胃癌的化学治疗规范及思考 - shzl.kydev.netshzl.kydev.net/cms/uploadfile/20131226/13880511654451.pdf · 上海交通大学附属第一人民医院背景资料 191 150 406

上海交通大学附属第一人民医院

胃癌的化学治疗规范及思考

上海交通大学附属第一人民医院上海市第一人民医院肿瘤诊治中心上海交通大学胰腺癌诊治中心

王理伟


背景资料

卫生部规范与NCCN 辅助治疗新辅助治疗挽救性治疗

瓶颈与思考


背景资料

191

150

406

274

695

258

738

608

458

1378

355

386

482

529

748

913

989

1233

1383

1608

0 500 1000 1500 2000

非霍奇金淋巴瘤

膀胱癌

食管癌

宫颈癌

肝癌

前列腺癌

胃癌

结直肠癌

乳腺癌

肺癌

发病（thousands)

死亡(thousands)

流行病学

胃癌发病率位于第四位，死亡率位于第二位

东亚发病率最高，中国胃癌发病例数占全球总数的50%

2011年最新发布的全球肿瘤统计学资料

Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61（2）：69-90


0

10

20

30

40

50

60

70

1984 1988 1993 1998 2003 2008

标准化发病率

年份

上海市胃癌发病率

男性

女性

上海市胃癌发病率呈降低趋势

2008统计资料，胃癌发病率占男性第二位，女性第四位

2010年上海市恶性肿瘤报告

1973-2007年上海市市区胃癌标化发病率变化趋势

男性女性

APC=-2.58%, P=0.000

APC=-1.87%, P=0.000

1987

APC=-2.98%, P=0.000

APC=-1.70%, P=0.000

APC: 年均变化百分比（Annual Percent Change）


大体分型

早期胃癌大体类型 Ⅰ ：隆起型

Ⅱa：表面隆起型

Ⅱb：平坦型

Ⅱc：表面凹陷型

Ⅲ ：凹陷型

进展期胃癌的大体类型隆起型：肿瘤的主体向肠腔内突出。

溃疡型：肿瘤深达或贯穿肌层合并溃疡。

浸润型：肿瘤向肠壁各层弥漫浸润，使局部肠壁增厚，但表面常无明显

溃疡或隆起。


组织学分型

WHO分类：

腺癌鳞状细胞癌

肠型小细胞癌

弥漫型未分化癌

乳头状腺癌其他

管状腺癌

粘液腺癌

印戒细胞癌

腺鳞癌

Lauren 分类：肠型、弥漫型、混合型


胃癌：新的分类系统

尽管胃癌是一种异质性疾病，但临床实践中，仍采用一致的方式治疗胃癌

临床和流行病数据强力显示胃癌分为三种独立的类型近端无播散型(1型)

播散型(2型)

远端无播散型(3型)

每一种亚型有一个独特的基因表达特征

这些基因表达特征可能成为新的胃癌分类基础

Abstract 5


胃癌：三种分型

亚型常见的高危因素

近端(1型) 环境的使用烟草、酒精

临床的肥胖/高体重指数、胃食管反流

基因的尚不明确

播散(2型) 环境的尚不明确

临床的幽门螺杆菌感染

基因的 CDH1突变、家族史(non-CDH1突变)

远端(3型) 环境的高盐饮食、食用水果/蔬菜烟草、年龄(50-70岁为峰值)

临床的幽门螺杆菌感染、使用非甾类抗炎药或阿司匹林

基因的 SNPs的免疫调节


背景资料


瓶颈与思考


共识指南规范


卫生部胃癌诊疗规范(2011年)

