Effimedicin - Info om mig + Kalender download€¦ · Web viewBilirubin: 46.6B Ødelagte erythrocytter optages af makrofager og hæmoglobinen nedbrydes til bilirubin i blodet, som

Anne Agersted og Annika Engholm, 4. sem. KU, efterår 2012 Mave, Tarm og Lever fysiologi noter

Kapitel 46 (45 i 1. udgave). Hepatobiliary Funktion

Leveren biotransformerer og nedbryder stoffer, der træffes op fra blodet og returnerer dem enten til kredsløbet

eller udskiller dem i galde

- Indeholder kupffer celler; resistente makrofager

- Kan konverterer hormoner og vitaminer om til deres aktive form

- Indeholder enzymer, som gør stoffer polære (vand-opløselige) så de kan udskilles til galden

- Galde laves i leveren og har 2 primære funktioner:

o Elimination af mange endogene (eks. steoider og andre hormoner) og exogene (eks. stoffer og

toxiner) affaldsprodukter fra kroppen, som bilirubin og kolesterol.

o Promotion af fordøjelse og absorption af lipider fra tarmen.

Leveren opbevarer kulhydrater, lipider, vitaminer og mineraler. Den syntetiserer kulhydrater, proteiner og

formidlende metabolitter.

- Fordøjet mad ekstraheres fra portalblodet til leveren og kan så blive opbevaret i leveren eller udskilles

til blodet efter omformning.

- Leveren syntetiserer substanser, der er essentielle for de metaboliske krav i kroppen

- Den skaber brændsel til de andre organer, især i faste – dermed er leveren kritisk for de andre organers

metabolisme

Funktionel anatomi af leveren og ”galdetræet”:

- Hepatocytter er sekretoriske epithelceller, som separerer galde-canaliculi lumen fra det fenestrerede

endothelium af den vaskulariserede sinusoide

o Se figur 46.1 (s. 981).

o Hepatocytterne former et epithelium, der er en funktionel barrierer mellem 2 væskerum med

forskellige ion-kompositioner:

1. Det lille canaliculi lumen, der indeholder galde. Lumen dannes af hepatocytternes

apikale membraner mod hinanden, hvis overflade bliver forøget via mikrovilli.

Hepatocytternes apikale membran holdes sammen af bl.a. tight-junctions og

desmosomer. Galdecanaliculi danner et 3D-tubulært netværk.

2. Den større sinusoide, der indeholder blod (75 % v. porta, 25 % a. hepatica propria)

o Hepatocytterne ændre kompositionen af disse væsker ved vektorial transport af opløsninger

over hepatocytten.

Vektorial transport afhænger af den polariseret distribution af specifikke transport

mekanismer og receptorer på den apikale (mod canaliculi lumen) og basolaterale

memebran (mellem hepatocyt og sinusoide)

o ’Disses rum’: Mellem den basolateral membran og sinusoide endothel.

o Det ekstraceullulære matrix giver strukturel support for cellerne og influerer og opretholder

fænotypisk ekspression af cellerne og sinusoide celler.

- Leveren indeholder endothel celler, Kupffer celler (resistente makrofager) og Ito-celler (stellate celler).

o Endothel celler: Former vaskulærer fenestrerede kanaler af sinusoiderne

1


o Kupffer celler: Ses i sinusoide rummet, agerer som makrofager

o Ito / stellate celler: Findes i Disses rum. Indeholder store fedtdråber i deres cytoplasma,

opbevarer vit-A, og de kan transformeres.

Blodforsyning og drænering:

- Leveren har en dobbelt blodforsyning, men et enkelt venøst dræneringssystem

Galdedrænage:

- Galde dræneres fra sekretionsstedet i intralobulære galde-canaliculi videre via Herings kanal så i

interlobulære terminale ductuli interlobulære, intrahepatisk galdegange (i triaden) ekstrahepatisk

galdegange ”ductus hepaticus dxt. et sin.” ductus hepaticus communis som tømmes via ductus

choledochus i duodenum gennem sphincter Oddi, som vil kontraherer lumen i galdegangen og dermed

regulerer flowet af galde:

o Figur 46.4 (s. 985)

- Galdeblæren opkoncentrerer og udgør et opbevaringsreservoir, som kan levere galdesyre i høje

koncentrationer i kontrolleret maner til duodenum, til opløsning af kosten lipider.

