subkonjungtiva melalui proses operasi yaitu trabekulektomi.

Trabekulektomi adalah suatu operasi by pass yang mengalirkan cairan

humor akuos dari bilik mata belakang langsung ke subkonjungtiva

dengan membuat flap konjungtiva dan flap sclera dengan memotong

keluar sebagian kecil jaringan trabekula dan iris. (Luntz, M. H

.,Trope,G.E. 2005)

Flap konjungtiva dibuat untuk membebaskan konjungtiva dari

episclera di bawahnya agar terbentuk ruang tempat menampung humor

akuos sehingga terbentuk tonjolan yang disebut bleb konjungtiva. Flap

konjungtiva dapat dibuat secara limbal based atau fornix based.

(Migdal,C., Trope,G.E. 2005)

Flap sclera dibuat sebagai fungsi katup yang mengalirkan humor

akuos secukupnya ke subkonjungtiva sehingga TIO dalam batas normal.

Ukuran flap sclera btk persegi empat 4x4 atau 4x5 mm. Sering pula dibuat

flap sclera bentuk segitiga. (Migdal,C., Trope,G.E. 2005)

16

Pemotongan keluar jaringan trabekula (selebar 2x2 atau 2x3 mm)

dan jaringan iris (iridektomi perifer) dengan tujuan membuat saluran

keluar secara langsung humor akuos dari bilik mata belakang melewati

katup flap sclera ke sub konjungtiva. Iredektomi dilakukan untuk

mencegah tertutupnya lubang trabekulektomi oleh iris. Penjahitan flap

sclera dan konjungtiva dengan menggunakan benang nilon 10-0. Teknik

penjahitan dapat dilakukan secara terputus (interuptud) atau dapat dilepas

(releasable suture).( Migdal,C., Trope,G.E. 2005)

Gambar 2 : Flap konjungtiva (a, b, c) dan flap sclera (d, e, f )

Dikutip dari: Luntz, M. H .,Trope,G.E. 2005. Glaucoma: Surgical Anatomy.

Glaucoma Surgery.

17

Gambar 3 : Aliran humor akuos setelah trabekulektomi, (1) iridektomi, (2) bilik mata depan, (3) ostium atau window, (4) flap sclera, (5) bleb konjungtiva dan (6)

vena epoisklera(Luntz, M. H .,Trope,G.E. 2005 : Surgical Anatomy. Glaucoma Surgery.)

Pemotongan keluar jaringan trabekula (selebar 2x2 atau 2x3 mm) dan

jaringan iris (iridektomi perifer) merupakan saluran keluar secara langsung

humor akuos dari bilik mata belakang melewati katup flap sclera ke sub

konjungtiva.( Peng Tee Khaw et all 2005)

C. MENILAI KEBERHASILAN OPERASI TRABEKULEKTOMI

Operasi trabekulektomi bertujuan untuk menurunkan TIO ke

tekanan yang aman terhadap sel-sel ganglion retina . Jika TIO turun ke

normal dan diharapkan tidak terjadi perluasan defek lapangan pandang

yang lebih lanjut, maka dianggap operasi trabekulektomi berhasil. (Kolker,

A.E.2003)

18

Selain itu keberhasilan operasi glaucoma dengan melihat bleb

konjungtiva yang terbentuk. Adanya bleb membuktikan saluran by pass

dari bilik mata belakang ke subkonjungtiva masih berfungsi dengan baik.

Besarnya bleb sangat bergantung kepada besarnya TIO atau produksi

humor akuos. Makin besar produksi humor akuos (menaiknya TIO) maka

makin besar pula bleb konjungtiva yang terbentuk. (Khaw,P. T., Trope,

G.E. 2005).

D. KEGAGALAN PEMBENTUKAN ―BLEB KONJUNGTIVA‖

Pasca operasi trabekulektomi yang pertama kali dinilai

adalah terbentuknya bilik mata depan dan bleb konjungtiva. Jika tdk

terbentuk pada hari pertama pasca operasi, maka kemungkinan besar

saluran trabekulektomi tersumbat oleh bekuan darah atau saluran yang

tdk paten.

Gambar 4 :Arah aliran humor akuos (tanda panah radier) ke subconjungtival space melalui flap sclera (penampang frontal)

(dikutip dari Khaw,P. T., Trope, G .E. 2005 . Advances in the Modulation of Wound Healing Including Large Treatment Areas and Adjustable Sutures . Glaucoma Surgery.)

19

(window trabekulektomi terlalu kecil atau iridektomi yg tdk paten atau kecil

sehingga terjadi prolaps iris yang menutup fistula), adanya kebocoran flap

konjungtiva ataupun telah terjadi hipotoni . Jika tersumbat oleh bekuan

darah maka masase bola mata sangat diperlukan untuk memaksa aliran

keluar humor akuos ke subkonjungtiva sehingga bleb terbentuk. Jika bleb

tetap tidak terbentuk setelah masase bolamata maka kemungkinan besar

saluran yang dibentuk (trabekulektomi dan iridektomi) tidaklah paten,

maka operasi harus diulang dengan memperbaiki saluran yang dibuat.

Hipotoni terjadi akan menyebabkan bilik mata depan tidak terbentuk,

kemungkinannya oleh karena terjadi kebocoran bleb konjungtiva,

sehingga diperlukan jahitan tambahan pada konjungtiva.( Healey, P. R.,

Trope, G. E. 2005 )

Faktor eksternal yang terpenting terjadinya kegagalan

trabekulektomi adalah tidak terbentuknya ruang antara jaringan episklera

dan subkonjungtiva (bleb konjungtiva). Pembentukan fibroblast, sintesis

ekstraseluler dan terbentuknya jaringan fibrosis konjungtiva sangat

berperan penting terhadap kegagalan operasi. (Fuller,J.R., Bevin, T.H.,

Molteno, A.C.B., Vote,B.J.T., Herbison, P. 2002)

Peranan beberapa faktor antara lain Kemotaktik faktor pada

fibroblast seperti limfokin, komplemen, native kolagen tipe I dan tipe IV,

fibronektin, proteolitik fragmen kolagen-fibronektin dan platelet derivate

growth factor pada proses tersebut . Adanya bekuan darah subkonjungtiva

juga meningkatkan kemungkinan kegagalan pembentukan bleb. Adanya

20

serum darah subkonjungtiva termasuk fibronektin dan platelet derivate

growth factor akan menstimuli migrasi fibroblast dan proliferasi. Makrofag

juga aktif dalam darah yang akan menginduksi respon fibroproliferatif

pada penyembuhan luka. (Healey, P. R., Trope, G. E. 2005).

Jika bleb dibiarkan lama tidak terbentuk maka terjadi fibrosis

jaringan subkonjungtiva dan akan sulit terbentuk bleb pada operasi

trabekulektomi. (Fuller,J.R., Bevin, T.H., Molteno, A.C.B., Vote,B.J.T.,

Herbison, P. 2002)

Beberapa faktor resiko tinggi yang menyebabkan kegagalan

operasi trabekulektomi seperti teknik operasi yg kurang baik , juga

tergantung dari jenis glaucoma seperti glaucoma sekunder oleh karena

neovaskuler, uveitis, post traumatic, lens induced glaucoma. Faktor resiko

lain yang juga berperan adalah penderita umur muda dan ras kulit hitam.

(Healey, P. R., Trope, G. E. 2005).

Penyembuhan luka operasi dipicu oleh aktivasi body innate

immunity dengan ditandai secara karakteristik pada fase akut berupa

inflamasi, fase intermediate berupa pembentukan jaringan granulasi dan

fase kronik dengan pembentukan jaringan parut. Pada proses

penyembuhan luka akan dimediasi oleh sejumlah sel pertumbuhan yang

menyebar secara kompleks seperti cytokines, chemokines dan mediator

non protein. Trabekulektomi merupakan prosedur operasi yang berbeda

dengan operasi yang lain dimana diharapkan adanya hambatan

21

penyembuhan luka agar hasil operasi akan memberikan hasil yang baik

berupa pembentukan bleb dan penurunan TIO. (Healey, P. R., Trope, G.

E. 2005).

Pada penelitian sebelumnya terjadinya kegagalan pembentukan

bleb oleh karena pasca trauma operasi terjadi pelepasan plasma protein

seperti fibrinogen, fibronectin dan plasminogen berupa gel-like fibrin-

fibronectin didalam sel-sel inflamasi (monosit dan makrofag). Makrofak

dan monosit akan terlihat pada 12 jam pasca trauma dan mencapai

puncaknya pada hari ke tiga. Respon inflamasi di aktivasi oleh makrofag

termasuk aktifasi limfosit dan fibroblast. T sel akan terlihat pada hari

kelima sampai dengan puncaknya pada akhir minggu ke dua. Spesifik T

sel akan melepaskan sitokine untuk mengontrol aktifasi proliferasi

fibroblast. Matriks fibrin-fibronectin didegradasi oleh sel-sel inflamasi dan

fibroblast dan akan mensintesis fibronektin , kolagen interstitial dan

glikosaminoklikan untuk membentuk jaringan granulasi fibrovaskuler.

(.Sheha, H. 2011)

Pada proses proliferasi, fibroblast berdeferensiasi secara bertahap

yang di mediasi oleh beberapa faktor seperti : transforming growth factor

(TGF)- beta, connective tissue growth factor (CTGF), Rho-assosiated

serine- threonine kinase (ROCK 1) dan matrix-mettalloproteinase (MMPs)

(.Sheha, H. 2011).

22

Adanya diferensiasi baru transforming myofibroblast akan mensekresi

matriks ekstraseluler kedalam komponen dasar actin dan akan

membentuk jaringan parut yang kuat. Pembuluh darah mengalami retraksi

dan fibroblast menghilang dan membentuk remodeling jaringan parut

kolagen subkonjungtiva.(. Sheha, H. 2011)

(dikutip dari Hosam Sheha, Update on Modulating Wound Healing in Trabeculectomy. Glaucoma - Basic and Clinical Concepts)

Proses fibrosis merupakan suatu akhir dari suatu proses inflamasi akibat

tindakan pembedahan sampai terjadi proses penyembuhan. Proses

terjadinya luka (pembedahan) sampai terjadi penyembuhan (pembentukan

23

jaringan baru) terjadi dalam beberapa tahap yaitu : proses perdarahan

(bleeding), proses inflamasi, proses proliferasi sampai dengan

pembentukan jaringan baru (remodelling). (Keast ,D., Orsted, H.R.N)

(dikutip dari :Tim Watson. Soft Tissue Wound Healing :review. Soft Tissue Healing and Repair)

Pada saat trauma pertama kali terjadi perdarahan yang diikuti

dengan kontraksi penampang pembuluh darah dan pembentukan bekuan-

bekuan darah. Setelah berlangsung proses hemeostasis diikuti pula

dilatasi pembuluh darah untuk melepaskan selsel penting seperti antibody,

sel darah putih, faktor-faktor pertumbuhan , enzyme dan nutrisi yang

mengarah ke daerah luka dengan terjadi peningkatan pembentukan

eksudat sebagai pertanda maserasi jaringan. Stadium inflamasi ditandai

secara karakteristik dengan adanya eritema, edema, nyeri, panas dan

penurunan fungsi jaringan. Sel-sel yang menonjol pada stadium ini

adalah sel fagositer seperti makrofag, neutrofil. (Watson, T. 2006 ).

Pada stadium proliferasi peranan VEGF (vascular endothelial

growth factor) dengan membentuk jaringan granulasi baru yaitu campuran

24

jaringan kolagen dan matriks ekstraseluler yang akan membentuk jaringan

pembuluh darah baru yang dikenal sebagai proses angiogenesis. VEGF

berperan pada transport glukosa endotel dan menyebabkan ekspresi

kolagenase interstitial. Kolagenase dan plasminogen adalah protease

yang memungkinkan migrasi sel-sel endotel melalui interstitium atau

exudates fibrinous selama angiogenesis. Jaringan granulasi sehat

merupakan jaringan fibroblast yang berwarna merah muda atau merah

dan tidak mudah berdarah oleh karena mendapat asupan nurtisi dan

oksigen yang cukup. Warna dan keadaan jaringan granulasi sebagai

indicator bagaimana proses penyambuhan luka terjadi. Warna gelap

sampai kehitaman menunjukan adanya perfusi yang buruk , iskemia

terjadi nekrosis jaringan atau infeksi. Tahap akhir stadium ini adalah

penutupan permukaan dengan jaringan epitel yang dikenal sebagai

epitelisasi.

Stadium terakhir adalah stadium maturasi atau remodelling dimana

terjadi penutupan luka secara sempurna. Pada stadium ini terjadi

remodelling colagen dari tipe III ke tipe I. Aktifitas seluler akan menurun

dan jumlah pembuluh darah disekitar luka akan regresi dan berkurang.(

Watson, T. 2006 )

Kegagalan pembentukan bleb konjungtiva pasca bedah glaukoma,

salah satu faktornya adalah pada stadium proliferasi dimana terbentuk

jaringan granulasi dan pembuluh darah baru (angiogenesis) sehingga bleb

25

tidak terbentuk dan dapat menutup lubang trabekulektomi.( Healey, P. R.,

Trope, G. E. 2005 )

Untuk mencegah terjadinya proliferasi jaringan yang berlebihan

jaringan subkonjungtiva pada penelitian sebelumnya, maka durante

operasi trabekulektomi diaplikasikan subkonjungtiva dengan pemberian

antimetabolit seperti 5 fluoro-uracyl atau dengan mytomicin C. Efek

samping 5-FU dan mytomicin adalah terjadi kebocoran bleb sampai

dengan perlunakan bahkan perforasi jaringan sclera dan berakhir dengan

endoftalmitis. A. Alwitry dkk melaporkan insidens kebocoran bleb pd

operasi trabeklektomy dengan menggunakan antimetabolit mencapai 56

%. Kebocoran bleb dapat terjadi segera setelah operasi, beberapa bulan

bahkan beberapa tahun kemudian. Chen thn 1983 memperkenalkan

penggunaan anti metabolit mytomicin C (MMC) dan 5- fluorouracil (5-FU)

yang diaplikasikan intraoperatif trabekulektomi. Kedua anti metabolit

bekerja dengan menimbulkan apoptosis yang bersifat non selective cell

death. Konsentrasi 5-FU yang diaplikasikan intraoperatif 5 menit sebesar

50 mg/ml atau MMC 0,1 – 0,5 mg/ml pada permukaan sclera

menggunakan sponge. Selanjutnya dilakukan irigasi untuk membersihkan

sisa sat antifibrotik tersebut.( Alwitry,A., Rotchford,A., Patel,V.,

Abedin,A.,Moodie,J.,King,A.J. 2009)

Komplikasi yang dapat ditimbulkan akibat penggunaan anti

metabolit tersebut, maka pada penelitian ini akan menggunakan anti

VEGF dalam meningkatkan keberhasilan operasi trabekulektomi

26

penderita glaucoma dengan melihat indicator pembentukan bleb dan nilai

TIO.

