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はじめに

　神経核内封入体病（neuronal intranuclear

inclusion disease; NIID）は神経細胞，各種臓器の細胞内に認められるエオジン好性硝子様封入体を特徴とする進行性の神経変性疾患である 1）。多くが死後の病理組織により診断確定されていた疾患であり，直腸生検，腓腹神経生検で診断を得た症例も散見されるが生前診断の難しい病気であった。しかし，近年皮膚生検により生前診断が可能となり 1），多彩な神経症状がみられることを伺わせる症例報告が増えてきている。今回，我々は脳卒中様の発作性の神経症状を呈した 56歳男性について，特徴的な画像所見を契機に皮膚生検を行い診断確定に至った

症例を経験したので報告する。

症　　例

　患者：56歳　男性　右利き　主訴：靴が履けない　ドアが開けられない　既往歴：12歳時　小児リウマチ　家族歴：母方祖父母，母方叔父に脳梗塞の既

往あり。　現病歴：2007年に注意力散漫となり自動車事故を起こした。2010年に左上肢の脱力発作，2011年に右上肢の脱力発作，構音障害が出現し近医で脳梗塞として入院加療されたが，1日以内に回復し退院した。2012年には立位保持困難となり近医を受診し，左不全片麻痺，構音障害を認め入院したが，翌日には症状消失した。その後，箸が持てない，呂律が回らない，歩行時ふらつくなどの症状を認めたものの，いずれも 24時間以内に回復した。2014年に自分の靴

山梨医科学誌 32（2），105～ 110，2017

脳卒中様エピソードを繰り返した成人型神経核内封入体病の１例

名　取　高　広 1），新　藤　和　雅 1），土　屋　　　舞 1），福　元　　　恵 1），髙　木　隆　助 1），山　城　亘　央 1），長　坂　高　村 1），曽　根　　　淳 2），祖 父 江　　元 2），瀧　山　嘉　久 1）

1）山梨大学医学部神経内科学講座2）名古屋大学大学院医学系研究科神経内科学

要　旨：症例は 56歳男性。2010年に左上肢の脱力発作，2011年に右上肢の脱力発作と構音障害，2012年には左上下肢の脱力発作，構音障害が出現したが，いずれも 1日以内には回復した。その後も一過性に，箸が持てない，呂律が回らないなどの症状を計 12回認めた。2014年，靴の履き方，ドアの開け方がわからないなどの症状が出現し，当院へ入院した。頭部MRIでは拡散強調画像で頭頂葉の皮髄境界に線状高信号域を認め，皮膚生検で線維芽細胞などに抗ユビキチン抗体陽性核内封入体を認め神経核内封入体病と診断した。本疾患は多彩な症状が報告されているが，脳卒中様エピソードを認めた報告は稀であり，貴重な症例と考え報告した。

キーワード　神経核内封入体病，脳卒中様エピソード，高次脳機能障害，拡散強調画像，皮膚生検

症例報告

1） 〒 409-3898　山梨県中央市下河東 1110番地2） 〒 466-8550　愛知県名古屋市昭和区鶴舞町 65番地 受付：2017年 10月 30日 受理：2017年 12月 20日

106 名　取　高　広，他

が履けない，ドアの開け方がわからない，トイレの電気がつけられなくなった，などの症状がみられたが，翌日には症状は消失した。以上の経過の原因精査のため 2014年 9月に当科に入院した。　入院時現症：身長 170 cm，体重 74 kg，体温36.5℃，脈拍 78回 /分，血圧 123/82 mmHg。その他，一般身体所見に特記すべき異常所見を認めなかった。神経学的には，意識は清明，MMSE26/30点（自発書字 –1，計算 –3）であったが明らかな失認，失行はみられなかった。

脳神経では，右顔面の軽度触覚低下を認めたが，咬筋や顔面筋には異常なかった。運動系では，腱反射は下肢で減弱し，病的反射は認めなかった。四肢の感覚系には異常なかった。小脳系では断綴性言語があり，四肢で右側優位に測定障害，運動分解を認めた。独歩可能であったが，つぎ足歩行および片足立ちは困難であった。自律神経に明らかな異常は認めず，髄膜刺激徴候もなかった。　入院時検査所見：一般血液検査には異常なく，甲状腺機能は自己抗体含め正常範囲であり，抗核抗体，抗 SS-A抗体，抗 SS-B抗体などの自己抗体は全て陰性であった。極長鎖脂肪酸および乳酸，ピルビン酸も正常範囲であった。髄液検査では，細胞数 5/μ l（単球 4,多核球 1），蛋白 101 mg/dl，糖 73 mg/dlと軽度細胞数上昇および蛋白増加を認めた。ミエリン塩基性蛋白 <0.40 pg/ml（正常：102 pg/ml未満），およびオリゴクローナルバンドは陰性，IgG index