o Den absorberende overfalde har folder, der er vigtige for den koncentrerende transportaktivitet

o Galdeblæren har ved dens hals en spiral klap (Heister klap) formet af mucus membranen, som

regulerer flow ind og ud af galdeblæren

Optag, bearbejdning og sekretion af forbindelser fra hepatocytter:

- Leveren metaboliserer mange forskellige stoffer. Dette gør den i 4 trin:

1. Hepatocytterne importerer stoffet fra blodet over den basolaterale membran (sinusoide)

2. Hepatocytten transporterer materialet inde i cellen

3. Hepatocytten vil måske kemisk modificerer eller degraderer stoffet intracellulært

4. Hepatocytten udskiller molekylet eller dens produkt/produkter ind i galden over den apikale

membran (canaliculi) – dvs. stoffer secerneres vektorialt gennem hepatocytten

- En Na+/K+-punpe i den basolaterale membran af hepatocytter giver energien til transport af en lang

række opløste stoffer via kanaler og transportere.

o Na+/K+-punpen sørger for, at der er høj [K+] inde og lav [Na+] inde. Denne kemiske gradient

indad for Na+ giver brændsel for andre transporterer, så stoffer kan transporteres ind – 46.5B.

- Hepatocytter anvender adskillige ”carrier”-mekanismer til at optage galdesyre, andre organiske anioner

og organiske kationer over deres basolaterale (sinosoide) membraner (trin 1).

o Galdesyre og salte: 46.5C

Salte er mere vandopløselige end syre, og salte har negativ ladning

Optage af galdesyre ses ved en Na+-koblet transporter (NTCP). Optager helst konjugeret

galdesyre, men kan også optage de ukonjugeret (kan komme ind via i cellen ved passiv

ikke-ioniske diffusion) og andre stoffer.

o Organiske anioner: 46.5D

Transporteres via OATPs – anion exchanger for intracellulært Cl, glutathionen og måske

andre stoffer.

2


Mange af OATP er lever-specifikke og transporterer galdesyre og mange amfifile

substrater. Andre OATP er multispecifikke.

o Bilirubin: 46.6B

Ødelagte erythrocytter optages af makrofager og hæmoglobinen nedbrydes til bilirubin

i blodet, som så optages af hepatocytten vha. OATP i bytte med Cl- og mekanismer som

man ikke kender.

o Organiske kationer: 46,7

OCT1 og OCT2 medierer elektrogenisk faciliteret diffusion af små organiske kationer og

mange drugs, toxiner og endogener forbindelser. De er Na+-afhængige og kan omvende

retningen.

OATP-A medierer optag af store organiske kationer.

o Neutrale organiske forbindelser

Optages af en Na+-afhængig-energi proces ??

- Inde i hepatocytter foregår bevægelsen af forbindelser i basolateral-til-apikal retning via vesiculære-

eller proteinbundne ruter

o Galdesalte: 46.5C

Bundet til intracellulære bindingsproteiner (vil enten holde molekyler inde i cellen eller

bruges i transport), der findes 3 i mennesker. Disse er vigtige for galdesyre transport og

regulering af syntese.

Ved høje sinusoide koncentrationer vil hydrofobe galdesyre gå af en vesikulære

pathway

o Bilirubin: 46.6

Efter optag tages det til ER og konjugeres til glucuronisk syre

Membran til membran transport mod den med højest cholesterol/phosphorlipid ratio

Biotransformationen

- I fase I af ”biotransformationen” af organiske anioner og andre forbindelser anvender hepatocytter

hovedsageligt cytochrome P-450 enzymer

o Oxidation eller reduktion reaktioner stort set katalyseret af cytochrome P-450

o Hydroxylation, dealkylation og dehalogenation: Et atom af oxygen indsættes i substratet – gør

det mere polært så det kan gennemgå fase-2

o RH –(Fase1)-> ROH –(Fase 2)-> RO-konjugeret som secerneres til blod eller galde

o Cytochrome P-450:

Absorberer lys ved 450 nm når bundet til CO

Ses i ER (i lever) eller mitokondrier og katalyserer mest hydroxylation

Betydning for mange reaktioner

o Generelt vil man i fase 1 processen adderer eller expose en funktionel gruppe- en hydroxyl

gruppe ved P-450 oxidase – herefter videre til fase 2

- I fase II af ”biotransformationen” konjugerer (/bøjer) hepatocytter produkterne fra fase I for at gøre

dem mere vandopløselige for sekretion ind i blod eller galde.