E. SISTEM GRADING ―BLEB‖

―Bleb‖ merupakan penonjolan area konjungtiva dekat limbus kornea

dimana operasi trabekulektomi dilakukan yang merupakan tempat

penampungan humor akuos . Bleb terbentuk jika TIO tinggi (glaucoma)

dan saluran trabekulektomi yang paten. Terbentuknya bleb menunjukkan

keberhasilan operasi glaucoma dengan melihat penurunan TIO. (Healey,

P. R., Trope, G. E. 2005)

Menurut ― Moorfields Bleb Grading System‖ (MBGS) ada tiga

criteria utama yang harus dinilai terhadap bleb konjungtiva yaitu area

(Area), ketinggian bleb (Height) dan vaskularisasi bleb. Area bleb dinilai

dengan membandingkan area maksimal bleb (tepi perifer bleb)

dibandingkan dengan area total konjungtiva atau demarkasi puncak bleb

terhadap flap sclera di bawahnya dan diberi nilai 1 sampai dengan 5 yaitu

1= 0% (bleb yg tdk erbentuk), 2= 25%, 3= 50%, 4= 75% dan 5= 100%.

Menentukan tepi bleb yaitu dengan melihat elevasi pembuluh darah

konjungtiva diatasnya dengan pembuluh darah episklera di bawahnya.

Menentukan tinggi bleb yaitu dengan membandingkan referensi fotografi

ketinggian bleb dengan melihat titik tengah sebagai puncak dari bleb, dan

diberi nilai 1 sampai dengan 4. Vaskularisasi bleb di nilai mulai tepi

peripheral ke pertengahan bleb, dibandingkan dengan referensi fotografi

27

bleb konjungtiva dan dinilai 1= avaskuler, 2= vaskularisasi normal, 3=

vaskularisasi inflamasi ringan, 4= vaskularisasi inflamasi sedang dan 5=

vaskularisasi inflamasi berat (Healey, P. R., Trope, G. E. 2005)

1

2

3

Area

Height Vascularity

a) Central b) Maximal

Bleb Photograph Grading System

(dikutip dari Paul R. Healey,Graham E. Trope. The Failing Bleb: Risk Factors and Diagnosis. Glaucoma Surgery.)

F. VEGF DAN ANTI VEGF ―BEVACIZUMAB‖

VEGF merupakan glikoprotein hemodinamik (20 % asam amino

homolog dari Platelet derivad growth factor= PDGF). yang dihasilkan oleh

28

beberapa jenis sel pada respon terhadap berbagai macam stimuli. VEGF

diproduksi oleh beberapa sel yang ikut berperan dalam proses

penyembuhan luka seperti, sel-sel endotel, fibroblast, sel-sel otot halus,

platelet, neutrofil dan makrofag. Gen VEGF manusia terkelompok dalam

delapan ekson yang di pisahkan oleh tujuh intron. Ekson tersebut akan

memperlihatkan lima bentuk isoform berbeda yang merupakan hasil

mRNA dengan lengan rantai VEGF 121, VEGF 145, VEGF 165, VEGF

189 dan VEGF 206 asam amino. VEGF 165 dan VEGF 121 mempunyai

efek dominan terhadap pertumbuhan pembuluh darah sedangkan VEGF

189 berperan penting dalam proses fibrosis. VEGF mengendalikan

proses fibrosis melalui angiogenesis, tetapi pada keadaan tertentu akan

berperan secara langsung pada aktifitas fibroplastik. VEGF berperan

sebagai mediator dalam transduksi signal cascade dan akan timbul

migrasi dan proliferasi. VEGF berperan sebagai induksi angiogenesis

yang kuat akan tetapi juga berperan dalam menyokong migrasi dini sel-sel

inflamasi dan fibroblast. Peran VEGF dalam suatu proses penyembuhan

luka yaitu menstimulasi angiogenesis. Angiogenesis dalam suatu proses

penyembuhan luka melalui beberapa tahapan yaitu proses vasodilatasi,

degradasi membrane basalis, migrasi sel-sel endotel dan proliferasi sel-

sel endotel. Terbentuknya tubulus kapiler diikuti anastomosis parallel

kapiler (loop kapiler) dan terakhir membentuk membrane basalis yang

baru. (Bao P dkk, 2009)

29

Vasodilatasi.

Sifat unik VEGF adalah kemampuannya meningkatkan

permiabilitas pembuluh darah sehingga dianggap sebagai vascular

permeability factor (VPF). VEGF lebih poten dibandingkan histamine

dalam menginduksi kebocoran vaskuler. VEGF akan berikatan dengan

reseptor KDR, menstimulasi sintesa nitrit oksid (NOS) dan aktifitas siklo-

oksigenase. NO dan prostasiklin secara bersamaan meningkatkan

vasodilatasi dan permiabilitas pembuluh darah. Vasodilatasi dan

permiabilitas kapiler juga akan meningkatkan sensitivitas endothelial untuk

melepaskan faktor pertumbuhan yaitu dengan ekspresi VEGF. (Bao P dkk

2009)

Degradasi membran basalis

Di dalam sel endotel VEGF menginduksi faktor prokoagulan seperti

Von Willebrand factor . Faktor ini akan memediasi agregasi dan adesi

platelet untuk mensintesa dan melepaskan VEGF yaitu dengan

meningkatnya konsenrasi protein local, aktifnya cascade koagulasi dan

generasi akhir thrombin dan fibrin. Trombin akan mengaktifkan endothelial

progelatinase A. VEGF sendiri secara langsung meningkatkan sel

endothelial untuk mensekresi interstitial collagenase (MMP-1), tissue

inhibitor of metalloproteinase (TIMP-1) dan gelatinase A (MMP-2). VEGF

juga menginduksi dose- dependent expression of urokinase dan tissue

type plasminogen activator (uPA dan tPA) dan juga plasminogen activator

30

inhibitor-1 (PAI-1). VEGF juga menstimulasi sel-sel otot polos pembuluh

darah untuk melepaskan MMP-1, MMP-3 dan MMP-9.(Bao P dkk 2009).

VEGF pada lingkungan local pembuluh darah akan memperlihatkan

keseimbangan enzimatik antara penyokong dan penghambat untuk

menuju ke tahapan migrasi sel endothelial. MMP-2 akan menurunkan

kolagen type IV (unsur pokok membrane basalis vaskuler), MMP-1 juga

menurunkan kolagen tipe I-III. Plasmin memecah ikatan karboksi-heparin

VEGF 165,189 dan 206 untuk melepaskan aktifitasnya dalam bentuk larut.

Aktifitas enzimatik ini akan meningkatkan pelepasan VEGF lebih jauh.

Pada akhirnya lingkungan proteolitik akan menghancurkan struktur

elemen membrane basalis dan matriks ekstraseluler dan memfasilitasi

endothelial bergerak menuju ke ruang ekstravaskuler (Bao P dkk 2009).

Migrasi sel endothelial

VEGF menginduksi migrasi sel sendotel dalam proses

penyembuhan luka melalui dua mekanisme primer yaitu kemotaksis dan

vasodilatasi. Fase utama angiogenesis adalah migrasi sel endotel

sebelum tahap mitosis.

Mekanisme I : Kemotaksis merupakan suatu proses yang

melibatkan cell adhesion molleculer berinteraksi dengan matriks

ekstraseluler.

Mekanisme II: Meningkatnya permiabilitas vaskuler. Mekanisme

lain VEGF yaitu menginduksi sel-sel endotel bermigrasi dalam proses

31

penyembuhan luka dengan meningkatkan permiabilitas vaskuler yang di

mediasi oleh NO dan prostasiklin. Terlepasnya protein fibrinogen plasma

akan mengakibatkan perubahan suatu gel fibrin untuk merangsang

migrasi endotel di dalam ruang ekstraseluler. (Bao P 2009)

Proliferasi sel endotel

VEGF dianggap sebagai suatu mitogen selektif untuk sel endotel.

Ini belum jelas molekul yang mentrasduksi signal mitogen, tetapi NO dan

cGMP tampaknya terlibat. VEGF menginduksi sel-sel endotel bertumbuh

ke permukaan matriks kolagen menuju matriks dasar dan menstimulasi

respons proliferasi (Bao P, 2009).

Efek biologis VEGF di mediasi oleh dua reseptor tyrosine kinase

(RTK) yaitu VEGFR-1 dan VEGFR-2 yang ditemukan pada sel-sel endotel

vaskuler arteri, vena dan limfatik. Melalui ikatan VEGFR-2, secara

langsung VEGF akan merangsang proses angiogenesis. VEGF pada sel-

sel endotel akan berikatan dengan reseptor transmembran spesifik

(Olsson,A.K., Dimberg,A., Kreuger,J.,Welsh,L.C. 2006)

Pada tahun 1983 Senger menemukan bahwa VEGF merupakan

penghasil tumor derivate factor yang akan meningkatkan permiabilitas

mikrovaskuler pada arteri, vena maupun kapiler. VEGF mempunyai empat

aktifitas biologi utama yang semuanya berperan pada induksi

angiogenesis yaitu (1) untuk pertumbuhan dan proliferasi sel-sel endotel

vaskuler, (2) migrasi sel sel endotel vaskuler, (3) survival sel-sel endotel

32

yang immature untuk mencegah apoptosis dan (4) meningkatkan

permiabilitas kapiler. Dalam keadaan normal VEGF mengontrol proses

angiogenesis dengan memelihara derajat neovaskularisasi dalam batas

normal. Ekspresi VEGF pada embryogenesis adalah penting untuk

perkembangan vaskuler. Gangguan pada allel VEGF menyebabkan

pembentukan vascular menjadi tidak sempurna. VEGF juga berperan

dalam perubahan pembuluh darah immature yang dihasilkan oleh

vasculogenesis. Pada angiogenesis postnatal, kerja VEGF pada

pembuluh darah immature berupa pemanjangan dan mencegah terjadinya

apoptosis sel-sel endotel. Jika VEGF tidak ada maka pembuluh darah

immature akan mengalami regresi. VEGF juga berfungsi sebagai mitogen

sel sel endotel yang merupakan faktor survival sel-sel endotel untuk

mencegah terjadinya apoptosis. (Takahashi, H., Shibuya,M. 2005)

Suatu proses penyembuhan luka normal yaitu terbentuknya

jaringan granulasi yaitu jaringan fibrovaskuler yang mengandung

fibroblast, kollagen dan pembuluh darah. Komponen vaskuler tergantung

dari adanya angiogenesis, dimana pembuluh darah terlihat secara dini

pada hari ketiga setelah luka. Kapiler bertumbuh kedalam luka

memberikan saluran nutrisi dan mediator lain sebagai respons

penyembuhan dengan menyingkirkan metabolit-metabolit. Penghambatan

angiogenesis akan menghalangi proses penyembuhan.(Bao dkk 2009).

Respons seluler bervariasipada luka termasuk pelepasan VEGF.

Platelet merupakan komponen pertama yang terlihat pada tepi luka, dikuti

33

neutrofil dan makrofak. Aktifitas platelet melepaskan VEGF, terutama

setelah stimulasi thrombin. Monosit berperan keduanya baik langsung

maupun tidak langsung efek angiogenik selama proses penyembuhan

luka. Monosit mengekspresikan VEGFR-1dan respon kemotaktil VEGF.

Segera setelah melibatkan jaringan, makrofaq akan menginduksi

angiogenesis dimana sebagian terjadi pelepasan TNF- α, yang mana

pada gilirannya menginduksi ekspresi VEGF pada keratinosit dan

fibroblast. Sel sel yang terlibat dalam proses penyembuhan melepaskan

sitokin dan faktor- faktor pertumbuhan yang bekerja sebagai faktor

paracrine untuk ekspresi VEGF. Faktor- faktor yang menginduksi

transkripsi dan sekresi VEGF yaitu: TGF-β1, EGF,TGF-α dan KGF

(berasal dari keratinosit dan sel-sel otot polos arteri) dan bFGF, PDGF-BB

dan IL-1β (berasal dari sel-sel otot polos aorta). (Bao P, 2009)

Pada operasi trabekulektomi, terjadinya kegagalan penurunan TIO

oleh karena bleb yang tidak terbentuk akibat proliferasi yang berlebihan

pada proses penyembuhan luka konjungtiva. Pemberian anti VEGF

subkonjungtiva perioperatif akan menghambat peningkatan VEGF secara

rasional sehingga tidak terjadi proliferasi berlebihan sampai dengan

sikatrisasi subkonjungtiva sehingga ―bleb‖ tetap terbentuk.( Khanna,A.

2012 ).

Choi J Y dkk melakukan pemberian injeksi subkonjungtiva pada laporan

kasus seri 6 penderita dengan glaucoma refrakter (Glaukoma yg gagal

secara berulang setelah penanganan laser ataupun bedah) . Enam

34

penderita adalah glaucoma neovaskuler (NVG) dan glaucoma inflamatori.