0.59であった。脳波は，基礎波は 9 Hzのα 波であり左半球優位にδ 波群発の混入を認めた。四肢の神経伝導検査は下肢の SCV低下を認めた。高次脳機能検査では，FAB 13/18点（概念化 –1，知的の選択 –2，反応の選択 –2)，浜松式高次脳機能スケールでは重度の注意障害が示唆された。頭部MRIでは，FLAIR画像で白質にびまん性の高信号域を認め，軽度小脳萎縮も認めた。拡散強調画像では皮質直下に線状高信号域を認め，ADC画像で同部位は等信号であった（Fig. 1）。頭部MRAでは明らかな血管病変

を認めなかった。ECDを用いた脳血流シンチグラフィーでは両側前頭側頭葉で血流低下を認めた（Fig. 2）。　入院後経過：特徴的なMRI画像より神経核内封入体病を疑い皮膚生検を施行した。汗腺細胞，脂肪細胞，線維芽細胞いずれにも抗ユビキチン免疫染色陽性の核内封入体を認め（Fig. 3），神経核内封入体病と診断した。治療は脳血流シンチグラフィーの結果と，短期間で回復する発作症状については，部分発作の可能性を否定できず，シロスタゾールとゾニサミドの内服を継続しており，退院後 3年経過後の現在でも，新たな脳卒中様発作の症状はみられていない。

考　　察

　本例は，1日以内に改善する脳卒中様の神経症状を主徴とし，頭部MRIで特徴的な拡散強調画像で皮髄境界に高信号域を認め，皮膚生検により NIIDの診断に至った 1例である。NIIDでは，孤発例 2, 3），家族例 4–6），いずれも報告されており，認知症 2），錐体外路症状 3），小脳性運動失調 4, 5），末梢神経障害 6），自律神経症状 6）など多彩な症状を呈する。発症年齢により臨床症状が異なり，幼児型，若年型，成人型に大別される 7）。頭部MRI FLAIR画像で白質高信号域および拡散強調画像で皮髄境界に沿った高信号域が本症に特徴的であり 8），本症例も頭部MRI所見より NIIDを疑い，皮膚生検を行い診断確定に至った。　NIIDは 1968年に Lindenbergによって初めて報告された疾患 9）であり，剖検において，大脳皮質，小脳，脳幹，基底核などの神経細胞，グリア細胞に加え，腎臓，副腎，腸管平滑筋など一般臓器の細胞にエオジン好性の核内封入体を認めることを記載した。1998年には，Kimberらが NIIDの核内封入体が抗ユビキチン抗体陽性になることを報告している 4）。その後も，臨床症状が多様で診断が困難なため，主に剖検により診断されていた。2008年Liuらは，成人 NIID3例の死後の病理学的検討を行い，

107脳卒中様エピソードを繰り返した成人型神経核内封入体病の１例

Fig. 1． Brain MRI Fluid-attenuated inversion recovery image (A-D) shows diffuse high-intensity

signal of white matter and cerebellar atrophy. Diffusion-weighted image(E) shows linear high intensity signals of corticomedullary junction, which shows iso-intensity of apparent diffusion coeffi cient map(F).

Fig. 2． Brain 99Tc-ECD SPECT Cerebral blood fl ow shows decreased blood fl ow in the bil-frontotemporal lobes.