3


o Hepatocytterne konjugerer de metaboliske produkter fra fase 1 for at få hydrofile produkter –

så ind i blod eller galde

o Konjugerings reaktioner er de kritiske trin i detoxifikation

o 3 slags konjugering alt efter stoffet:

Konjugering til glucutonat: UGTs fra SER opdeles i 2 familier som tager sig af

konjugeringen til glucutonat af forskellige stoffer.

Konjugering til sulfat: sulfotransferasen i cytosol (steoider, fremmede forbindelser som

alkohol og carcinogene). Samarbejder med ovenstående.

Konjugering til glutathione: mange forbindelser konjugeres til reduceret glutathione

(GSH). Glutathion-S-transferase mest i cytosol. Herefter kan det evt. gå i galden og

modificeres yderligerer (se i bog).

o Andre konjugeringer: methylering, acetylering, og konjugering med aminosyre

- Interaktionen af Xenobiotikere med nucleær receptors SXR og CAR kontrol til fase 1 og 2 reaktioner

o Lever og tarme udtrykke SXR, mange kemiske substanser binder til denne transkriptionsfaktor

som binder til DNA og ændre ekspression af multiple drug-metaboliserende enzymer og

transporterer der fjerner drug-metabolitterne – SXR er en mester i xenobiotik metabolisme.

o P-450 opreguleres af SXR

o SXR aktiverer glutathione-S-transferase

o SXR opregulerer også andre forbindelser

o CAR er ogs en regulator i drug metabolismen: regulerer alle komponenter af bilirubin

metabolismen

- Hepatocytter sekrerer galdesyre, organiske anioner og oraniske kationer over deres apikale

(canaliculære) membran via kanaler eller transportere

o Transport er unidirectional fra celle til canaliculi lumen, med nogle undtagelser som aminosyre,

som reabsorberes fra galde via Na+-afhængig sekundær aktiv transport.

o Galde salte:

Gennem en ATP-afhængig BSEP, som har en høj affinitet for galde salte: fra celle til

canaliculi lumen.

o Organiske anioner

Bevæger sig fra cytoplasma af hepatocytter til canaliculi lumen gennem MRP2, ATP-

afhængig. Optager alle anioner, der ikke er galdesalte – de skal dog have en hydrofob

kerne og mindst 2 negative ladninger.

MRP2 er vigtig for GSH fra lumen ind i galden, dog ikke den eneste.

Andre anioner som bikarbonet udskilles via anion exchangere.

o Organiske kationer:

Dårligt forstået: evt. en pH gradient, eller passiv bevægelse ind i canaliculi

MRP1 på canaliculi membran medierer kationer ind i galde canaliculi

o Galde lipider

4


MDR3 er en flippase der sætter translokation af phophatidylcholin (PC) fra indre ud til

ydre blad af membranen, her vil galde salte så optage PC så det bliver en del af galde,

hvor det er med til michelle formation.

Galde eliminerer også kolesterol: ABCG5 og ABCG8 er i canaliculi membran og får

kolesterol ind i galde.

- Hepatocytter optager proteiner over deres basolaterale membran via specifikke receptormedieret

endocytose og via non-specifik ”fluid-phase” endocytose.

o Optager plasma porteiner fra blod gennem endocytose transporterer den gennem cytoplasma

og secernerer dem til galde gennem exocytose.

o 3 slags endocytose ses ved den basolaterale membran:

Væske-fase endocytose: optag af små mængde ekstracellulær væske med dens

opløsninger. Processen er ikke diskrimnierende og ikke effektiv.

Adsorptive endocytose: ikke-specifik binding af protein til plasma membranen for

endocytose – effektiv protein optag

Receptor-medieret endocytose: optag af makromolekyler. Efter endocyotse vil

receptorer går tilbage til plasma membranen og liganden kan udskilles til galde ved

exocytose eller afleveres til lysosomer for nedbrydning. (ses meget i lever af vigtige

stoffer som IgA og insulin).