Penderita sudah mendapat penanganan dengan pemberian anti metabolit

MMC dan 5-FU, penanganan laser bahkan pemasangan GDD (glaucoma

drainage device) Ahmed Valve. Setelah pengamatan 6 bulan pasca

operasi trabekulektomi dengan pemberian subkonjungtiva Avastin™

(bevacizumab subkonjungtiva 1,25 mg), TIO terkontrol 10- 16 mmHg

tanpa pemberian obat medikamentosa tambahan.( Choi,J.Y., Choi, J.,Kim,

Y.D. 2010.)

Antibodi anti VEGF akan mengikat VEGF dengan mengeliminasi

VEGF bebas dan mencegah VEGF berikatan dengan reseptornya.

Sasarannya adalah (1) antibody yang diciptakan secara khusus dan

hanya berikatan dengan VEGF, (2) dengan penghambatan VEGF,

antibody dapat menghambat aktifitas VEGF pada semua reseptor dan

interaksinya (VEGFR-1, VEGFR-2 dan coreseptor neurofillin-1), akibatnya

efek proangiogenik dari VEGF yang dimediasi oleh semua reseptornya

dapat dihambat dengan sasaran VEGF, (3) pengikatan semua VEGF

bebas secara sempurna dengan menghambat VEGF yang dimediasi

perangsangan reseptor VEGF. (Ferara, N. , Gerber, H. P., Cauter, J. L.

2003)

Kerja anti VEGF dengan cara regresi neovaskularisasi yaitu terjadi

apoptosis sel endotel dan menurunnya diameter, densitas dan

permiabilitas pembuluh darah primate pada binatang coba. Efek ini

35

menyebabkan penghambatan efek prosurvival VEGF pada pembuluh

darah yang immature. (Kimoto, K., Kubota, T. 2012)

Pada awalnya penggunaan obat anti VEGF dalam bidang

oftalmologi adalah off-label. Sejak tanggal 1 Februari 2008 The National

Comperehensive Cancer Network (NCCN) mengeluarkan peraturan

penggunaan anti VEGF untuk indikasi non-oncology dalam penanganan:

(1) Neovascular Age Retinal Macular Degeneration (ARMD), (2) Diabetic

36

Macular Edem, (3) Sekunder macular edema akibat oklusi cabang vena

retina sentralis (BRVO) atau Vene retina sentral (CRVO), (4) Proliferative

Diabetic Rethinopathy, (5) Neovascular glaucoma dan (6)

Neovaskularisasi koroidal sekunder dari miop patologis, angioid streaks/

pseudoxanthoma elasticum atau ocular histoplasmosis syndrome (OHS).

Pemberian injeksi intra vitreal sebagai pilihan penanganan penyakit

tersebut diatas dengan dosis bervariasi antara 1,25 mg (0,05 cc) sampai

dengan 2,5 mg (0,1 cc) . Manfaat injeksi intravitreal yang memberikan

efek optimal belum diketahui secara pasti. Reinjeksi intravitreal dilakukan

jika terlihat gejala relaps yang terlihat secara bervariasi sampai dengan 3

bulan. Penggunaan injeksi subkonjungtiva anti VEGF belum luas

digunakan oleh karena adanya perbedaan daya absorbsi dimana absorbsi

lebih cepat terjadi pada injeksi subkonjungtiva .( Keane, P. A., Sadda,

S.R . 2012 ).

Pada penelitian Sedghipour MR, Mustafaei A dan Taghavi Y di

Nikoukari Ophthalmology University Hospital, Tabriz Iran meberikan dosis

rendah bevacizumab 0,2 mg subkonjungtiva dalam penanganan glaucoma

setelah operasi trabekulektomi.( Sedghipour MR, Mostafaei A, Taghavi Y.

2011)

Beberapa obat-obat anti VEGF yang banyak digunakan dibidang

oftalmologi antara lain Pengaptanib (Macugen ™, Eyetech Pharmace-

utical), Ranibizumab (Lucentis ™, Genetech Inc) dan Bevacizumab

(Avastin ™, Genetech Inc).

37

G. TEKANAN INTRAOKULER

Tekanan intraokuler (TIO) sangat ditentukan adanya keseimbangan

antara produksi dengan aliran keluar humor akuos atau terjadi akibat

sekunder struktur intra okuler yang menyebabkan gangguan aliran

sehingga terjadi peninggian dan penurunan TIO. Tekanan intraokuler

dianggap normal jika tidak memberikan dampak buruk terhadap sel-sel

ganglion retina. Normal sekitar 12 sampai dengan 21 mmHg yang

ditemukan pada populasi normal. TIO diukur dengan alat tonometer.

Beberapa tonometer yag digunakan saat ini cukup berkembang pesat

dengan teknologi terbaru. Perkembangan ini bertujuan untuk memperoleh

pengukuran dengan tekanan yang mendekati kebenaran. Pada dasarnya

pengukuran tekanan tetap dengan teknik tidak langsung secara aplanasi,

indentasi dan nonkontak. Untuk skrining TIO pada suatu populasi tertentu

maka digunakan alat ukur yang lebih sederhana pelaksanaannya, seperti

tonometer Indentasi Schiotz ataupun nonkontak walaupun lebih mahal.

Akan tetapi kedua alat ini akurasinya tidak mendekati kebenaran, seperti

tonometer indentasi dipengaruhi oleh kekakuan sclera (sclera rigidity),

sehingga diperoleh tekanan yg lebih rendah pada penderita sclera yang

cenderung lebih tipis seperti penderita miop. Alat ukur yang sampai saat

ini masih dipercaya akurasinya adalah tonometer aplanasi, seperti

aplanasi Goldmann masih merupakan gold standard. (Lesk, M. R. 2002)

38

H. HIPOTESIS PENELITIAN

1. Kadar VEGF humor akuos penderita glaucoma yang diinjeksi

bevacizumab preoperative lebih rendah dibandingkan dengan tanpa

injeksi dan control (penderita katarak)

2. Pembentukan bleb konjungtiva dengan injeksi subkonjungtiva

bevacizumab preoperative trabekulektomi penderita glaucoma lebih baik

dibandingkan dengan tanpa injeksi pada penderita glaukoma.

3 Tekanan intra okuler dengan pemberian injeksi subkonjungtiva

bevacizumab lebih rendah dibandingan dengan tanpa injeksi pada

penderita glaucoma.

39

I.KERANGKA TE0RI

TGF β CTGF

ROCK 1 MMPs

VEGF

TRANSFORMING MYOFIBROBLAST

5FU, MYTOMICIN

TRABEKULEKTOMI

GLAUKOMA PRIMER

SUBKONJUNGTIVA

UMUR TIO

SIKATRIKS SUBKONJUNGTIVA

INFLAMASI

PROLIFERASI

ANGIOGE

NESIS

BLEB +/-

40

J.KERANGKA KONSEP

= variable bebas (katagorikal nominal)

= variable tergantung (numeric interval)

=variable tergantung. (katagorikal nominal).

=varibel antara =

GLAUKOMA PRIMER

TRABEKULEKTOMI

SIKATRIKS SUBKONJUNGTIVA

>>>

BLEB (+)

BLEB (-)

TIO

TIO

INJ BEVACIZUMAB

SUBKONJUNG

INFLAMASI

NEOVASKULARISASI +/-

INJ BEVACIZUMAB

SUBKONJUNG

BLEB (+)

TIO

NEOVASKULARISASI +/- INFLAMASI

41

BAB III

METODE PENELITIAN

A. Rancangan Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian experimental dengan

rancangan non random untuk mengetahui peranan anti-VEGF

subkonjungtiva terhadap trabekulektomi pada pasien glaukoma.

Subyek penelitian adalah efek anti-VEGF pada blep pasien

trabekulektomi. Pasien yang datang diperiksa dan dibagi dalam 3

kelompok perlakuan.

B. Lokasi dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di RS Pelamonia, BKMM Sulawesi

Selatan,Klinik Mata Monginsidi dan laboratorium Prodia Makassar.

Penelitian ini di rencanakan berlangsung selama 3 bulan atau

sampai seluruh sampel terpenuhi.

C. Populasi Penelitian

Semua penderita yang di diagnosis sebagai glaucoma primer yang

belum pernah dilakukan tindakan intervensi terbuka (pembedahan)

42

ataupun tertutup (laser) dan bersedia secara tertulis untuk

mengikuti prosedur penelitian.

D. Sampel dan Cara Pengambilan Sampel

Semua penderita glaucoma primer yang datang ke klinik dan

bersedia mengikuti penelitian dan diberi injeksi bevacizumab dan

penderita katarak sebagai kontrol.

E. Perkiraan Besar Sampel

Sampel diambil masing-masing 20 mata diberikan injeksi

bevacizumab preoperative penderita glaucoma, 20 mata tanpa

injeksi bevacizumab penderita glaucoma dan 30 mata sebagai

control (penderita katarak)

F. Kriteria sampel

1. Kriteria inklusi subyek penelitian

Semua penderita yang di diagnosis sebagai glaucoma primer yang

belum pernah dilakukan tindakan intervensi terbuka (pembedahan)

ataupun tertutup (laser) dan bersedia secara tertulis untuk

mengikuti prosedur penelitian.

43

2. Kriteria eksklusi subyek penelitian

1. Glaukoma sekunder

2. Glaukoma congenital

3. Normo tension glaukoma

4. Mengkonsumsi obat antiinflamasi oral ataupun topikal

5. Menolak untuk mengikuti atau melanjutkan penelitian

G. Ijin Penelitian dan Kelaikan Etik (Ethical Clearance)

Permintaan ijin serta persetujuan kelaikan etik penelitian dari

Komisi Etik Penelitian Biomedis Fakultas Kedokteran Universitas

Hasanuddin dilakukan dalam penelitian ini.

H. Cara Kerja

1. Semua penderita glaucoma primer yang belum diintervensi

secara bedah ataupun laser yang berkunjung ke poli BKMM, RS

pelamonia dan Klinik Mata Monginsidi (MESC).

2. Memberi penjelasan kepada penderita maksud penelitian ini

dan bersedia mengikuti penelitian dengan menandatangani

surat persetujuan mengikuti penelitian.

3. Pemeriksaan rutin oftalmologis, anamnesis, visus, slitlamp dan

tekanan intra okuler.

44

4. Satu hari preoperasi glaucoma diinjeksikan bevacizumab

subkonjungtiva 1,25 mg (0,05 CC)

5. Di persiapkan untuk operasi glaucoma yaitu trabekulektomi

6. Pemeriksaan berkala dengan mengukur besarnya bleb

trabekulektomi (menurut Moorfields Bleb Grading System) dan

besarnya TIO pasca operasi pada hari ke 1, 14 dan 30

7. Hasil pengukuran dicatat dan diolah/ uji statistik

8. Pelaporan hasil penelitian.

1. Subyek yang di diagnosis sebagai glaucoma primer dicatat

identitasnya dan dibuat persetujuan tidak keberatan diikutkan

dalam penelitian (informed concent)

2. Subyek penelitian selain tanda vital, diperiksa juga visus,

biomikroskop slitlamp, TIO.

3. Subyek penelitian dibawa masuk dalam kamar operasi:

Satu hari sebelum operasi kelompok bevacizumab diinjeksikan

bevacizumab 1,25 mg (0,05 CC) subkonjungtiva .

Hari berikutnya pasien dibawa kembali untuk persiapan operasi

trabekulektomi :

a. Setelah pemberian anestesi topical tetracain 2 %, dilakukan

desinfeksi lapangan operasi dengan irigasi povidone iodine

10 % yang telah diencerkan dengan normal saline 1:10 ke

bulbus okuli dan forniks palpebra superior-inferior dan di

hapus kulit palpebra superior inferior dan sekitarnya.

45

b. Eye drape dan retractor palpebra dipasang

c. Injeksi Lidocain subkonjungtiva di area trabekulektomi dan

masase bolamata selama 10 menit

d. Fiksasi bola mata dengan nilon 4-0

e. Dibuat flap konjungtiva secara fornix based dan undermind

secukupnya, perdarahan di kauterisasi

f. Dibuat flap sclera selebar 4X5 mm mengarah ke limbus

kornea sampai terlihat gray line, perdarahan di kauterisasi

g. Aspirasi humor akuos sebanyak 0.1-0,2 menggunakan spoit

tuberculin 1cc

h. Dibuat window/ trabekulektomi selebar 2x2 mm, iris yang

menonjol dilakukan iridektomi

i. Flap sclera ditutup dengan jahitan nylon 10.0

j. Flap konjungtiva ditutup dengan jahitan vicryl 8-0

k. Injeksikan pada forniks inferior konjungtiva antibiotic, dan

teteskan antibiotic+steroid topikal

l. Operasi selesai

4. Dinilai bleb yang terbentuk dengan criteria Moorfields pada hari

1, 14 dan 30 dibawah pemeriksaan slit lamp .

5. Dinilai tekanan intra okuler dengan tonometer aplanasi

Goldmann

46

ALUR PENELITIAN

Gambar 5. Alur penelitian

GLAUKOMA PRIMER

INJEKSI SUBKONJUNGTIVA

BEVACIZUMAB

PENGUMPULAN DATA : NEOVASKULARISASI KONJUNGTIVA,

TERBENTUKNYA BLEB, BESARNYA TIO, GAMBARAN

LABORATORIUM

PENGOLAHAN DATA

PELAPORAN HASIL PENELITIAN

TRABEKULEKTOMI

ASPIRASI

HUMOR AKUOS

LABORATORIUM

47

J. Definisi Operasional

1. Glaukoma primer adalah suatu keadaan optic neuropati yang

ditandai adanya defek lapangan pandang dan adanya

peninggian TIO yang tidak diketahui secara pasti penyebabnya.

2. Trabekulektomi adalah operasi glaucoma dengan mengalirkan

secara langsung (by pass) humor akuos dari bilik mata belakang

ke subkonjungtiva

3. Bleb konjungtiva adalah tonjolan konjungtiva di daerah

trabekulektomi dibuat sebagai tempat penampungan humor

akuos yang akan tereabsorbsi secara bertahap.