早期胃癌

淋巴结转移肿瘤浸润深度肿瘤直径治疗方式

无

粘膜层 <2cm 内镜下粘膜切除术（EMR）内镜下粘膜下切除术（ESD）

粘膜层 ≥2cm 胃D1切除术

粘膜下层胃D1切除术

有胃D2切除术+辅助治疗

治疗原则


局部进展期胃癌

淋巴结转移肿瘤浸润深度分期治疗方式

无

固有肌层（T2） IB期胃D2切除术

穿透浆膜下层结缔组织及以下（T3、T4）

IIA期及以上

胃D2切除术+辅助治疗

有 T3、T4 IIB期及以上

新辅助治疗+胃D2切除术+辅助治疗

复发/转移性胃癌

以药物为主的综合治疗


身体状况是否可以切除分期治疗方式

良好

是

Tis或T1a期内镜下粘膜切除术(EMR)或手术

T1b期手术

T2或T2以上，N+

手术

术前化疗或术前放化疗+手术

否

M0 同步放化疗或化疗，治疗后评估

M1 姑息治疗

差 M0 同步放化疗或姑息治疗，治疗后评估

M1 姑息治疗

初始治疗

胃癌诊治指南（NCCN 2012）


切缘分期治疗方式

R0切除

Tis或T1,N0 观察

T2，N0 观察或部分患者放化疗

T3，T4，任何N 或任何T，N+

化放疗或化疗

R1切除化放疗或化疗

R2切除化放疗或化疗或最佳支持治疗

术后治疗

胃癌诊治指南（NCCN 2012）


化学治疗

分类常用药物主要副作用

铂类

顺铂恶心、呕吐、肾毒性、耳毒性、神经毒性

卡铂骨髓抑制、脱发、胃肠道肾毒性较轻

奥沙利铂恶心、呕吐、神经毒性

氟尿嘧啶类 5-氟尿嘧啶骨髓抑制、恶心呕吐、皮疹、脱发

紫杉类紫杉醇过敏反应、骨髓抑制、外周神经毒性，粘膜炎、脱发

多西紫杉醇同紫杉醇

其他伊立替康腹泻、恶心、呕吐、骨髓抑制

常用药物


胃癌诊治指南（NCCN） 2012

全身治疗原则

进展期食道腺癌，食道胃交界处腺癌，食道鳞癌，胃腺癌的化疗方案是通用的

化疗方案的选择应依据体能状态、伴随疾病、毒性谱、HER2表达

细胞毒三药方案仅用于体能状态良好的患者（ECOG 0-1）

目前数据表明1类方案的改良或2A、2B类方案毒性反应小和疗效未降低，可推荐使用


如果不是来源于1类证据的化疗方案，其剂量、计划应根据具体情况进行修改

基于药物的可获得性、临床习惯、禁忌症，不同化疗药物可相应组合成不同方案

持续输注5-FU和卡培他滨可相互替代，持续输注5-FU优于静脉推注

根据毒性反应的不同，顺铂和奥沙利铂可相互替代

对局部胃食道交界癌，推荐行术前放化疗

对局部胃癌，推荐行术前化疗或术后化疗联合同步放化疗

化疗结束后，应进行疗效评价和监测远期并发症


可切除胃癌的辅助化疗


INT 0116

Stage IB-IV(M0)

D0和D1占90%

（N=556） R

观察

全身化疗：5-Fu

425mg/m2/d+CF 20mg/m2/d d1-

5 q4w，同步放化疗前一个疗程，后两个疗程。

同步放化疗： 5-Fu

400mg/m2/d+CF 20mg/m2/d d1-

4，同步放化疗第1周，d1-3，第5

周放疗：

放疗：45Gy；1.8Gy/f x4周

Macdonald JS et al. NEJM 2001


INT 0116/SWOG 9008 更新：中位随访>6年

单纯手术术后化放疗

HR P值

无病生存期

19月 30月 1.52 <0.001

总生存期 27月 36月 1.35 0.005

3年无复发生存率

31% 48%

总生存率 41% 50% 0.005

术后放化疗（CRT）较仅行手术显著延长了患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS），分别显著延长了9个月和11个月



INT 0116毒性反应

同步放化疗组64%完成治疗

41%的病人发生3级毒性反应

32%的病人发生4级毒性反应

1例病人死于治疗毒性

同步放化疗毒性反应很大！



ACTS-GC study ：一项来自日本的III期临床研究 1059 例病人

(stage II/III ，D2）

3 年随访*

S-1 单药(一年)

529 例

OS:80.5% OS:70.1%

Sasako M et al。NEJM 2007

单纯外科手术

530 例

*2005年12月 S-1组死亡HR = 0.57, 试验提前终止 2006年9月死亡 S-1组HR = 0.68.

结论：胃癌S-1辅助化疗安全有效，成为II/III期胃癌D2切除术后的标准治疗


CLASSIC: 胃癌D2术后辅助 XELOX vs 观察

主要研究终点: 3年DFS

• 亚洲患者；III期试验

XELOX治疗8个周期

3年DFS 获益见于所有亚组，无论疾病分期，年龄，淋巴结状态

观察组复发率几乎两倍于观察组

• XELOX：18.1%

• 观察组：30.1%

XELOX组较观察组有延长OS的趋势 (中位随访34.4个月)

• HR: 0.74 (95% CI: 0.53-1.03; P = .0775)

Bang Y, et al. ASCO 2011.