5


Galdens bestanddele:- Galdesyrer (65 % tørstof)- Fosforlipider (20 %)- Cholestorol (4 %)- Proteiner, mucin- Immunglobuliner (5%)- Bilirubin og lign (0,3 %)- Plasma elektrolytter især bikarbonat (30-40

mmol/L)

Typer af galdesyrer og –salte:- Primære galdesyrer/galdesalte, dvs. cholsyre/cholat

og chenodeoxycholat, syntetiseres i hepatocytter fra cholesterol

Dannelse af galde:

- Sekretionen af canaliculære galde er aktiv og isotonisk.

- Dannelse af galde sker i 3 trin:

o Hepatocytter vil aktivt secernerer galde til galde canaliculi

Intra- og ekstrahepatisk galdegange transporterer galde og secernerer den om til dens

vand-bikarbonat rige væske.

Mellem måltider vil halvdelene af galden styres til galdeblæren, hvor det opbevares, og

der fjernes salt og vand.

o Formation af galde er en aktiv proces, der er sensitiv for ændringer i temperatur og metaboliske

hæmmere

o Formation af galde i hepatocytter kræver uorganiske og organiske opløsninger og vand (som via

’solvent drag’ trækker andre opløsninger med ind) i canaliculi.

o Vand kommer ind både paracellulært og transcellulært.

- Kæmpe organiske molekyler i galde inkluderer galdesyrer, kolesterol og fosforlipider

o Galde har 2 vigtige funktioner:

Galde tilvejebringer den eneste udskillelsesvej for mange opløsninger, der ikke kan

udskilles af nyren.

Secereneret galdesalte og -syre er nødvendige for normal lipidfordøjelse og absorption.

o Hepatocytter syntetiserer primære galdesyre fra cholesterol via kolesterol 7alfa hydrolasen

derfor er galde vigtig for kolesterol balancen.

o Sekundær galdesyre kommer ved dehydroxylation i den terminale ilieum og colon af bakterier.

Efter absorption og returnering til leveren kan de konjugeres

6


o Fosfolipider opløser kolesterol

o IgA hæmmer bakterievækst i galde

- Canaliculi galde flow er summen af 2 komponenter:

o Et konstant komponent, der af uafhængig af galdesyre sekretion: Sekretionen af organiske

forbindelser er den primære drivkraft – osmotisk kraft.

o Et stigende komponent, der er afhængig og øges lineært med galdesyre sekretion: Negative

ladet galdesalte i galde i michelleform og store polyanioner – primære drivkraft – lav osmotisk

aktivitets koefficient

- Sekretion stimulerer ”cholangiocytterne (galde-epithelceller anden vigtig komponent i væske dannelse

af hepatisk galde)” i ductules og ducts til at udskille en vandig, HCO3--rig væske

o Sekretion sørger for rig HCO3, men lidt galdesyre det samme gælder for glukagon og VIP

Øger cAMP stimulerer Cl--kanaler og HCO3/Cl exchanger

o Cholangiocytter kan også reabsorperer væske og elektrolytter (galdegange kan overtage

funktionen af galdeblæren, hvis denne fjernes)

o Somastostatin hæmmer galdeflow ved at hæmme cAMP: Øger reabsorption ved galdegange eller

hæmme ductulær sekretion af HCO3-rig væske.

o Opløsninger kan reabsorperes fra galde af cholangiocytter og returneres til hepatocytter for

gentagne sekretion.

- Galdeblæren opbevarer og opkoncentrerer galde, og afleverer galde til duodenum under et måltid

o Tonisk kontraktion af sphincter Oddi faciliterer galdeblære fyldning ved at opretholde et

positivt tryk i den fælles galdegang.

o Galdesalte og andre komponenter af galde er opkoncentreret 20 gange i lumen, fordi de er

efterladt efter den isotoniske reabsorption af NaCl og Na-HCO3 af det leaky galdeblære epithel

ved den apikale membran.

Efterlade galde der er isotonisk og med høje koncentrationer af K+ og Ca2+

7


Nettoeffekten er sekretion af H+, der neutraliserer bikarbonat og forsyrer galden

Dette øger opløseligheden af Ca2+ og reducerer sandsynligheden for Ca2+-salte

og galdesten.

o VIP og serotonin hæmmer net væske og elektrolyt absorption

Alfa-adrenerg blokade af VIP øger væske absorption

o Mucus sekretion fra galdeblærens epithelceller resulterer i en formation af en polymeriske gele,

der beskytter den apikale membran for farlige toksiske effekter af galdesalte.