Hasil penilaian berdasar kan Moorfields Bleb Grading System

yaitu ada tiga criteria utama yang harus dinilai terhadap bleb

konjungtiva yaitu area, ketinggian dan vaskularisasi bleb.

Area bleb dinilai dengan membanding-kan area maksimal

bleb (tepi perifer bleb) dibandingkan dengan area total

konjungtiva dan diberi nilai 1 sampai dengan 5 yaitu 1= 0%

(hanya terlihat pd permukaan flap sclera), 2= 25%, 3= 50%, 4=

75% dan 5= 100%. Menentukan tepi bleb yaitu dengan melihat

elevasi pembuluh darah konjungtiva diatasnya dengan

pembuluh darah episklera di bawahnya

48

1

2 3

Area

Height Vascularity

a) Central b) Maximal

Bleb Photograph Grading System

Menentukan tinggi bleb yaitu dengan membandingkan referensi

fotografi ketinggian bleb dengan melihat titik tengah sebagai

puncak dari bleb, dan diberi nilai 1 (terendah) sampai dengan 4.

Vaskularisasi bleb di nilai mulai tepi peripheral ke pertengahan

bleb, dibandingkan dengan referensi fotografi bleb konjungtiva

49

dan dinilai 1= avaskuler, 2= vaskularisasi normal, 3=

vaskularisasi inflamasi ringan, 4= vaskularisasi inflamasi

sedang dan 5= vaskularisasi inflamasi berat

4. Tekanan intra okuler adalah besarnya tekanan bola mata yang

diekspresikan keluar dengan menggunakan alat ukur tonometer

aplanasi Goldmann

Hasil penilaian menurut American Academy of Ophthalmology

Normal :12- 21 mmHg

Hipotoni < 12 mmHg

Hipertensi okuler/ gaukoma > 21 mmHg

5. Bevacizumab adalah obat anti VEGF yang bekerja dengan

menghambat pembentukan pembuluh darah baru oleh karena

proses patologis (tumor, ishemik, inflamasi dsb)

Dosis subkonjungtiva : 1,25 mg (0,05 cc)

K. Pengolahan dan Analisis Data

Data yang terkumpul adalah semua data yang diperoleh dari hasil

penelitian selanjutnya diedit, tabulasi dan dimasukkan ke dalam program

komputer, dilakukan analisis deskriptif dan analitik. Dari 3 kelompok akan

diuji normalitasnya dengan uji T (Mann-Whitney Test). Apabila distribusi

datanya normal, maka dilakukan uji dengan Anova dilanjutkan dengan uji

Post Hoc.

50

1. Analisis univariat.

Digunakan untuk deskripsi karakteristik data dasar berupa distribusi

frekuensi, nilai rata-rata, standar deviasi dan rentangan.

2. Analisis bivariat.

Uji Chi-square (X2) untuk membandingkan 2 variabel yang berskala

nominal antara 2 kelompok atau lebih yang tidak berpasangan. Dalam

hal ini membandingkan jumlah TGFβ dan MMP-1 setelah pajanan UVB

dengan atau tanpa pemberian ekstrak biji kakao topikal.

3. Penilaian hasil uji hipotesis dinyatakan sebagai berikut :

a. Tidak bermakna, bila p > 0,05

b. Bermakna, bila p < 0,05

4. Hasil analisis akan disajikan dalam bentuk tabel atau grafik disertai

dengan penjelasan.

51

BAB IV

HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

A. Hasil Penelitian

Telah dilakukan penelitian eksperimental untuk menilai efektifitas

pemberian injeksi bevacizumab subkonjungtiva 0,125 mg/ ml pada

penderita glaucoma primer sejak bulan Mei 2014 sampai dengan Oktober

2014 di Rumah Sakit Pelamonia, Balai Kesehatan Mata Masyarakat dan

poliklinik Mata Monginsidi di kota Makassar. Rata- rata umur penderita

50 tahun sampai dengan 81 tahun ( SD : 65,5± 15,5 tahun). Jumlah

seluruh sampel yang terkumpul dalam penelitian ini sebanyak 33 sampel

terdiri dari 16 (48,48 %) sampel (mata) penderita glaucoma primer tanpa

injeksi bevacizumab subkonjungtiva dan 17 (51,52 %) sampel (mata)

dengan injeksi bevacizumab. Kelompok control kadar VEGF humor akuos

diambil dari penderita katarak sebanyak 31 sampel (mata).

Tabel 1 : Karakteristik umum sampel penelitian

PARAMETER GLAUKOMA KATARAK

VEGF VEGF+BVZ

Jumlah sampel 16 (48,48 %) 17 (51,52 %) 31 (100 %)

Jenis kelamin

Laki-laki 10 (62,5 %) 7 (41,18 %) 15 (48,38 %)

Perempuan 6 (37,5 %) 10 (58,82 %) 16 (51,62 %)

52

Terlihat pada table 1 sebanyak 33 penderita glaucoma primer yang

akan di teliti kadar VEGF humor akuos dan kelompok control 31

penderita katarak. Dari 33 penderita glaucoma sebanyak 16

(48,48%) mata tidak diinjeksi bevacizumab subkonjungtiva dan 17

(51,52%) mata di injeksi bevacizumab. Yang tidak diinjeksi

bevacvizumab 10 (62,5%) mata laki-laki dan 6 (37,5%) perempuan.

Yang mendapat injeksi bevacizumab 7 (41,18%) mata laki-laki dan

10 (58,82%) mata adalah perempuan. Berdasarkan uji statistic

menggunakan Chi squre tes tdk ada perbedaan bermakna antara

jenis kelamin laki-laki dan perempuan yang menderita glaucoma

primer (p=0,05).

Grafik 1 memperlihatkan pembentukan bleb konjungtiva pada kadar VEGF humor akuos pada penderita glaucoma primer tanpa injeksi bevacizumab

Grafik 1 memperlihatkan kelompok penderita glaucoma primer yang

tidak diinjeksi bevacizumab subkonjungtiva akan terbentuk bleb

konjungtiva dengan kadar VEGF antara 87-96 µg /ml sebanyak

12,5 % dan dengan kadar VEGF ˃ 126 pq/ml .sebanyak 87,5 %.

53

Pada grafik ini menunjukkan bahwa pembentukan bleb konjungtiva

cenderung terjadi pada kadar VEGF humor akuos yang lebih

tinggi.pada penderita glaucoma tanpa injeksi bevacizumab.

Grafik 2 : memperlihatkan pembentukan bleb konjungtiva pada kadar VEGF humor akuos penderita glaucoma primer dengan injeksi bevacizumab

Grafik 2 memperlihatkan pembentukan bleb konjungtiva pada

penderita glaucoma primer yang di injeksi bevacizumab di

distribusikan pada 5 kelompok yaitu dengan kadar 28-37 pg/ml

(5,88%); 38- 47 pg/ml (5,88%); 47- 56 pg/ml (17,65 %) ; 57- 66

pg/ml (11,76 %) dan ˃ 66 pg/ml (58<82 %).. Grafik ini

menggambarkan bahwa pembentukan bleb konjungtiva merata di

semua level kadar VEGF pada penderita glaucoma primer yang

diinjeksikan bevacizumab.

54

Tabel 2 : Menilai A (area) bleb konjungtiva pada hari 1

BLEB(A)hari1 Total

2.00 3.00 4.00

tanpa BEVACISUMAB 5 6 5 16

31.3% 37.5% 31.3% 100.0%

BEVACISUMAB 7 7 3 17

41.2% 41.2% 17.6% 100.0%

Total 12 13 8 33

36.4% 39.4% 24.2% 100.0%

Dengan uji Chie square , tidak ada perbedaan yang bermakna

luasnya area (A) bleb konjungtiva pada hari 1 antara kelompok

trabekulektomi dengan injeksi dan tanpa injeksi Bevacizumab

(p>0,05)

Tabel 3 : Menilai A (area) bleb konjungtiva pada hari 14

BLEB (A)hari14

Total 2.00 3.00 4.00

tanpa BEVACISUMAB 4 9 3 16

25.0% 56.3% 18.8% 100.0%

BEVACISUMAB 7 10 0 17

41.2% 58.8% .0% 100.0%

Total 11 19 3 33

100.0% 33.3% 57.6% 9.1%

Dengan uji Chie square, tidak ada perbedaan yang

bermakna luasnya area (A) bleb konjungtiva pada hari 14 antara

55

kelompok trabekulektomi dengan dan tanpa injeksi Bevacizumab

adalah tidak bermakna (p>0,05)

Tabel 4 : Menilai A (area) bleb konjungtiva pada hari 30

BLEB(A)hari30

Total 2.00 3.00 4.00

tanpa BEVACISUMAB 8 8 0 16

50.0% 50.0% .0% 100.0%

BEVACISUMAB 8 8 1 17

47.1% 47.1% 5.9% 100.0%

16 16 1 33

48.5% 48.5% 3.0% 100.0%

Dengan uji Chie square, tidak ada perbedaan yang bermakna

luasnya area (A) bleb konjungtiva pada hari 30 antara kelompok

trabekulektomi dengan dan tanpa injeksi Bevacizumab (p>0,05).

Tabel 5 : Menilai Tinggi (H) bleb konjungtiva pada hari 1

BLEB H hari1

Total 1.00 2.00 3.00 4.00

tanpa BEVACISUMAB 1 9 5 1 16

6.3% 56.3% 31.3% 6.3% 100.0%

BEVACISUMAB 0 11 6 0 17

.0% 64.7% 35.3% .0% 100.0%

1 20 11 1 33

3.0% 60.6% 33.3% 3.0% 100.0%

Dengan uji Chie square, tidak ada perbedaan yang bermakna

Tinggi (H) bleb konjungtiva pada hari 1 antara kelompok

56

trabekulektomi dengan injeksi bevacizumab dan tanpa injeksi

Bevacizumab (p>0,05).

Tabel 6 : Menilai Tinggi (H) bleb konjungtiva pada hari 14

BLEB(H) hari14

Total 2.00 3.00

tanpa BEVACISUMAB 9 7 16

56.3% 43.8% 100.0%

BEVACISUMAB 6 11 17

35.3% 64.7% 100.0%

Total 15 18 33

45.5% 54.5% 100.0%

Dengan uji Chie square, tidak ada perbedaan yang bermakna

Tinggi (H) bleb konjungtiva pada hari 14 antara kelompok

trabekulektomi dengan injeksi dan tanpa injeksi Bevacizumab

(p>0,05).

Tabel 7 : Menilai Tinggi (H) bleb konjungtiva pada hari 30

BLEB (H) hari30

Total 2.00 3.00

tanpa BEVACISUMAB 4 12 16

25.0% 75.0% 100.0%

BEVACISUMAB 1 16 17

5.9% 94.1% 100.0%

Total 5 28 33

15.2% 84.8% 100.0%

Dengan uji Chie square, tidak ada perbedaan yang bermakna

Tinggi (H) bleb konjungtiva pada hari 30 antara kelompok

57

trabekulektomi dengan injeksi dan tanpa injeksi Bevacizumab

(p<0,05)

Grafik 3 : Vaskularisasi bleb pada hari 1 tanpa injeksi bevacizumab

Grafik 3 memperlihatkan pada hari 1 tanpa injeksi bevacizumab,

Vaskularisasi berat (5) menurut MBGS sebanyak 93,75 % dan

vaskularisasi moderat (4) sebanyak 6,25 %.

Grafik 4 Vaskularisasi bleb pada hari 14 tanpa injeksi bevacizumab

Grafik 4 memperlihatkan pada hari ke 14 tanpa injeksi bevacizumab

, Vaskularisasi berat (5) menurut MBGS sebanyak 6,25%,

58

vaskularisasi moderat (4) sebanyak 81,25 % dan vaskularisasi

ringan/mild (3) sebanyak 12,5 %.

Grafik 5 : Vaskularisasi bleb pada hari 30 tanpa injeksi bevacizumab

Grafik 5 memperlihatkan pada hari ke 30 tanpa injeksi bevacizumab

, Vaskularisasi moderat (4) menurut MBGS sebanyak 6,25 % dan

vaskularisasi ringan (mild) sebanyak 81,25 % dan normal 12,5 %

Grafik 6 : Vaskularisasi bleb pada hari 1 dengan injeksi bevacizumab

Grafik 6 memperlihatkan pada hari 1 dengan injeksi bevacizumab

vaskularisasi sedang (4) menurut MBGS sebanyak 23,53 %,

59

vaskularisasi berat (5) sebanyak 35,29 % dan vaskularisasi ringan

(3) sebanyak 41,18 %

Grafrik 7 Vaskularisasi bleb pada hari 14 dengan injeksi

bevacizumab

Grafik 7 memperlihatkan pada hari ke 14 dengan injeksi

bevacizumab vaskularisasi sedang/moderat (4) menurut MBGS

sebanyak 11,76 %, vaskularisasi ringan (3) sebanyak 76,47 % dan

normal (2) sebanyak 11,76 %

Grafik 8 Vaskularisasi bleb pada hari 30 dengan injeksi bbevacizumab

Grafik 8 memperlihatkan pada hari ke 30 dengan injeksi

bevacizumab vaskularisasi ringan (3) menurut MBGS sebanyak

60

11,76 % dan normal (2) sebanyak 47,06 % dan avaskuler (1)

sebanyak 41,18 %

Tabel 8 : Menilai Vaskularisasi (V) bleb konjungtiva pada hari 1

BLEB(V)hari1

Total 3.00 4.00 5.00

tanpa BEVACISUMAB 0 1 15 16

.0% 6.3% 93.8% 100.0%

BEVACISUMAB 7 7 3 17

41.2% 41.2% 17.6% 100.0%

Total 7 8 18 33

21.2% 24.2% 54.5% 100.0%

Dengan uji Chie square terlihat adanya perbedaan yang bermakna

Vaskularisasi (V) bleb konjungtiva pada hari 1 antara kelompok

trabekulektomi dengan dan tanpa injeksi Bevacizumab adalah (p<0,05).