108 名　取　高　広，他

核内封入体が中枢神経の細胞のみならず，末梢神経シュワン細胞や，平滑筋細胞，線維芽細胞，脂肪細胞および肝，腎，副腎，膵の細胞などに広範に分布していることを確認し，生検診断の可能性を報告した 3）。その後，2011年に Sone

らは，NIID患者の真皮の線維芽細胞，脂肪細胞，汗腺細胞に抗ユビキチン抗体陽性の核内封入体を認める一方で，健常人およびハンチントン病，マチャド・ジョセフ病，筋萎縮性側索硬化症，多系統萎縮症やシャルコー・マリー・トゥース病などの神経疾患においては，核内封入体が認められないことを見出し，本疾患における皮膚生検の有用性が確立し 1），NIIDの報告の増加に寄与している。　新藤らの総説 10）において，既報告および自験例の成人型 31例の臨床症状が報告されている。初発症状は，下肢筋力低下による歩行障害が 13例（41.9％）と最も多く，次いで認知

機能低下 5例（16.1％），小脳性運動失調 4例（12.9％）と続き，下肢筋力低下による歩行障害が高頻度に認められた。また，経過中含めた症状では，末梢神経障害による四肢筋力低下や垂れ足が 18例（58.1％）と最も多い症状で，次いで小脳性構音障害や歩行障害，認知機能低下がいずれも 12例（38.7％）が多く認められた。また幼児型・若年型で少ない排尿障害，便秘，起立性低血圧などの自律神経症状が 11例（35.5％）と成人例では多く認められた。Sone

らの報告 11）では，成人発症例 57例を孤発例38例と家族例 19例に分け臨床症状を報告しており，孤発例では認知機能低下が最も多い症状であるのに対して，家族例では認知機能低下を主徴とする群と四肢筋力低下を主徴とする群があると報告している。　このように成人発症例では下肢筋力低下・歩行障害や認知機能障害が主徴となることが多い

Fig. 3． Immunohistological study of skin biopsy samples with anti-ubiquitin antibodies The upper row demonstrates immunostaining with DAB. The lower row shows

immunofl uorescence staining with DAPI (blue) and ubiquitin (green). Arrow: ubiquitin. Scale bars = 10 μm.

109脳卒中様エピソードを繰り返した成人型神経核内封入体病の１例

が，本症例は左上肢筋力低下，左上下肢筋力低下，右上肢筋力低下，構音障害，失行など多彩な脳卒中様の症状を呈し，いずれの症状も 1日以内に改善した点が特徴的であった。これまでの報告では，片麻痺を呈した報告 3）や新たに加わった症状はなかったが，画像上MRIにて脳梗塞様の新規病変が確認できた症例が１例報告 12）されている。我々が知り得た限り，会議録を含め一過性に脳卒中様症状を呈した報告は5報告 7症例であった 13–17）。そのなかで繰り返す小脳失調を主徴とした報告 16）は本例と類似した点も認めるが，本例の如く多彩な症状が左右を問わず繰り返す同様な報告は我々が知り得た限りなく貴重な症例と考えた。　NIIDで脳卒中様発作を繰り返した機序については明らかでないが，左右に関係なく症状が出現していること，発作性に症状が出現し 24

時間以内に改善すること，症状出現前後で頭部MRI画像に変化を認めていないこと，無症状の際の頭部MRAで明らかな異常を認めなかったことから，一過性の血管攣縮により症状が惹起され，その解除に伴い改善するのではないかとその機序を推測している。しかし，痙攣発作を伴い発作波を捉えた症例も 1例報告されており 18），本例とは異なる特徴をもつ症例も少なからずあることから，てんかん原性機序の関与も否定できず，今後さらなる症例の蓄積や検討が必要であると考えられた。本例と同様に発作性の神経症状を呈した場合には，神経核内封入体病を念頭に，頭部MRIや皮膚生検により診断を確定する必要がある。今後の症例の蓄積により，神経核内封入体病の臨床像がさらに明らかになると考えられる。

謝　　辞

　本症例をご紹介頂いた加納岩総合病院（現

山梨病院）神経内科　下川 周先生，皮膚生検を実施頂いた当院皮膚科の岡本 崇先生に深謝申し上げます。

　開示すべき利益相反はありません。

文　　献

1） Sone J, Tanaka F, Koike H, Inukai A, Katsuno M, et al.: Skin biopsy is usful for the antemortem di-agnosis of neuronal intranuculear inclusion dis-ease. Neurology, 76: 1372–1376, 2011.

2） Munoz-Garcia D, Ludwin SK: Adult-onset neu-ronal intranuclear hyaline inclusion disease. Neurology, 36: 785–790, 1986.

3） Liu Y, Mimuro M, Yoshida M, Hashizume Y, Niwa H, et al.: Inclusion-positive cell types in adult-onset intranuclear inclusion body disease: inplications for clinical diagnosis. Acta Neuro-pathol, 116: 615–623, 2008.