For meget mucin er også dårligt, da det kan være med til krystallisering og

stenformation.

Om galden ledes til galdeblæren eller duodenum:

- Den relative tonus af galdeblæren og sphincter Oddi bestemmer, om galde (secerneret af leveren)

strømmer fra ductus hepaticus communis ind i galdeblæren eller i duodenum

o Galde fra leveren strømmer i ductus hepaticus communis og i bifurkaturen afgør modstanden

(fra tonus), hvilken vej galde strømmer:

Ductus cysticus til galdeblæren

Ductus choledocus til sphincter Oddi til duodenum

o Sphincter Oddi forhindre, at duodenums indhold strømmer ind i galdegangen ved dens høje

tryk og fasiske kontraktioner.

Udtømning af galde fra galdeblæren: CCK (cholesyctokinin) stimulerer pancreas sekretion, kontraktion i glat

muskulatur og tømning af galdeblæren

Åbning af sfinkter Oddi: CCK (cholesyctokinin) stimulerer relaksation af sphincter Oddi => medfører

udtømning af galde

Konsekvenser af konjugering af galdesyrer:

1. Ikke-konjugerede galdesyrer

pK omkring 5, dvs. svage syrer

En del vil være protonerede galdesyrer – uopløselige ved fysiologisk pH

Anionerne danner uopløselige Ca2+-salte

2. Konjugerede galdesyrer:

pK omkring 1-3, dvs. stærke syrer

8


Fuldt dissocierede ved fysiologisk pH

Forekommer som dissocierede salte af Na+ (”galdesalte, galdesure salte”)

Danner ikke uopløselige Ca2+-salte

Absorberes ikke i jejunum

Absorberes specifikt ved sekundær aktiv transport i ileum

Enterohepatiske cirkulation af galdesyrer:

- Den enterohepatiske cirkulation af galdesyrer er et loop bestående af sekretion fra leveren, reabsorption

fra tarmene og tilbagelevering til leveren i v. porta for resekretion ind i galde: figur 46.13 (s. 999)

o Reabsorption af galdesyre sker i terminal ileum og colon og sendes retur til leveren via det

portale blod

o Der er 3g galde syre i GI kanalen og dette recirculeres 4-12 gange om dagen alt efter mad indtag.

- Tarmens bevarelse af galdesyrer er yderst effektiv og medieret af både aktiv apikal absorption i den

terminale del af ileum og ved passiv absorption gennem tarmkanalen

o Det meste af det galde, der går til duodenum er konjugeret. Meget lidt af disse galdesalte er

reabsorberet i tarmkanalen, indtil de når den terminale ileum. Dette gør, at de kan bruges i

tyndtarmen til lipidfordøjelse og absorption. Men 95 % skal genoptages, via 2 måder:

1. Passiv absorption : Langs tyndtarmen og colon – enten non-ionisk (10 gange større,

maksimalt når pH er lille, afhænger af koncentration i neutral protoneret form) eller

ionisk diffusion.

2. Aktiv absorption : Ses kun i den terminale ileum, mest effektiv.

Absorberer helst negativt ladet konjugeret galde salte (polære) modsat passiv

absorption

Involverer mætnings kinetik, kompetitiv inhibition og Na

Na-galdesalte transporter ASBT kommer galdesyre ind over den apikale

membran og exit over den basolaterale membran ved Ostalfa/beta.

9


o Ved indgang ind i det portale blod er de bundet til albumin og lidt til lipoproteiner, leveren kan

så optage galdesyrerne/-saltene som beskrevet tidligere (figur 46.5C)

o Den lille mængde som undgår passiv og aktiv absorption udsættes for bakteriel modifikation i

colon

Dekonjugerer og danner sekundær galdesyre, som så kan absorberes passivt i colon

(non-ionisk) eller udskilles med fæces.