Pada table 9 : Menilai Vaskularisasi (V) bleb konjungtiva pada hari 14

BLEBKVhari14

Total

2.00 3.00 4.00 5.00

tanpa BEVACISUMAB 0 2 13 1 16

.0% 12.5% 81.3% 6.3% 100.0%

BEVACISUMAB 2 13 2 0 17

11.8% 76.5% 11.8% .0% 100.0%

Total 2 15 15 1 33

6.1% 45.5% 45.5% 3.0% 100.0%

61

Dengan uji Chie square, terlihat adanya perbedaan bermakna

Vaskularisasi (V) bleb konjungtiva pada hari 14 antara kelompok

trabekulektomi dengan dan tanpa injeksi Bevacizumab adalah bermakna

(p<0,05)

Pada table 10 : Menilai Vaskularisasi (V) bleb konjungtiva pada hari 30

BLEBKVhari30

Total 1.00 2.00 3.00 4.00

tanpa

BEVACISUMAB

0 2 13 1 16

.0% 12.5% 81.3% 6.3% 100.0%

BEVACISUMAB 7 8 2 0 17

41.2% 47.1% 11.8% .0% 100.0%

Total 7 10 15 1 33

21.2% 30.3% 45.5% 3.0% 100.0%

Dengan uji Chie square terdapat perbedaan bermakna

Vaskularisasi (V) bleb konjungtiva pada hari 30 antara kelompok

trabekulektomi dengan injeksi dan tanpa injeksi Bevacizumab

(p<0,05)

62

Grafik 9 ,TIO Penderita glaucoma tanpa injeksi bevacizumab pada hari 1

Grafik 9 : memperlihatkan TIO normal (range 12- 21 mmHg) tanpa

injeksi hari 1 sebanyak 68,75 % dan diluar range normal (hipotoni)

sebanyak 31,25 %

Grafik 10 . TIO penderita glaucoma tanpa injeksi bevacizumab pada hari 14

63

Grafik 10 : memperlihatkan TIO normal (range 12-21 mmHg) tanpa

injeksi hari 14 sebanyak 81,25 % dan diluar ange normal (hipotoni)

sebanyak 18,75 %

Grafik 11 : TIO pada hari 30 penderita glaucoma tanpa injeksi bevacizumab

Grafik 11 memperlihatkan TIO normal (range 12- 21 mmHg) tanpa

injeksi hari 30 sebanyak 81,25 % dan diluar range normal

(hipotoni) sebanyak 18,75 %

Grafik 12 TIO pada hari 1 penderita glaucoma dengan injeksi bevacizumab

64

Grafik 12 memperlihatkan TIO normal (range 12- 21 mmHg)

dengan injeksi hari 1 sebanyak 41,18 % dan diluar range normal

(hipotoni) sebanyak 58,82 %.

Grafik 13: TIO pada hari 14 penderita glaucoma dengan injeksi bevacizumab

Grafik 13 memperlihatkan TIO normal (range 12- 21 mmHg)

dengan injeksi hari 14 sebanyak 76,47 % dan diluar range normal

sebanyak 23,53 %.

Grafik 14: TIO pada hari 30 penderita glaucoma dengan injeksi bevacizumab

65

Grafik 14 memperlihatkan TIO normal (range 12- 21 mmHg)

dengan injeksi hari 14 sebanyak 100 % .

66

BAB V

Pembahasan

Telah dilakukan penelitian eksperimental untuk menilai efektifitas

pemberian injeksi bevacizumab subkonjungtiva 0,125 mg/ml pada

penderita glaucoma primer sejak bulan Mei 2014 sampai dengan Oktober

2014 di Rumah Sakit Pelamonia, Balai Kesehatan Mata Masyarakat dan

poliklinik Mata Monginsidi di kota Makassar. Jumlah seluruh sampel yang

terkumpul dalam penelitian ini sebanyak 33 sampel penderita glaucoma

primer yaitu sebanyak 17 (51,50 %) penderita laki-laki dan 16( 48,50 %)

penderita perempuan. Secara statistic tidak jauh berbeda antara laki-laki

dan perempuan yang menderita glaucoma primer. Berbeda yang

dikemukakan oleh Rudnicka A R dkk mendapatkan bahwa .penderita

wanita dengan glaucoma primer ditemukan 75,5 % lebih banyak daripada

laki-laki.

Pada penelitian ini diteliti sebanyak 10 mata (30,30%) dengan

glaucoma primer sudut terbuka (POAG = Primary open angle glaucoma)

dan 23 mata (69,70 %) adalah glaucoma primer sudut tertutup (PACG=

Primary angle closed glaucoma). Terlihat bahwa penderita wanita

insidensnya lebih besar dibandingkan laki-laki. Keadaan ini hampir sama

yang diperoleh oleh Quigley dkk pada penduduk asia tenggara dengan 87

% adalah glaucoma primer sudut tertutup (PACG).

67

Pada grafik 1 memperlihatkan kadar VEGF pada kelompok tanpa

injeksi bevacizumab pada penderita glaucoma dengan kadar > 126 µg/ml

akan membentuk bleb kojungtiva sebesar 87,5 % dan kadar VEGF 87-96

µg/ml akan membentuk bleb konkungtiva sebesar 12,5 %. Pada hari

pertama sampai dengan hari 14 pasca trabekulektomi terjadi peningkatan

kadar VEGF disebabkan adanya proses inflamasi operasi trabekulektomi.

Peningkatan aliran humor akuos ke subkonjungtiva akibat produksi humor

akuos yang meningkat. Selain itu terjadi pula proses inflamasi pasca

operasi pada konjungtiva (chemosis konjungtiva) . Menurut Sheha H,

pada jam ke 12 sampai hari ke 3 pasca trabekulektomi akan terlepas sel-

sel inflamasi termasuk monosit dan makrofag dan merangsang

pembentukan kapiler-kapiler baru oleh VEGF sehingga terjadi

peningkatan produksi humor akuos dan edema jaringan konjungtiva. Li

dkk mendapatkan pada penderita glaucoma terutama yang bersifat akut

seperti glaucoma primer sudut tertutup (PACG) terjadi pula proses

inflamasi yang juga akan meningkatkan kadar VEGF dalam humor akuos(

Nilforushan. n., Yadgari. m., Kish.s.k., Nassiri.n.2012 ). Pada penelitian ini

bleb lebih banyak terbentuk pada kadar VEGF yang tinggi oleh karena

proses inflamasi yang akan meningkatkan produksi humor akuos dan

adanya edema konjungtiva akibat operasi.

Pada grafik 2 memperlihatkan kadar VEGF penderita glaucoma

primer pasca injeksi subkonjungtiva Bevacizumab memperlihatkan bahwa

pembentukan bleb konjungtiva merata di semua tingkat kadar VEGF

68

walaupun kadar VEGF humor akuos yang lebih rendah akan tetapi tetap

terbentuk bleb konjungtiva (kadar VEGF 28-37 µg/ml sebanyak 5,88%). Ini

memperlihatkan bahwa bevacizumab yang diberikan 1 hari preoperasi

berperan dalam menekan inflamasi maupun vaskularisasi yang berlebih

sehingga resiko perdarahan yang ditimbulkan setelah operasi

trabekulektomi sangat minimal. Healey.P.R dkk mengemukakan bahwa

resiko kegagalan pembentukan bleb oleh karena adanya bekuan darah

yang menyumbat pada saluran trabekulektomi.. Nilforushan dkk

megatakakan bahwa kegagalan utama pembentukan bleb adalah

terbentuknya sikatriks konjungtiva disekitar dari bleb konjungtiva. Diawali

dengan vaskularisasi yang berlebihan, pembuluh darah yang berkelok,

migrasi fibroblast dan proliferasi. Proliferasi fibroblast akan menahan

aliran humor akuos dengan membentuk perlekatan antara konjungtiva dan

episklera demikian pula flap sclera dengan jaringan di bawahnya.

Keadaan ini diperlihatkan pula pada table 8, 9 dan 10 adanya

perbedaan yang bermakna terbentuknya vaskularisasi (V) antara

kelompok tanpa injeksi dan kelompok dengan injeksi bevacizumab dimana

vaskularisasi lebih kurang terbentuk pada kelompok yang mendapat

injeksi bevacizumab.

Pada grafik 3 memperlihatkan vaskularisasi bleb yang berat (5)

pada hari 1 terjadi pada penderita glaucoma pasca trabekulektomi pada

kelompok tanpa injeksi Bevacizumab yaitu sebesar 93,75 %.

69

Dibandingkan dengan grafik 6 memperlihatkan 1 hari pasca

trabekulektomi dengan injeksi Bevacizumab vaskularisasi bleb ringan (3)

sebesar 41,18 %. Keadaan ini menunjukkan bahwa beberapa jam sampai

dengan hari ke 3 proses penyembuhan luka terjadi proses inflamasi yang

berlebih yang akan merangsang pelepasan VEGF dalam menimbulkan

vaskularisasi (Watson dkk). Bevacizumab pada hari 1 pasca

trabekulektomi akan menekan secara bermakna terbentuknya

vaskularisasi berlebih konjungtiva akibat proses inflamasi trabekulektomi.

Pada grafik 4 memperlihatkan vaskularisasi bleb hari ke 14

kelompok tanpa injeksi Bevacizumab menjadi sedang/moderat (4)

sebesar 81,25 %. Dibandingkan dengan kelompok injeksi bevacizumab

hari 14 (grafik 7) terlihat menjadi ringan/mild (3) sebesar 76,47 %.

Keadaan ini memperlihatkan bahwa pada hari ke 14 efek bevacizumab

masih terlihat dalam menekan proses vaskularisasi akibat inflamasi

trabekulektomi. Collet dkk dalam penelitian mendapatkan bahwa kadar

puncak bevacizumab sebesar 37,7 µg/ml pada hari ketiga setelah

pemberian intravitreal dan masih terlihat sebesar 10 µg/ml pada hari ke 30

Pada grafik 5 memperlihatkan vaskularisasi bleb pada hari ke 30

kelompok tanpa injeksi bevacizumab menjadi ringan/mild (3) sebanyak

81,25 %. Dibandingkan dengan injeksi bevacizumab (grafik 8)

memperlihatkan vaskularisasi bleb menjadi normal (2) sebesar 47,06 %,

bahkan terjadi avaskuler (1) sebesar 41,85 %. Keadaan ini

70

memperlihatkan bahwa pada hari ke 30 vaskularisasi bleb dengan injeksi

bevacizumab akan berkurang bahkan menghilang.

Keadaan ini dibuktikan pula secara statistik bermakna (table

8,9,10) antara kelompok yang mendapat injeksi bevacizumab

vaskularisasi (V) nya lebih kurang dibandingkan pada kelompok tanpa

injeksi.(p< o,o5)

Pada table 2,3,4 memperlihatkan area (A) bleb dan table 5,6,7

ketinggian (H) bleb antara kelompok injeksi dan tanpa injeksi

bevacizumab secara statistic tidak bermakna. Pada table 2 , hari 1

terlihat kelompok tanpa injeksi berada di A (5) 31,3 % dan kelompok

injeksi berada di A (2 dan3) 41,2 %.. Keadaan ini terjadi akibat inflamasi

operasi yang akan meningkatkan produksi humor akuos pada kelompok

tanpa injeksi.. Pada hari 14 dan 30 terlihat telah terjadi keseimbangan

antara kelompok injeksi dan tanpa injeksi berada di A (2) dan A (3). Yang

menarik adalah pada A (4) kelompok dengan injeksi bevacizumab

sebanyak 17,5 % hari 1, dan 0 % hari 14 (table 3) dan terlihat kembali

pada hari ke 30 sebanyak 3 % (table 4). Keadaan ini menunjukkan fungsi

bleb sebagai pengalih peningkatan TIO berfungsi dengan baik dan tidak

terbentuk jaringan fibroblast diantara konjungtiva dan episklera maupun

konjungtiva disekitar flap sclera. Fuller J.R dkk pembentukan jaringan

fibroblast yang berlebih akan menggagalkan pembentukan bleb dan tidak

akan terbentuk bleb kembali.

71

Pada table 5,6 dan 7 terlihat bahwa ketinggian (H) bleb

terkonsentrasi pada H (2) dan H (3) di hari 1, 14 dan 30.. Akan tetapi

terlihat kecenderungan peningkatan H (3) pada kelompok yang mendapat

injeksi yaitu 64,7 % hari 1 menjadi 94,1 % hari 30.. Sebaliknya pada

kelompok yang tidak mendapat injeksi pada table yang sama pada hari 1

H (4) terdapat 6,3 %, tetapi menghilang pada hari 14 dan 30. Keadaan ini

kemungkinan telah terjadi fibrosis konjungtiva sehingga mengurangi

ketinggian dari bleb tersebut pada hari berikutnya. Terlihat juga

pergeseran ketinggian (H) bleb pada kelompok yang mendapat injeksi

yaitu penurunan prosentase H(2 ) dan peningkatan H(3) dari hari 1 sampai

hari 30, membuktikan bahwa trabekulektomi berfungsi dengan baik oleh

karena tidak terbentuk jaringan fibroblast subkonjungtiva. Dari uraian

tersebut di atas terlihat bahwa pada kelompok dengan injeksi

bevacizumab masih lebih baik pembentukan ketinggian (H) bleb di

bandingkan kelompok tanpa injeksi bevacizumab.

Pada grafik 9 memperlihatkan pada hari 1 TIO normal pada

kelompok tanpa injeksi Bevaciumab sebesar 68,75 %. Sebaliknya pada

grafik 12 TIO terjadi hipotoni pada kelompok dengan injeksi Bevacizumab

sebanyak 58,82 %. Terjadinya hipotoni pada penderita glaucoma yg

diinjeksikan Bevacizumab satu hari preoperatif oleh karena efek anti

inflamasi yang menekan produksi humor akuos yang berlebihan dan

mencegah sumbatan akibat perdarahan dapat dihindari oleh karena

vaskularisasi yang lebih kurang.. Kurangnya vaskularisasi di perlihatkan

72

pada grafik 6 (vaskularisasi bleb hari 1 dengan injeksi bevacizumab)

dimana vaskularisasi bleb ringan (3) sebesar 41,18 %.