4） Kimber TE, Blumbergs PC, Rice JP, Hallpike JF, Edis R, et al.: Familial neuronal intranuclear in-clusion disease with ubiquitin positive inclusions. J Neurol Sci, 160: 33–40, 1998.

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6） Sone J, Hishikawa N, Koike H, Hattori N, Hirayama M, et al.: Neuronal intranuclear hya-line inclusion disease showing motor-sensory and autonomic neuropathy. Neurology, 65: 1538–1543, 2005.

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9） Lindenburg R, Rubinstain LJ, Herman MM, Hydon GB: A light and electron microscopy study of an unusual widespread nuclear inclusion body disease. A possible residumm of an old her-pesvirus infection. Acta Neuropathol, 10: 54–73, 1968.

10） 新藤和雅，瀧山嘉久：神経核内封入体病の臨床症状．神経内科，85(6): 594–600, 2016.

11） Sone J, Mori K, Inagaki T, Katsumata R, Takagi S, et al.: Clinicopathological features of adult-onset neuronal intranuclear inclusion disease. Brain, 3170–3186, 2016.

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110 名　取　高　広，他

13） 田港朝也，佐藤和貴郎，坂本崇，高橋祐二，齊藤祐子，ほか：二度のTIA様発作と軽度の体幹失調を呈した神経核内封入体病の59歳男性例．臨床神経，54: 622, 2014（会議録）．

14） 大崎裕亮，武内俊明，宮本亮介，島谷佳光，藤田浩司，ほか：当院で経験したエオジン好性核内封入体病2例の臨床像．臨床神経，54: 369, 2014（会議録）．

15） 市野瀬慶子，佐藤武文，大谷木正貴，渡邊睦房，谷澤徹，ほか：一過性の失行・失認を繰り返すエオジン好性核内封入体病の76際女性例．臨床神経，55: 287, 2015（会議録）．

16） 櫻井岳郎，原田斉子，脇田賢治，吉田眞理，西田浩：繰り返す小脳失調を主徴とした孤発性成人型神経核内封入体病の1例．臨床神経，56: 439–443, 2016.

17） 小林まどか，中安弘幸，周藤豊，野中和香子，高橋正太郎，ほか：発作性に神経症状を繰り返したエオジン好性核内封入体病の一例．臨床神経，56: 229, 2016（会議録）．

18） Toyota T, Huang Z, Nohara S, Okada K, Kakeda S, et al.: Neuronal intranuclear inclusion disease manifesting with new-onset epilepsy in the elder-ly. Neurol Clin Neurosci, 1–3, 2015.

A Case of Adult-onset Neuronal Intranuclear Inclusion Disease Associated with

Repeated Stroke-like Episode; A Case Report

Takahiro NATORI1), Kazumasa SHINDO1), Mai TSUCHIYA1), Megumi FUKUMOTO1), Ryusuke TAKAKI1), Nobuo YAMASHIRO1), Takamura NAGASAKA1), Jun SONE2),

Gen SOBUE2) and Yoshihisa TAKIYAMA1)

1) Department of Neurology, University of Yamanashi2) Department of Neurology, Nagoya University Graduate School of Medicine

Abstract: A 56-year-old man had a transient symptom of left upper limb paralysis in 2010 but recovered within one day. After that, he experienced similar stroke-like episodes such as right upper limb paralysis, dysarthria and right hand clumsiness, which disappeared within 1 day and repeated twelve times. Brain diffusion-weighted(DWI) MRI shows linear high intensity area of corticomedullary junction in bilateral parietal areas. Therefore, we suspected a diagnosis of neuronal intranuclear inclusion disease(NIID) and performed skin biopsy at right ankles. Intranuclear inclusion bodies were observed in fi broblasts, adipocytes and sweat glands, which were positive for an anti-ubiquitin antibody. We diagnosed him with NIID. Although NIID is reported to show various neurological symptoms, a few patients with stroke-like episodes have been reported. When we examine patients showing transient and repeated stroke-like episodes with linear high intensity areas on DWI of the brain, skin biopsy should be considered to inves-tigate the possibility of NIID.

Key words: neuronal intranuclear inclusion disease(NIID), stroke-like episode, higher-order brain dysfunction, diffusion weighted image(DWI), skin biopsy