Kun undergå biotransformation gennem konjugering.

o Det enterohepatiske cirkulation af galdesyre er drevet af:

2 mekaniske pumper:

Motor aktiviteten af galdeblæren

Peristaltik af tarmene til at propellerer galdesyre til den terminale ileum og

colon

2 kemiske pumper:

Energi-afhængig transporterer lokaliseret i den terminale ileum

Energi afhængig transporterer i hepatocytten.

o Galde syre receptoren FXR kontrollerer multiple komponenter af cirkulationen af galdesyre:

den koordinerer galdesyre-syntese og transport ved leveren og tarmene.

Det enterohepatiske galdesyre kredsløb; som beskrevet i eksamenssæt: Januar 2012- Primære galdesyre/galdesalte syntetiseres i hepatocytter fra cholesterol.- I hepatocytterne konjugeres de med hhv. glycin og taurin, hvorved syrestyrken øges.- Konjugerede galdesalte og ukonjugerede galdesyrer eksporteres over den kanalikulære (luminale)

membran ind i galdegangene med aktiv (ABC) transport.- Galdesyre/galdesalte danner (ved fysiologiske koncentrationer) miceller, som ved tilbud af fedtstoffer

fra føden optager disse (blandingsmiceller).- Efter absorption af de tranporterede fedtstoffer reabsorberes de konjugerede galdesyre/salte

fortrinsvis i ileum med en Na+-contransportør (ABTS), mens dekonjugerede og sekundære (dehydroxylerede) galdesyre/salte absorberes passivt gennem hele tyndtarmen, hvorefter de via portablodet returnerer til leveren.

- I leveren optages de ved passiv, faciliteret (OATP) eller sekundær aktiv transport (NTCP). Efter rehydroxylering og evt. rekonjugering secerneres galdesyrerne/galtene på ny.

- Der tabes ca. 10 % af galdesyre/salte puljen pr. døgn gennem fæces, som modsvares af en tilsvarende syntese i leveren, ca. 0,5 g per døgn. 99% af galdesyrerne reabsorberes og retuneres til leveren med portablodet.

10


Galdesyrernes behandling i det enterohepatiske galdesyrekredsløb, herunder hvor, hvorledes og i hvilken celletype primære (hydroksylerede) og konjugerede galdesyrer absorberes i tarmkanalen; som beskrevet i eksamenssæt: August 2009Sekretion af primære GS og micelle-dannelsen er som beskrevet ovenfor. Miceller i tarmlumen øger fedt-fordøjelsen og –absorptionen væsentligt. Under fordøjelsen i tarmlumen sker der en delvis konjugering ved hydrolytisk spaltning af amidbindingen, hvorved taurin og glycin frigøres og desuden en dehydroksylering af de primære GS til sekundære GS. De dekonjugerede sekundære GS absorberes ned gennem tyndtarmen, mens de tilbageblevne konjugerede GS især absorberes i den terminale del af ileum ved specifik sekundær-aktiv transport koblet til Na+ i en transportør (benævn ileal Na/bile acid transporter – iBAT eller ASBT) i den luminale cellemembran af de absorptive celler. De absorberede GS returnere via portablodet til leverens hepatocytter, i hvilke sekundære GS rekonjugeres og rehydroksyleres til primære GS. Herved opstår det såkaldte enterohepatiske galdesyre-kredsløb.

Betydningen af galdesyrer og colipase for fordøjelsen og absorptionen af fedtstoffer i kosten; som beskrevet i eksamenssæt: August 2009Co-lipasen forankres i fedtholdige emulsionspartiklers overflade og giver adgang for pancreas-lipasen til indholdet af triacylglycerider (TAG). Herved hydrolyseres TAG til frie fede syrer (FA) og monoacylglycerol (MAG). Fedt-hydrolyseprodukterne afsnøres fra emultionspartiklerne som multimembran vesikler, der ved hjælp af galdesyrer inkorporeres i galdesyremiceller. FA og MAG absorberes effektivt fra micellerne, dels fordi disse kommer tæt på epiteloverfladen, dels fordi micellerne fungerer som leverandører med høj ”koncentration”.

11


Leveren som et metabolisk organ: meget vigtig og mange funktioner (se intro)

- Leveren kan fungere som enten en kilde eller en ”vask” for glukose

o Opretholder blodglukose niveau via glukose produktion og udnyttelse. Mellem mad syntetiserer

den glukose både ved nysyntes og ved nedbrydning af glykogen. Syntetiseres i ER lumen fra

aminosyre og laktat mm.

o Glukose forlader ER ved faciliteret diffion (GLUT7) og ind i blodet ved GLUT2 i basolateral

membran.

o Under mad vil leveren optage glukose fra blod og nedbryde det til pyruvat eller opbygge i

glykogen.

o Uopbevaret glukose metaboliseres til fedt.