Pada grafik 10 memperlihatkan TIO pada hari 14 trabekulektomi

pada kelompok tanpa injeksi bevacizumab dalam rentang normal

sebanyak 81,25 %, sedangkan grafik 13 pada kelompok injeksi

bevacizumab terlihat TIO normal sebanyak 76,47 % dan 23,53 % masih

dalam kadaan hipotoni. Hipotoni terjadi kemungkinan akibat aliran keluar

humor akuos ke subkonjungtiva tanpa hambatan oleh fibrin dan

vaskularisasi yang minimal (grafik 7 vaskularisasi ringan/mild sebesar

76,47 %).

Pada grafik 11 memperlihatkan TIO normal pada hari ke 30

trabekulektomi pada kelompok tanpa injeksi bevacizumab subkonjungtiva

sebanyak 81,25 % dan diluar range normal (hipotoni) sebanyak 18,75 %.

Sedangkan pada grafik 14 semua penderita yang mendapat injeksi

bevacizumab TIO dalam rentang normal (100%) dengan vaskularisai bleb

(grafik 8) normal (2) sebesar 47,06 %, bahkan terjadi avaskuler (1)

sebesar 41,85 %.

Pada grafik ini memperlihatkan bahwa terjadi penurunan TIO ke

normal antara ke dua kelompok (injeksi dan tanpa injeksi bevacizumab),

akan tetapi lebih baik penurunannya pada kelompok injeksi bevacizumab.

. Grewall dkk juga melaporkan kasus seri 12 mata dengan gaukoma yang

73

diinjeksikan sub konjungtiva bevacizumab, ternyata TIO menurun pada 11

mata (92%) (Choi,J.Y.,Choi, J.,Kim, Y.D. 2010)

Perbedaan TIO terhadap pembentukan bleb konyungtiva (A, H

dan V) pada observasi hari 1, 14 dan 30 secara statistic dengan uji anova

adalah tidak bermakna antara kedua kelompok . (p<0,05)

Penurunan TIO kurang dari 21 mmHg pada penelitian kami selama

observasi 1 bulan sama yang di temukan Parihar dkk (2011).

Pembentukan bleb konjungtiva cenderung kearah moderat antara kedua

kelompok Keadaan ini juga sama yang di temukan oleh Parihar dkk.

TIO yang normal dengan vaskularisasi normal (pembentukan bleb

baik) pada penderita pasca operasi glaucoma akan memertahankan

fungsi bypass trabekulektomi tetap paten dan TIO akan selalu dalam

batas normal. Hipotoni yang berkepanjangan terutama pada awal operasi

akan berdampak buruk pada mata seperti terjadinya endoftalmitis.

74

BAB V

PENUTUP

Berdasarkan hasil penelitian analisis dan pembahasan didapatkan

kesimpulan sebagai berikut:

A. Kesimpulan

1. Kadar VEGF humor akuos penderita glaucoma yang diinjeksi

bevacizumab preoperative lebih rendah dibandingkan dengan

tanpa injeksi dan kontrol (penderita katarak).

2. Pembentukan bleb konjungtiva dengan injeksi subkonjungtiva

bevacizumab preoperative trabekulektomi penderita glaucoma lebih

baik dibandingkan dengan tanpa injeksi pada penderita glaukoma.

3. TIO penderita glaucoma primer yang diinjeksi bevacizumab

subkonjungtiva preoperative maupun tanpa injeksi semua tidak

lebih dari 21 mmHg, akan tetapi dengan injeksi bevacizumab lebih

rendah drpd tanpa injeksi pada awal operasi dan pada akhir

penelitian TIO penderita glaukoma yg diinjeksikan bevacizumab

preoperasi trabekulektomi semua dalam batas normal.

75

B. Saran

1. Perlu ditingkatkan pemahaman masyarakat tentang diagnosis

penyakit glaucoma, penangananya dan prognosisnya, sehingga

tindakan dini dapat segera dilakukan, Tindakan bedah lebih baik

daripada medikamentosa oleh karena efek samping obat

penggunaan jangka panjang. . Pada kasus kami penderita

sebagian besar datang dalam keadaan sangat buruk, sehingga

jumlah sampel yang terbatas.

2. Pemeriksaan berkala pasca operasi glaucoma harus dilakukan

untuk melihat fluktuasi peningkatan TIO. Penambahan penanganan

pasca trabekulektomi dapat diberikan bagi penderita glaucoma

yang relaps. Pada penelitian ini pemeriksaan tidak lebih dari satu

bulan oleh karena penderita tdk kembali dengan alasan geografis

dan visus pasca operasi yang tidak lebih baik dibandingkan

sebelum operasi.

3. Penggunaan Bevacizumab subkonjungtiva dapat digunakan

sebagai alternative dalam meningkatkan keberhasilan operasi

trabekulektomi pada penderita glaucoma

4. Penggunaan Bevacizumab merupakan hal yang baru di bidang

oftalmologi, maka diperlukan penelitian2 yang lebih jauh tentang

penyakit mata lainnya khususnya berkaitan dengan VEGF dalam

jumlah sampel yang lebih besar

76

DAFTAR PUSTAKA

Abukheir,B.H. 2008. Bevacizumab (Avastin): Off-label Use in Ophthalmology. JMS, Sudan Vol 3 No1

Alwitry,A., Rotchford,A., Patel,V., Abedin,A.,Moodie,J.,King,A.J. 2009 Early bleb leak after trabeculectomy and prognosis for bleb failure. Eye 23, 858–63.

Bao,P., Kodra,A., Canic,M,T.,Golinco,M,S.,Ehrlich,H,P.,Brem,H.2009. The role of Vascular Endothelial Growth Factor in Wound Healing. J Surg Res 153(2): 347-358

Blanco.A.A., Wilson R,P., Costa,V.P 2002 The concept of ‗glaucoma‘, classification. Hand Book of Glaucoma, Martin Dunitz Ltd, a member of the Taylor & Francis Group First published in the United Kingdom 17-21

Brouzas,D., Charakidas,A., Moschos,M., Koutsandrea,C., Apostolopoulos, M., Baltatzis, S. 2009. Bevacizumab (Avastin®) for the management of anterior chamber neovascularisation and neovascular glaucoma.. Clinical Ophthalmology :3 685–688

Boyle,J.W. IV., Netland, P.A. 2010 Incisional Therapies: Shunts and Valved Implants, The Glaucoma BookA Practical, Evidence-Based Approach to Patient Care Springer Science+Business Media, LLC , London ; 813-30

Chen,D.F., Cho,K.S. 2008.Optic Neuropathy and Ganglion Cell Degeneration in Glaucoma, Mechanisms and Therapeutic Strategies.

Mechanisms of the Glaucomas. Diseases Processes and Therapeutic Modalities. Humana Press, a part of Springer Science+Business Media, LLC, 393 – 424

Cheng,J.Y.C., Wong, D.W.K., Ang,C.L .2008. Intraocular Avastin (Bevacizumab) for Neovascularisation of the Iris and Neovascular Glau-coma. Ann Acad Med Singapore ;37:72-4

Choi,J.Y., Choi, J.,Kim, Y.D. 2010. Subconjunctival Bevacizumab as an Adjunct to Trabeculectomy in Eyes with Refractory Glaucoma: A Case Series. Korean J Ophthalmol ;24(1):47-52

Collet, L., Larson, T. A., Bakri, S. J. 2007 . Bevacizumab for Ophthalmic Disease. Department of Ophthalmology, Mayo Clinic. U S Ophthalmic Review

Costa, V.P., Wilson, R .P., Blanco, A. A. 2002 Medical Therapy. Hand Book of Glaucoma, Martin Dunitz Ltd, a member of the Taylor & Francis Group First published in the United Kingdom in, 161- 79.

Eid, T. M., Radwan, A., Manawy, W. E., Hawary, I .E. 2009.Intravitreal Bivacizumab and Aquueous Shunting Surgery for Neovascular Glaucoma: safety and efficacy. Can J Ophthalmol ,; 44; 451-6

Ferara, N. , Gerber, H. P., Cauter, J. L. 2003.The Biology of VEGF and its Receptors. Nature Medicine, Vol 9 Number

77

Fontana. H., Mahdavi.K.N., Caprioli .J.2006 Trabeculectomy With Mitomycin C inPseudophakic Patients With Open-angleGlaucoma: Outcomes and Risk FactorsFor Failure, Am J Ophthalmol Vol 141 N0: 4

Fuller,J.R., Bevin, T.H., Molteno, A.C.B., Vote,B.J.T., Herbison, P. 2002. Anti-inflammatory fibrosis suppression in threatened trabeculectomy bleb failure produces good long term control of intraocular pressure without risk of sight threatening complications. Br J Ophthalmol ;86:1352–55

Healey, P. R., Trope, G. E. 2005 .The Failing Bleb: Risk Factors and Diagnosis. Glaucoma Surgery. Published in byTaylor & Francis Group 6000 Broken Sound Parkway NW, Suite 300 Boca Raton, 159-178

How, A.,Chua,J.L.,Charlton, A.,Su,R., Lim,M., Kumar, R.S., Crowston,J.G., Wong,T.T. 2010. Combined Treatment with Bevacizumab and 5-Fluorouracil Attenuates the Postoperative Scarring Response after Experimental Glaucoma Filtration Surgery. Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 51, No. 2

Huang C Y., Tseng H.Y., Wu.K.Y.2013. Mid-term outcome of trabeculectomy with adjunctive mitomycin C in glaucoma patients. Taiwan J Ophthalmol . 31 - 6

Ichhpujani, P. , Ramasubramanian, A., Kaushik, S., Pandav ,S. S .2007 .Bivacizumab in Glaucoma Review. Can J Ophthalmol ;42, 812-5

Keast ,D., Orsted, H.R.N, The Basic Principles of Wound Healing Khanna,A. 2012 .Bevacizumab in Glaucoma: Where do We stand ?

Journal of Current Glaucoma Practice.: 6 (2); 75-78 Kolker, A.E.2003 Filtration Surgery. Glaucoma Science and Practice.

Copyright by Thieme Medical Publishers, Inc.; 458- 70 Kimoto, K., Kubota, T. 2012 . Anti-VEGF Agents for Ocular Angiogenesis

and Vascular Permiability, Journal of Ophthalmology. Keane, P. A., Sadda, S.R . 2012. Development of Anti-VEGF Therapies

for Intraocular Use. A Guide for Clinicians J of Ophthalmol. Khaw,P. T., Trope, G .E. 2005 Advances in the Modulation of Wound

Healing Including Large Treatment Areas and Adjustable Sutures: The MoorfieldsSafe Surgery System. . Glaucoma Surgery. Published in byTaylor & Francis Group 6000 Broken Sound Parkway NW, Suite 300 Boca Raton, 31- 43

Khawi,P.T., Dahlmann, A .,Mireskandari, K. 2005. Trabeculectomy Tech-nique. The Moorfields Safe Surgery System with new adjustable sutures. glaucoma , 22-29

Lee,S. J., Lee, J. J., Kim, S. Y., Kim ,S. D. 2009 .Intravitreal Bevacizumab (Avastin) Treatment of Neovascular Glaucoma in Ocular Ischemic Syndrome. Korean J of Ophthalmol, 23:132-134

Lesk, M. R. 2002 The intraocular pressure in glaucoma .Hand Book of Glaucoma, Martin Dunitz Ltd, a member of the Taylor & Francis Group First published in the United Kingdom in 19- 26

78

Leen,M. M. 2002 Glaucoma Laser Procedures. Hand Book of Glaucoma, Martin Dunitz Ltd, a member of the Taylor & Francis Group First published in the United Kingdom in , 181- 99.

Lee,S. J., Lee, J. J., Kim, S. Y., Kim ,S. D. 2009 .Intravitreal Bevacizumab (Avastin) Treatment of Neovascular Glaucoma in Ocular Ischemic Syndrome. Korean J of Ophthalmol, 23:132-134

Luntz, M. H .,Trope,G.E. 2005 Glaucoma: Surgical Anatomy. Glaucoma Surgery. Trope Published byTaylor & Francis Group 6000 Broken Sound Parkway NW, Suite 300 Boca Raton, FL, 13-15

Macdonald.E., Mukherjee.S., Jeffrey Jay,J 2009. The increasingly iatrogenic indications for mitomycin C trabeculectomy over 10 years. Can J Ophthal 44, 2

Migdal,C., Trope,G.E. 2005, How to Do a Trabeculectomy. Glaucoma Surgery. Published in byTaylor & Francis Group 6000 Broken Sound Parkway NW, Suite 300 Boca Raton, 45-50

Maresco,J.G., Gandham, S. 2002. Anatomy, Physiology and Pathophysiology .Hand Book of Glaucoma, Martin Dunitz Ltd, a member of the Taylor & Francis Group First published in the United Kingdom , 3- 16

Nilforushan. n., Yadgari. m., Kish.s.k., Nassiri.n.2012. Subcon-junctival Bevaci-zumab Versus Mitomycin C Adjunctive to Trabeculectomy. Ame J

of Ophthal. Vol 153 No 2, 352-57. Olsson,A.K., Dimberg,A., Kreuger,J.,Welsh,L.C. 2006. VEGF receptor

signalling — in control of vascular function. nature reviews Molecular cell biology volume 7 , 359.-371

Paula, J.S., Jorge,R., Costa,R.A., Rodrigues, M.L.V., Scott,I.U . 2006 Short-term results of intra-vitreal bevacizumab (Avastin) on anterior segment neovascularisation in neovascular glaucoma . Acta Ophthalmologica Scandinavica : 556

Parihar,J.K.S., Kaushik, J., Trehan,H.S., Mukherjee,S .2011 Clinico Histological Evaluation of Efficacy of Bevacizumab (Avastin) Modulated Trabeculectomy Over Mitomycin-C Modulated Trabeculectomy in Cases or Primary Open Angle Glaucoma. 69th AIOC Proceedings, Ahmedabad