Abstract LBA4002. Reprinted with permission.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 6 12 18 24 30 36 42 48

Mos

74%

60%

HR: 0.56 (95% CI: 0.44-0.72;

P < .0001)

XELOX (n = 520)

Observation (n = 515)

520

515

443

414

410

352

333

286

246

209

166

147

74

58

30

22

10

6

PF

S P

rob

ab

ilit

y

No. left

XELOX

Observation


CLASSIC: 不良反应

XELOX组不良反应明显高于观察组

所有： 99% vs 52%；3/4级：54% vs 6%，严重不良反应：14% vs 7%

XELOX组不良反应, % XELOX (n = 496)

所有级别 3/4级

恶心 66 8

中性粒细胞减少 60 22

周围神经病变 56 2

腹泻 47 2

呕吐 39 7

血小板减少 26 8

手足综合征 19 1

Bang Y, et al. ASCO 2011. Abstract LBA4002.


CALGB 80101：研究设计

5-FU/LV: 5-FU 425 mg/m2 d1-5, LV 20 mg/m2 d1-5

RT: 45Gy (1.8Gy x 25次)，5-FU 200 mg/m2/d CIV

ECF(pre-RT): 表阿霉素 50 mg mg/m2 d1，顺铂 60 mg/m2 d1,5-FU 200 mg/m2/d CIV d1-21

ECF(post-RT): 表阿霉素 40 mg mg/m2 d1，顺铂 50 mg/m2 d1,5-FU 200 mg/m2/d CIV d1-21

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

5-FU/LV

X1

5-FU CIV

RT

5-FU CIV

RT

5-FU/LV

X2

ECF

X2

ECF

X1

Fuchs CS, et al. ASCO 2011. Abstract 4003.


CALGB 80101: 结论

未显示ECF vs FU/LV的优势

放疗的价值：手术缺陷的弥补？CALGB 80101中，LN<小于15个者仍占50%左右

设计缺陷：手术前后的治疗、晚期姑息化疗方案不能照搬在辅助治疗

试验质量控制值得关注

Fuchs CS, et al. ASCO 2011. Abstract 4003.


新辅助化疗


可切除胃癌围手术期化疗 ---MAGIC trial

胃癌（占85%）或低位食管癌（15%）

ECF* 3cs-手术-ECF 3cs 单一手术

N=250

5Y 38%

N=253

5Y 23%

ECF:

E 50mg/m2

C 60mg/m2

FU 200mg/m2/d civ

Q3w

D.Cuuningham 2005 ASCO abs 4001

Cunningham et al, NEJM 2006

ECOG0-1

T2及以上可

切除的胃或低位食道癌


5年生存率由23%提高到36%


MAGIC试验：胃癌手术前化疗

显著的降期效应

R0切除率无提高，无病理学CR

生存率提高

支持将术前化疗作为标准治疗

不加放疗，生存获益+13%

与美国5-Fu+RT结果相当：+10%


晚期胃癌化疗


一线化疗

三药方案

两药方案

二线化疗

靶向治疗


多西他赛，5-FU和顺铂：TAX 325 Phase III

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

分层因素:

肝转移

胃切除手术史

可测量病灶 vs

可评价病灶

治疗前3月体重减轻>5%

中心

Response assessment every 8 weeks independent of treatment schedule

顺铂 100 mg/m2 IV D1

4周为一个周期

多西他赛75 mg/m2 IV D1

顺铂75 mg/m2 IV D1

5-FU 750 mg/m2 CIV D1-5

3周为一个周期

5-FU 1000 mg/m2 CIV D1-5


TAX325 研究结果

• DCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择

Moiseyenko et al, ASCO 2005, Abstract 4002

例数总体缓解疾病进展时间

（月）总生存期（月）

3—4级毒性

DCF 221/227 37% 5.6 9.2 腹泻，感染，中性粒细胞减

少症* p=0.01 p=0.0004 p=0.02

CF

#4002 224/230 25% 3.7 8.6 胃炎，肾毒性

*3－4级毒性包括：81％的非血液学毒性反应，

75％的血液学毒性反应中30％伴有中性粒细胞减少性发热


REAL 2

随机多中心 III期临床研究

capecitabine vs 5-FU

oxaliplatin vs cisplatin

在进展期胃癌及胃食管接合部癌中的作用

D Cunningham et al.