- Leveren syntetiserer en række vigtige plasmaproteiner (fx albumin, koagulationsfaktor, og transport-

proteiner) og metaboliserer kostens aminosyrer

o Protein syntese: laver proteiner til export til mange forskellige forbindelser se tabel 46.3 og 46.4

s. 1001 og1002

o Aminosyre optag: optages via Na-afhængige og uafhængige transporterer. Disse transporterer

er meget reguleret på det transkriptionelle og post-translationelle niveau.

o Aminosyre metabolisme: figur 46.14 s. 1002

Leveren kontrollerer mængden af aminosyre tilgængeligt i blodet alt efter mad optag

Aminosyre skal bruges eller nedbrydes med det samme (via deamination til alfa-

ketosyre og NH4+). NH kan bruges i ureacyklus eller sammen med glutamat (udskilles

med til blodet og så i urinen) og danne glutamin, alfa-ketosyre omdanens til pyruvat,

acetylCoa.

o Leveren syntetiserer og sekreterer også glutathion (GSH) som er kritisk for detoxifikationen og

beskytter mod oxidativ stress – dvs. den er meget vigtig og har flere udgangen til blodet via

forskellige transporterer (se bog).

- Leveren indhenter triglycerider og cholesterol fra kosten ved at optage resterende chylomikroner via

receptor-medieret endocytose: figur 46.15 s. 1003

o Kylomikron rester indeholder stort set kun kolesterol (og lidt TAG) da TAG fjernes undervejs

ved den aktiveret lipoprotein lipase/LPL. TAG ses nu som glycerol og fedt syre grundet LPL i

blodet og går til adipocytter og muskelceller.

o Kylomikron rester bliver i blodet og går mod leveren og optages her.

Resterne binder til LDL-relateret receptorer på den basolaterale membran og kommer

ind via receptor medieret endocytose og nedbrydes i lysosomer.

o LDL kan også optage lange-kædet fedt syre over den basolateral membran. Dette sker via

faciliteret optag eller flip-flop over membranen.

o Fedt fra kylomikron rester og den lange kæde nedbrydes i leveren ved beta-oxidation og det

danner acetylCoa som kan gå i citrat cyklussen eller danne acetoacetat (skal bruge 2 acetylCoa)

til metabolisme i andre væv.

o Acetoacetat ses ved faste hvor der er meget acetylCoa og der dannes keton bodies

o Fedt syre i leveren kan også re-esterficeres til glycerol med formation af TAG og kan opbevares

eller eksporteres som VLDL.

12


- Kolesterol (primært syntetiseret i leveren) er et vigtig komponent af cellemembranen og tjener som

forstadie for galdesyrer og steroidhormoner: figur 46.15 s. 1003

o Se tabel 46.5 for kolesterol skæbne og afsnittet for hvor det bruges

o I steady state skal leveren udskilles den samme mængde sterol (galde syre og kolesterol) som

den mængde nysyntese af kolesterol der sker og absorberet fra kosten.

o Eliminering af kolesterol sker primært i leveren til omdannelse af galde syre. – dvs. leveren

kontrollerer kolesterol metabolismen.

o Leveren optager kolesterol på 3 måder:

Kylomikron rester

Ny syntese af kolesterol (se hvordan figur 46.16 s. 1004)

Fra LDL

o Leveren eksporterer kolesterol på 2 måder:

Leveren bruger det i syntese af galde syre og kolesterol+kolesterolester ses også i galde

syre

Eksporterer kolesterol til blod i form af VLDL (indeholder også lipider og

apoproteiner).