Quigley, H.A., Broman, A.T. 2006 The Number of People With Glaucoma World wide in 2010 and 2020. British J Ophthalmol ; 90 : 262-67

Rudnicka,A.R.,Owen,C.G. 2007 .Epidemiology of primary open angle glaucoma. Glaucoma-indentification and Managenent., Elsevier Limited. ; 1-16

Savage,J. A.2004 Glaucoma Filtration Surgery; Techniques and Intraoperative Complication. Clinical Guide to Glaucoma Management. In : Butterwotrh- Heinemann eds. Elsevier Inc.: 424- 463

Sedghipour MR, Mostafaei A, Taghavi Y. 2011 Low-dose subconjunctival bevacizumab to augment trabeculectomy for glaucoma. Clin Ophthalmol. ;5:797-800

79

Schmier, J.K.MA., David, W. 2003 Principles of ocular medications. Glaucoma Science and Practice. Copyright by Thieme Medical Publishers, Inc..; 354– 62

Schmier,J.K., Covert,D.W., Lau,E.C., Robin,A.L. 2009 Trends in Annual Medicare Expenditures for Glaucoma Surgical Procedures From 1997 to 2006. Arch Ophthalmol. ;127(7):900-905

Sheha, H. 2011. Update on Modulating Wound Healing in Trabeculectomy. Glaucoma - Basic and Clinical Concepts ;401- 16

Sheha, H., Liang,L., Scheffer C.,Tseng,G. 2010 Amniotic Membrane Grafts for Glaucoma Surgery, The Glaucoma BookA Practical, Evidence Based Approachto Patient Care, Springer Science+Business Media, LLC< London, 861-66

Singh, M ., Chew, P.T.K ., Friedman, D.S., Nolan, W .P., See, J. L., Smith, S. D., Zheng, C. , Foster, P. J., Aung, T. 2007. Imaging of Trabeculectomy Blebs Using Anterior Segment Optical Coherence Tomography.. The American Academy of Ophthalmology ;114:47–53

Takahashi, H., Shibuya,M. 2005 .The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under-physiological and pathologi-cal conditions. Clinical Science 109, 227–241

Takihara. y., Inatani.m., Fukushima m, Iwao.K., Iwao. M., TANIHARA., 2009 Trabeculectomy with Mitomycin C for Neovascular Glaucoma: Prognostic Factors for Surgical Failure. Am J Ophthal.147, 5 913-917

Tink,J.T., Barnstable,C.J.2008. Mechanisms of the Glaucomas Disease Processe and Therapeutic Modalities , 2008 Humana Press, a part of Springer Science+Business Media, LLC, 81-97

The Eye M.D Assosiation. 2011-2012 .Glaucoma. American Academy of Ophthalmology, Sec 10,, 3-4

United health care 2012. Avastin (bevacizumab): Drug Policy (Effective 04/01/2012). Proprietary Information of UnitedHealth Care. United HealthCare Services, Inc

Watson, T. 2006 Soft Tissue Wound Healing :review. Soft Tissue Healing and Repair Xiong Q., Li.Z.,, Li.Z., Zhu.Y., Abdulhalim.S., Wang.P., Cai.X. 2014 Anti-

VEGF Agents with or without Antimetabolites in Trabeculectomy for Glaucoma: A Meta-Analysis. Vol 9 Iss 2

.

80

Lampiran 1.

HASIL PEMERIKSAAN KADAR VEGF HUMAN HUMOR AKUOS KATARAK

NO NAMA PASIEN UMUR DIAGNOSIS VEGF (PG/ML) KET

1 Tn. I 65 thn katarak senil 166,3 L

2 Ny. S 70 thn katarak senil 122,1 P

3 Tn. G 68 thn katarak senil 54,0 L

4 Ny. Y 67 thn katarak senil 217,5 P

5 Ny. D 66 thn katarak senil 138,7 P

6 Ny. S 63 thn katarak senil 139,8 P

7 Ny. U 64 thn katarak senil 143,9 P

8 Tn. SS 58 thn katarak senil 161,9 L

9 Tn. A 81 thn katarak senil 117,4 L

10 Tn. M 64 thn katarak senil 118,0 L

11 Tn. Su 63 thn katarak senil 128,7 L

12 Tn. U 81 thn katarak senil 176,3 L

13 Ny. Sy 50 thn katarak senil 103,6 P

14 Ny. Al 62 thn katarak senil 46,3 P

15 Ny. R 67 thn katarak senil 136,3 P

16 Ny. J 75 thn katarak senil 32,9 L

17 Ny. M 70 thn katarak senil 71,5 P

18 Ny. Do 81 thn katarak senil 80,0 P

19 Ny. El 56 thn katarak senil 79,0 P

20 Tn. D 64 thn katarak senil 87,1 L

21 Ny. Ma 66 thn katarak senil 135,2 P

22 Ny. St 70 thn katarak senil 159,0 P

23 Ny. P 74 thn katarak senil 190,4 P

24 Tn. A R 68 thn katarak senil 106,6 L

25 Ny. Mar 66 thn katarak senil 111,2 P

26 Tn. Ab R 74 thn katarak senil 139,5 L

27 Tn. T 66 thn katarak senil 120,3 L

28 Tn. Dj 70 thn katarak senil 149,0 L

29 Tn. Pt 76 thn katarak senil 188,2 L

30 Tn. Sug 31 thn katarak senil 150,8 L

31 Ny. L S 60 thn katarak senil 89,3 P

81

Lampiran 2

HASIL PEMERIKSAAN KADAR VEGF HUMAN HUMOR AKUOS GLAUCOMA

NO NAMA UMUR DIAGNOSIS VEGF (PG/ML) KET

1 Tn. Ab R 59 thn Primary Open Angel Glaucoma 95,9 L

2 Tn. UT 60 thn Primary Open Angel Glaucoma 243,6 L

3 Tn. S B 61 thn Glaukoma Primer Sudut tertutup 156,9 L

4 Ny. N N 60 thn Glaukoma Primer sudut tertutup 255,5 P

5 Tn. Sd 57 thn primary Closed angel Glaucoma 151,9 L

6 Ny. Ten 50 thn Primary Open Angel Glaucoma 205,4 P

7 Ny. Ds 62 thn primary Closed angel Glaucoma 496,7 P

8 Tn. Ir 58 thn Primary Open Angel Glaucoma 371,4 L

9 Tn. Y 48 thn Primary Open Angel Glaucoma 206,5 L

10 Tn. Sn 73 thn primary Closed angel Glaucoma 87,8 L

11 Tn. Sl 60 thn primary Closed angel Glaucoma 730,6 L

12 Ny. Sb 68 thn Glaukoma Sudut tertutup 206,7 P

13 Tn. Bg 70 thn Glaukoma Sudut tertutup 206,7 L

14 Tn. A 69 thn Glaucoma Sudut Tertutup 253,2 L

15 Ny. R D 80 thn primary Closed angel Glaucoma 453,0 P

16 Ny. Dh 49 thn Primary Open Angel Glaucoma 400,6 P

Rentang Standar VEGF = 15,6 - 1000 pg/ml.

82

Lampiran 3

HASIL PEMERIKSAAN KADAR VEGF HUMAN HUMOR AKUOS GLAUKOMA + BEVACIZUMAB

NO NAMA UMUR DIAGNOSIS VEGF

(PG/ML) KET

1 Tn. AP 53 thn Primary Open Angel Glaucoma 94,9 L

2 Ny. B 65 thn Primary Angel Closure Glaucoma 85,4 P

3 Ny. Y 69 thn Primary Angel Closure Glaucoma 49,8 P

4 Ny. Df 80 thn Primary Angel Closure Glaucoma 76,9 P

5 Ny. Mr 74 thn Primary Angel Closure Glaucoma 72,5 P

6 Ny. Rm 42 thn Primary Open Angel Glaucoma 73,7 P

7 Tn. Mg 75 thn Primary Angel Closure Glaucoma 87,1 L

8 Ny. Jc 65 thn Gaukoma sudut tertutup 28,4 P

9 Ny. NH 65 thn Primary Angel Closure Glaucoma 53,3 P

10 Ny. Sm 67 thn Primary Angel Closure Glaucoma 39,7 P

11 Tn. JRP 73 thn Gaukoma sudut tertutup 77,1 L

12 Tn. Sh 75 thn Gaukoma sudut tertutup 72,6 L

13 Tn. AHB 64 thn Gaukoma sudut tertutup 59,0 L

14 Tn. M Y 48 thn Primary Open Angel Glaucoma 56,7 L

15 Ny. Y T 69 thn Primary Angel Closure Glaucoma 81,7 P

16 Ny. Pc 60 thn Primary Angel Closure Glaucoma 74,9 P

17 Tn. L I 52 thn Primary Open Angel Glaucoma 60,5 L

83

Lampiran 4

TABEL. TIO,BLEB KONJUNGTIVA ( TANPA BEVACISUMAB )

NO NAMA UMUR DIAGNOSIS TIO (mmHg)

BLEB KONJUNGTIVA

KET

AWAL

HR1

HR 14 HR 30 HR 1 HR 14 HR 30

1 Tn. Ab R 59 thn

Primary Open Angel Glaucoma 50 8 10 13 A3H2V5

A3H3V4

A2H3V3 L

2 Tn. UT 60 thn

Primary Open Angel Glaucoma 47 9 9 11 A2H2V5

A3H2V4

A3H2V3 L

3 Tn. S B 61 thn

Glaukoma Primer Sudut tertutup 67 12 14 17 A4H3V5

A4H3V4

A3H3V3 L

4 Ny. N N 60 thn

Glaukoma Primer sudut tertutup 57 12 14 16 A4H3V5

A4H3V4

A3H3V3 P

5 Tn. Sd 57 thn

primary Closed angel Glaucoma 60 14 17 18 A3H2V5

A3H2V4

A2H3V3 L

6 Ny. Ten 50 thn

Primary Open Angel Glaucoma 45 11 12 12 A3H2V5

A2H2V4

A2H2V3 P

7 Ny. Ds 62 thn

primary Closed angel Glaucoma 55 14 16 19 A4H3V5

A3H2V4

A3H3V3 P

8 Tn. Ir 58 thn

Primary Open Angel Glaucoma 40 10 14 14 A2H2V5

A3H2V3

A3H2V2 L

9 Tn. Y 48 thn

Primary Open Angel Glaucoma 48 11 15 17 A3H2V5

A2H2V4

A2H3V3 L

10 Tn. Sn 73 thn

primary Closed angel Glaucoma 65 15 18 20 A4H3V5

A3H3V5

A2H3V4 L

11 Tn. Sl 60 thn

primary Closed angel Glaucoma 50 14 16 19 A3H3V5

A3H3V4

A2H3V3 L

12 Ny. Sb 68 thn Glaukoma Sudut tertutup 65 13 14 18 A4H4V5

A4H3V4

A3H3V3 P

13 Tn. Bg 70 thn Glaukoma Sudut tertutup 60 12 12 17 A2H2V5

A2H2V4

A2H3V3 L

14 Tn. A 69 thn Glaucoma Sudut Tertutup 70 14 18 20 A2H1V5

A2H2V4

A2H2V3 L

15 Ny. R D 80 thn

primary Closed angel Glaucoma 55 10 16 19 A2H2V5

A3H2V4

A3H3V3 P

16 Ny. Dh 49 thn

Primary Open Angel Glaucoma 47 9 11 15 A3H2V4

A3H3V3

A3H3V2 P

84

Lampiran 5

TABEL. TIO,BLEB KONJUNGTIVA PADA TRABEKULEKTOMI + BEVACIZUMAB

NO NAMA UMUR DIAGNOSIS

TIO (mmHg)

BLEB KONJUNGTIVA

KET

AWAL HR1 HR 14 HR 30 HR 1 HR 14 HR 30

1 Tn. AP 53 thn Primary Open Angel Glaucoma 45 9 10 13 A2H3V4 A2H3V3 A2H3V1 L

2 Ny. B 65 thn Primary Angel Closure Glaucoma 65 12 14 16 A3H3V4 A3H3V3 A3H3V2 P

3 Ny. Y 69 thn Primary Angel Closure Glaucoma 55 13 16 18 A3H2V5 A3H3V4 A4H3V3 P

4 Ny. Df 80 thn Primary Angel Closure Glaucoma 60 11 15 18 A3H2V4 A3H3V3 A2H3V2 P

5 Ny. Mr 74 thn Primary Angel Closure Glaucoma 45 14 14 16 A4H3V5 A3H3V3 A3H3V2 P

6 Ny. Rm 42 thn Primary Open Angle Glaucoma 35 10 13 18 A2H2V3 A2H2V3 A2H3V1 P

7 Tn. Mg 75 thn Primary Angel Closure Glaucoma 70 13 14 17 A2H2V3 A3H3V3 A3H3V2 L

8 Ny. Jc 65 thn Gaukoma sudut tertutup 55 10 13 15 A3H3V3 A2H3V3 A2H3V2 P

9 Ny. NH 65 thn Primary Angel Closure Glaucoma 53 15 18 19 A4H3V5 A3H3V3 A3H3V2 P

10 Ny. Sm 67 thn Primary Angel Closure Glaucoma 66 10 11 15 A3H2V4 A3H2V3 A3H3V1 P

11 Tn. JRP 73 thn Gaukoma sudut tertutup 70 11 11 14 A2H2V3 A2H2V2 A2H3V1 L

12 Tn. Sh 75 thn Gaukoma sudut tertutup 65 12 13 13 A2H2V3 A2H2V3 A2H2V1 L

13 Tn. AHB 64 thn Gaukoma sudut tertutup 54 13 15 15 A3H2V4 A3H3V3 A3H3V1 L

14 Tn. M Y 48 thn Primary Open Angel Glaucoma 40 11 14 15 A4H2V3 A3H2V3 A3H3V2 L

15 Ny. Y T 69 thn Primary Angel Closure Glaucoma 50 10 14 14 A3H3V4 A3H3V3 A3H3V2 P

16 Ny. Pc 60 thn Primary Angel Closure Glaucoma 53 13 13 15 A2H2V4 A2H3V4 A2H3V3 P

17 Tn. L I 52 thn Primary Open Angel Glaucoma 35 10 11 13 A2H2V3 A2H2V2 A2H3V1 L

85

Lampiran 6

FORMULIR KUESIONER PENELITIAN

EFEKTIFITAS ANTI VEGF (BEVACIZUMAB) SUBKONJUNGTIVA

TERHADAP KEBERHASILAN TRABEKULEKTOMI PADA PENDERITA

GLAUKOMA

Makassar .................................. 2014

No. Urut : .............