2006 ASCO Abstract LBA 4017


REAL-2: 疗效（Efficacy）

Efficacy ECF

N=263

ECX

N=250

EOF

N=245

EOX

N=244

P: ECF

vs EOX

RR (%) 41 46 42 48

1 year OS

(%) 37.7 40.8 40.4 46.8

OS (mo) 9.9 9.9 9.3 11.2 0.025

Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017


一线化疗

三药方案

两药方案

二线化疗

靶向治疗


S-1 40-60mg twice daily d1-

21+DDP 60mg/m2 d8 5w/cycle

S-1 40-60mg twice daily d1-28

6w/cycle

VS

Lancet Oncol 2008; 9: 215–21

SPIRITS trial

S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of

advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial


S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial

风险比 95% CI P Value S-1 plus

cisplatin

S-1 alone

总生存时间 0.77 0.61-0.98 0.04 13m 11m

无进展生存时间

0.57 0.61-0.98 <0.001 6m 4m

Lancet Oncol 2008; 9: 215–21


FLAGS: 试验设计

纳入美国、欧洲和南非的1053例未经治疗的胃癌或胃食管腺癌

CF：DDP100 mg/m2 d1， 5-Fu 1000

mg/m2 d1-5，q4w

CS：DDP75 mg/m2 d1， S-1 25 mg/m2 bid，d1-21，q4w R

n=521

n=508

Ajani et al. ASCO 2009


FLAGS: 初步分析

国际III期RCT: S-1/DDP vs 5-FU civ/DDP—非东亚国家

未能显示S-1/DDP优于5-FU civ/DDP（优效性检验）

S-1/DDP 8.6m vs 5-FU civ/DDP 7.9m

HR 0.92（95% CI 0.80-1.05; p=0.20）

OS在两组都较差

CS组的安全性显著优于CF组。

3/4级中性粒细胞减少(18.6%对40.0%)

3/4级口炎(1.3%对13.8%)

肾脏不良事件(18.8%对33.5%)

Ajani et al. ASCO 2009


FLAGS: 二次分析

• 非劣效性检验限值HR<1.22 – 类似于卡培他滨 vs 5-FU(CIV)的非劣效性检验

（REAL-2<1.231，ML17032<1.252）

– 通过检验：HR 0.92（95% CI 0.80-1.05; p=0.20） S-1/DDP毒性小于5-FU civ/DDP部分是由于DDP剂量减少

（100mg/m2 vs 75mg/m2）在弥漫型病理类型中S-1/DDP有生存获益（OS 9m vs 7.1m，p=0.04）

– 需要前瞻性临床试验确证

1Cunningham et al. NEJM 2006; 2Kang et al. Ann Oncol 2009


ML17032 Randomised phase III trial of capecitabine/cisplatin vs. continuous

infusion of 5-FU/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced

gastric cancer: efficacy and safety results

KPS>70，15-75岁未

治疗局部晚期或转移性胃癌，先前未接受过治疗

XP：DDP 80

mg/m2 d1，

xeloda 1000

mg/m2 bid，d1-

14，q3w

FP：DDP80

mg/m2 d1， 5-

Fu 800 mg/m2

d1-5，q3w

Presented at ASCO 2006, 05/06/2006

R


ML17032：XP VS FP

希罗达和顺铂（XP）与静脉注射5-氟尿嘧啶和顺铂（FP）

无进展生存期分别为5.6个月和5个月，危险比为0.81，p≤0.001(非劣效性)

OS分别为10.5个月和9.3个月，危险比为0.85，p=0.008

反应率分别为41%和29%，p=0.030

Liwei Wang M.D.

男性，52岁，胃癌，新辅助化疗（＋TCF2周期）

Liwei Wang M.D.

男性，53岁,贲门癌术后复发 EOX方案，化疗4次

Liwei Wang M.D.

胃癌肝转移，口服S1 45天后


一线化疗

三药方案

两药方案

二线化疗

靶向治疗


最佳支持治疗 ± 二线化疗在晚期胃癌中的研究

III期韩国研究

化疗：多西他赛或伊立替康直至进展，毒性不能耐受

主要研究终点：OS

在多西他赛和伊立替康两组生存无显著差异 (P = .114)

在所有亚组均可见生存获益

Park SH, et al. ASCO 2011. Abstract 4004. Reprinted with permission.

OS

Pro

bab

ilit

y

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Mos

中位随访17个月 (95% CI: 16-18个月)

Log rank

P = .009

0 6 12 18

SLC + BSC

BSC alone

Median

5.1 mos

3.8 mos

95% CI

4.0-6.2

3.0-4.6


Randomized phase III study of irinotecan (CPT11) versus weekly paclitaxel (wPTX) for advanced gastric cancer (AGC) refractory to combination chemotherapy (CT) of fluoropyrimidine plus platinum (FP): WJOG4007 trial.