- Leveren er primært ansvarlig for kolesterol homøostase, og syntese og nedbrydelse af LDL i kroppen

o Leveren er the shit med kolesterol metabolisme ;)

o Livet for VLDL, IDL, LDL og HDL se bog 1005 + figur 46.15 s. 1003: Minder meget om det,

der står i biokemi.

o Reverse kolesterol transport: SR-B1 og CETP receptorer

- Leveren er det primære sted for metabolisme og oplagring af de fedtopløselige vitaminer A, D, E og K: for

mere uddybning se bog.

o Vitamin A: optages i tarmene og transporteres så i kylomikroner eller VLDL til leveren og herfra

transporteres det ind i sinusoiderne bundet til protein. Kan også opbevares i hepatocytterne

eller transporteres til Ito-celler (80 %). Vi-A kun også undergå oxidation og konversion. Bliver

konjugeret og sendes til galden enterohepatisk cyklus udksillelse

o Vitamin D: hud celler ved ultraviolet lys syntetiserer Vit-D3, kost vit-D fås i D2 (planter) og D3

(dyr). Aktivation kræver 25-hydroxylation via P-450 i leveren og 1-hydroxylation i nyrerne.

Terminering sker i leveren af et andet cytochrome P-459 enzym.

o Vitamin E: optages i tarmene og inkorporeres i kylomikroner eller VLDL med andre lipid

fordøjelse. Under transporten kan vit-E afgår til andre væv, resten går til leveren, hvor der kan

ske 2 ting alt efter hvilken type vit-E det er (I VLDL eller HDL eller metaboliseres/udskilles).

o Vitamin K: produceres af tarm bakteirer vigtig i gamma-caboxylering af ER enzymet gamma-

glutamyl carboxylase af bestemte glutamat i koagulaions faktorer og antikoagulations proteiner.

Tarm absorption og behandling af vit-K svarer til de andre vitaminer.

- Leveren lagre kobber og jern

o Kobber: 50 % fra kosten optages i jejenum g transporteres bundet til albumin via det portale

blod til leveren. 80 % af dette kobber udskilles med galden

Ctr1: transporterer kopper over den basolaterale membran her vil det så binde til

chaperoner

13


Atox1 (chaperone) leder kopper til sekretion pathway via interaktion med ATP7B (se

ved trans-golgi) som leder det til ceruloplasmin (udskillelse til blodet) eller sekretion til

galden

Murr1 (chaperone) leder kopper til canaqliculi membranen for udskillese i galden

o Jern: kost jern er absorberet af den duodenale mucus og transporteres gennem blodet bundet

med transfferin (protein fra leveren), leveren kan så optage det og secernerer eller opbevarer

jern.

Hepatocytterne optager den via en transferrin receptor

I cellen opretholdes en lille pool af jern til enzymatiske reaktioner primært dem til

elektron transport.

For meget jern er toksisk – opbevarings mekanismer overvældes

14


Sekretion i galdegangene:

Absorption i galdeblære: som beskrevet i rettevejledningen til eksamen: Januar 2012- Galdesyrer/galdesalte indgår i tarmen i dannelsen af miceller, som ved tilbud af fedtstoffer med føden

udvides til blandingsmiceller med hydrolyseprodukter af triacylglyceroler, phospholipider og cholesterolestre. Galdesyrer/galdesalte emulgerer fødens fedtstoffer

- Triacylglycerol:o Emulsionspartiklerne binder colipase/pakreas-lipase-komplekset, hvorved triacylglyceroler

omdannes til 2-monoacylglycerol og frie fedtsyrer, som optages i blandingsmichellero

- Cholestol:o Cholesterolesterase spalter cholesterolestre til frit cholesterol og

- Phosphorlipider:o Phospholipase A2 spalter phospholipider til lysophospholipider, som ligeledes indgår i

blandingsmicellerne. - Micelle-dannelsen øger opløsligheden af fødens fedtstoffer i tarmens vandfase med en faktor op til 103,

hvilket muliggør transport over det uomrørte vandlag og dermed absorption. Uden galdesyre/galdesalte bliver fedtabsorptionen voldsomt kompromitteret, hvilket kan give anledning til fedt-diare = steatoré.

15


Opkoncentrering i galdeblæren:

Galdemiceller:

- 1000 gange kan vi øge opløseligheden

HCO3- Acinus UdførselsgangSpytkirtel Sekretion AbsorptionPancreas Sekretion SekretionGalde canaliculi Sekretion Galdegange Sekretion

16

Documents

Effimedicin - Info om mig + Kalender download€¦ · Web viewBilirubin: 46.6B Ødelagte erythrocytter optages af makrofager og hæmoglobinen nedbrydes til bilirubin i blodet, som