IDENTITAS

Nama : ........................................

Pekerjaan :……………………………

Tanggal lahir :……………………………

Umur : .............. tahun ………… bulan

Jenis Kelamin : a. Laki-laki b. Perempuan

Alamat : ......................................................................................................

Telepon :

………………………………………………………………………..

A. PENGENALAN TEMPAT

1. Kecamatan

...........................................................................................................................

2. Desa/Kelurahan

...................................................................................................................

3. No. Urut Responden

...........................................................................................................

B. KARAKTERISTIK RESPONDEN

1. Nama : (KK / S / I / A / Lainnya)

2. Umur : tahun

3. Jenis Kelamin : 1.Laki-laki 2.Perempuan

4. Pendidikan Terakhir: 1.Tidak sekolah 2.Tamat SD 3.Tamat SLTA

4.Tamat SLTA 5.Tamat Akademi / PT

5. Status Perkawinan : 1.Belum kawin 2.Kawin 3.Cerai

6. Jumlah Anggota Rumah Tangga : Orang

86

7. Suku Bangsa :

C. RIWAYAT KELUARGA

1. Menggunakan kaca mata 1. Ya 2. Tidak

2. Menggunakan kacamata sejak umur 1. < 40 tahun 2. > 40 tahun

3. Menderita penyakit yang sama 1. ada 2. Tidak ada

D. RIWAYAT PENGOBATAN SEBELUMNYA

1. Berobat mata sebelumnya 1. Ya 2. Tidak

2. Mendapat obat tetes mata 1. Ya 2. Tidak

3. Laser mata 1. Ya 2. Tidak

4. Operasi mata 1. Ya 2. Tidak

5. Jika Ya no 4, Operasi apa 1.Katarak 2. Glaukoma

3. Pterigium 4. Lain

E. KELUHAN PENYAKIT

1. Sakit Kepala 1. Ya 2. Tidak

2. Disertai mual/muntah (no1) 1. Ya 2. Tidak

3. Pernah melihat pelangi 1. Ya 2. Tidak

4. Penglihatan menurun tiba2 1. Ya 2. Tidak

5. Penglihatan menurun perlahan2 1.Ya 2. Tidak

6. Disertai mata merah 1. Ya 2. Tidak

F. PEMERIKSAAN OFTALMOLOGIS

1. Visus OD….. OS……

2. Tekanan Intraokuler TOD…… TOS…..

3. Segmen Anterior Bolamata OD………. OS……

4. Slit lamp OD………. OS……

G. PEMERIKSAAN LABORATORIUM

Humor akuos mata u menilai kadar VEGF

87

Lampiran 7

FORMULIR PEMERIKSAAN LABORATORIUM

Topik penelitian : VEGF humor akuos penderita Glaukoma

Peneliti : dr. Noro Waspodo SpM

Alamat : Jl HI Ahmad Saleh 5

No telepon : 081247189704

Kode :

Nama pasien :……………………………………………………………….

Umur :……………………………………………………………….

Jenis kelamin :……………………………………………………………….

Alamat :………………………………………………………………

No telepon :……………………………………………………………….

Jenis Pemeriksaan: VEGF humor akuos

88

Lampiran 8

FORM ADVERSE EVENT

Nama pasien : …………………………….

Jenis kelamin : …………………………….

Umur :……………………………..

Pemeriksaan fisik :

Keadaan umum : …………………………………………………………..

Tanda vital : tensi: …… nadi: ……. pernafasan: …… suhu: ………

Status generalis:…………………………………………………………

………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………….

Status lokalis :…………………………………………………………..

Diagnosis :…………………………………………………………

Penatalaksanaan:…………………………………………………………

……………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………….

Makassar, …………..2014

Penanggungjawab Medik Peneliti

dr. Noro Waspodo SpM

89

Lampiran 9

FORMULIR PERSETUJUAN MENGIKUTI PENELITIAN

SETELAH MENDAPAT PENJELASAN

Setelah membaca informasi penelitian serta mendengar penjelasan dan menyadari

pentingnya penelitian:

EFEKTIFITAS ANTI VEGF (BEVACIZUMAB) SUBKONJUNGTIVAL TERHADAP

KEBERHASILAN TRABEKULEKTOMI PADA PENDERITA GLAUKOMA

Maka saya yang bertanda tangan di bawah ini:

Nama :

Umur :

Jenis kelamin :

Pekerjaan :

Alamat :

Setelah dijelaskan mengenai penyakit Glaukoma yang dapat menyebabkan

kebutaan permanen terutama jika penanganan terlambat, dan memerlukan segera

penanganan bedah untuk mendapatkan hasil yang maksimal.

Saya bersedia untuk dilakukan pengambilan dan pemeriksaan humor akuos .

Saya mengerti sepenuhnya bahwa tindakan yang dilakukan pada penelitian ini tidak

akan mempengaruhi kondisi kesehatan saya.

Semua biaya pemeriksaan dan biaya pengobatan bila terjadi keluhan apapun

sehubungan dengan pengobatan saya, ditanggung oleh peneliti.

Bila masih ada hal yang masih belum saya mengerti atau saya ingin

mendapatkan penjelasan lebih lanjut, saya bisa mendapatkannya dari dokter peneliti.

Demikian persetujuan ini saya buat dengan penuh kesadaran dan tanpa paksaan.

90

Nama Tanda Tangan Tgl/Bln/Thn

Klien ……………………. ………………………………. ………………

Saksi 1 ……………………. ………………………………. ………………

Saksi 2 ……………………. ………………………………. ………………

91

Lampiran 10

CURRICULUM VITAE

PERSONAL DATA

Name : Noro Waspodo

Place and DOB : Makassar, 27 Maret 1961

Religion : Moslem

Email address : nwaspodo@gmail.com

Office address : Medical Faculty,University of Hasanuddin

Perintis Kemerdekaan Km.10, Makassar 90231

EDUCATION

- Ophthalmology Dept. Medical Faculty of Hasanuddin University.

Makassar, 1994

- Medical Doctor, Medical Faculty of Hasanuddin University.

Makassar, 1987

- Medical Science, Medical Faculty of Hasanuddin University.

Makassar, 1984

- Catholic Senior High School. Makassar, 1977 - 1980

- Frater junior High School. Makassar, 1973 - 1976

- Frater Thamrin Primary School. Makassar. 1967 – 1973

FELLOWSHIP TRAINING, CONGRESS

- Glaucoma Course , Palembang 1991

- 10th AFRO-ASIAN Congress of Ophthalmology, Jakarta 1992

- National Congress VIII Indonesian Ophtalmologists Association,

Bandung 1996

92

- Ophthalmology Meeting JEC III ―Phacoemulsification and Refractif

Surgery‖, Jakarta 1997

- 24th Annual Meeting of Indonesian Ophtalmologists Association,

Jakarta 1997

- The 9th National Congress of the Indonesian ophthalmologists

Association ―Progressing and Strengthening Ophthalmologic

Service in Indonesia, Surabaya 2000

- Ophthalmic Ultrasonography Teaching Course and Orbital and

Oculoplastic Management, Jakarta 2000

- 27th Annual Meeting of Indonesian Ophtalmologists Association,

Jakarta 2001

- 28th Indonesian Ophthalmologist Association Annual Meeting,

Bandung 2002

- Symposium and Live Surgery New Era of Cataract Surgery ―Vision

2020 The Right to Sight‖, Surabaya 2002

- As Meeting Participant in The 17th Internasional Cataract Implant

Microrsurgery & Refractive Keratophaty (ICIMRK) Meeting of The

Asia Pasific Association of Cataract & Refractive Surgeon

(APACRS) in Conjunction with The 30th Indonesian

Ophthalmologist Association Annual Meeting, Bali 2004

- As Participant in Management of Pediatric Cataract Course in The

17th Internasional Cataract Implant Microrsurgery & Refractive

Keratophaty (ICIMRK) Meeting of The Asia Pasific Association of

Cataract & Refractive Surgeon (APACRS) in Conjunction with The

30th Indonesian Ophthalmologist Association Annual Meeting, Bali

2004

- As Participant in Refractive Surgery-LASIK, Phakic IOLS,

Refractive Lens Exchange Course in The 17th Internasional

Cataract Implant Microrsurgery & Refractive Keratophaty (ICIMRK)

Meeting of The Asia Pasific Association of Cataract & Refractive

93

Surgeon (APACRS) in Conjunction with The 30th Indonesian

Ophthalmologist Association Annual Meeting, Bali 2004

- As Participant in Advance and Wafefront LASIK Course The 17th

Internasional Cataract Implant Microrsurgery & Refractive

Keratophaty (ICIMRK) Meeting of The Asia Pasific Association of

Cataract & Refractive Surgeon (APACRS) in Conjunction with The

30th Indonesian Ophthalmologist Association Annual Meeting, Bali

2004

- Second Seri-Arvo Meeting in Research in Vision and

Ophthalmology ―Workshop III How to Write a Successful Grant and

Scientific Paper?‖,Singapore, 16-20 Februari 2005

- The 9th Continuing Ophtalmology Education ―Update in

Retinoblastoma and Pediatric Ophthalmology, Jakarta 2006

- Symposium ―Increasing Glaucoma Awareness, Surabaya 2008

- The 34th Indonesian Ophthalmologist Assosiation Annual Meeting,

Joint Meeting with Singapore Society of Ophthalmology and The 3rd

Internasional Conference on Manual Small Incision Cataract

Surgery, Makassar 2008

- The 5th Congress of South East Asia Glaukoma Interest Group of

Glaukoma Group & 6th Meeting of Asia Angle-Closure Glaukoma

Club, Seoul 2008

- Advance Science and Technology in Ophthalmology Toward Vision

2020, Makassar 2008

- Natural Astaxantin Symposium, Yokohama 2008

- The 100th Anniversary of Cicendo Eye Hospital Bandung, Bandung

2009

- The 24th Congress of The Asia-Pacific Academy of Ophthalmology,

Bali 2009

Highlights in New Management of Glaucoma Patients Seminar

- XXVII Congress of the European Society of Cataract and Refractive

Surgeons, Barcelona, Spain 2009

94

- Bali Ophthalmology Retreat, Bali 2010

- 12th National Congress & 35th Annual Scientific Meeting of

Indonesian Opthalmologist Association, Semarang 2010.

- Understanding Glaukoma: Blindness Prevention, 2010

The Basic of Gene and Stem Cells Therapy

- Workshop in Flying Eye Hospital, Surabaya 2010

- The 8th JEC Saturday Seminar ―all you need to know about

Glaukoma & Oculoplasty from Chronic to Beauty‖, Jakarta 2011

- Bali Ophthalmology Retreat, Bali 2011

- Workshop ―Avoiding and Screening of Retinopathy of Prematurity‖,

Makassar, 12 Maret 2011

- Indonesian Society of Cataract and Refractive Surgery Meeting,

Jakarta 2011

- Scientific and Hospital Management Programme ―Jakarta Eye

Center Internasional Meeting, Jakarta 2012

- 1st Asia-Pasific Glaucoma Congress, Bali 2012

- Bali Ophthalmology Retreat, Bali 2012

- Symposium West java region IOA Scientific Meeting, Bandung

2012

- The Harmony of Natural Astaxanthin & D-Ribose for Human Health,

Alaska 2012

- ORBIS Medical Symposium, Surabaya 2012

- Glaucoma Clinical Dissussion, 2013

- Indonesian Society of Cataract and Refractive Surgery, Jakarta

2013

- The 39th Annual Meeting of The Indonesian Ophthalmologist

Association, Yogyakarta 2014

95

SPEAKER

- The 4th National Glaucoma Meeting , Palembang 2013

- The 37th Annual Scientific Meeting of Indonesian Ophthalmologist

association

- The 39th Annual meeting of The Indonesian Ophthalmologist

Association, Yogyakarta 2014.

- The 17th Internasional Cataract Implant Microrsurgery & Refractive

Keratophaty (ICIMRK) Meeting of The Asia Pasific Association of

Cataract & Refractive Surgeon (APACRS) in Conjunction with The

30th Indonesian Ophthalmologist Association Annual Meeting, Bali

2004

ACADEMIC APPOINTMENTS:

- Lecturer and Preceptor at Medical Faculty, University of

Hasanuddin, Makassar, 1990 – present.

- Secretary of Dept Ophthalmology, Medical Faculty, University of

Hasanuddin, Makassar, 2009 – 2013..

- Staff of Departement of Ophthalmology, University of Hasanuddin,

Makassar, 1994 – present.

HOSPITAL APPOINTMENTS:

- Staff of Ophthalmologist, Pelamonia Hospital, Makassar, 1995 –

present

- Staff of Ophthalmologist, Monginsidi Eye and Skin Center,

Makassar, 2011 – present.

PROFESSIONAL ORGANIZATIONS:

- Member of Indonesian Medical Association ( IDI )

- Member of Indonesian Society of Ophthalmology ( PERDAMI )

- Member of Indonesian Society of Glaukoma Ophthalmology

- Member of Indonesian Society og Cataract and Refractive Surgery

96

ABSTRACT ACCEPTED/PAPERS PRESENTED

- ‖Vascularization imaging of conjuctival bleb as the anti-vegf

injection of bevacizumab administered prior to trabeculectomy‖ in

International Journal of Biological and Medical Research

- ‖Humor aqueous level in senile cataract patients‖ in International

Journal of Biological and Medical Research

ACADEMIC INTEREST

- Glaucoma