伊立替康对比紫杉醇周疗用于氟尿嘧啶+铂类联合化疗耐药晚期胃癌的随机

III期研究：WJOG4007研究

Shinya Ueda, Shuichi HironakaGastrointestinal

Group of West Japan Oncology Group

Emilio Bajetta, Irene Floriani,, et al, ASCO 2012 Abs # 4002


研究设计

对FP方案一线治疗耐

药的晚期胃癌患者，年龄20-75岁，PS 0-2分，

先前未用过伊立替康或紫杉类药物

IRI 150mg/m2 d1,15 q4w

每周紫杉醇 80mg/m2 d1,8,15 q4w

R

随机分层因素：中心

PS 0-1/2

靶病灶 -/+



研究结果：OS和PFS



WJOG4007研究结论

未能证明伊立替康在OS上优于紫杉醇周疗

紫杉醇周疗可作为将来晚期胃癌二线化疗III

期研究的对照组



一线化疗

三药方案

两药方案

二线化疗

靶向治疗


ToGA试验设计三期，随机化，开放，国际多中心研究

分层因素 – 局部晚期 vs 转移性 – 胃癌 vs 胃食道交界癌 – 可测量病灶 vs 不可测量病灶 – ECOG PS 0-1 vs 2 – 卡培他滨 vs 5-FU

筛选3807个病人，810个HER2阳性（22.1%）

HER2阳性的进

展期胃癌病人（n=584）

5-FU或卡培他滨+顺铂+曲妥珠单抗（n=290）

5-FU或卡培他滨+顺铂（n=290）

R

Bang et al. Abstract 4556. ASCO 2009


ToGA: 结果

主要终点达到

mOS 11.1m vs 13.8m

HR 0.74（95% CI 0.60-0.91） P=0.0046

次要终点也达到

PFS 5.5m vs 6.7m HR 0.71 p=0.0002

TTP 5.6m vs 7.1m HR 0.70 p=0.0003

ORR 34.5% vs 47.3% p=0.0017


结论术前放化疗紫杉醇+卡铂（1类方案）顺铂+氟尿嘧啶（1类方案）奥沙利铂+氟尿嘧啶紫杉醇加顺铂卡铂+5-FU(2B类方案) 伊立替康+顺铂（ 2B类方案）紫杉类+氟尿嘧啶（ 2B类方案） DOX （ 2B类方案）术前化疗 ECF（1类方案）改良ECF（1类方案）

化疗序贯同步放化疗伊立替康+顺铂紫杉醇+顺铂多西他赛+顺铂 5-FU + 顺铂；5-FU + 紫杉醇

术后放化疗氟尿嘧啶为基础的放化疗，放化疗前后LV5FU2化疗辅助化疗卡培他滨和奥沙利铂（D2根治术后）


一线治疗

曲妥珠单抗联合化疗（联合顺铂和氟尿嘧啶为1类推荐，联合其他方案为2B类推荐，不推荐和蒽环类药物联合）

DCF（1类方案）改良DCF（1类方案） ECF（1类方案）改良ECF（1类方案）氟尿嘧啶 + 顺铂(2B类方案）氟尿嘧啶 + 奥沙利铂紫杉醇 + 顺铂或卡铂多西他赛 + 顺铂多西他赛 + 伊立替康(2B类方案）氟尿嘧啶（5-FU或卡培他滨）

二线治疗（依据一线治疗和体能状态）曲妥珠单抗联合化疗（联合顺铂和氟尿嘧啶为1类推荐，联合其他方案为2B类推荐，不推荐和蒽环类药物联合）伊立替康 + 顺铂伊立替康 + 氟尿嘧啶(2B类方案）伊立替康 + 多西他赛(2B类方案）伊立替康 + MMC(2B类方案）多西他赛或紫杉醇(2B类方案）伊立替康(2B类方案）


背景资料


瓶颈与思考


多种化疗方案治疗复发转移性胃癌疗效欠佳

未来突破的希望主要在靶向药物和个体化治疗方向

思考？？？


总结与展望

展望肿瘤药物治疗的个体化模式

患者肿瘤

体能状态

遗传背景

…………

临床病理

肿瘤基因组学

…………

一线药物

二线药物

…………

延长生存期

提高生活质量

减少毒副反应

避免无效治疗

减少医疗费用

上海交通大学附属第一人民医院 [email protected]

Documents

胃癌的化学治疗规范及思考 - shzl.kydev.netshzl.kydev.net/cms/uploadfile/20131226/13880511654451.pdf · 上海交通大学附属第一人民医院 背景资料 191 150 406

胃癌的化学治疗规范及思考 - shzl.kydev.netshzl.kydev.net/cms/uploadfile/20131226/13880511654451.pdf · 上海交通大学附属第一人民医院背景资料 191 150 406