胃がんレジメンについて

松本市立病院 薬剤科

小野里 直彦

2019年3月5日 第33回中信がん薬薬連携勉強会

趣旨説明

・胃がんは以前は使用薬が限定的（SP療法→タキサン系/イリノテカン）

ここ数年で薬物療法の幅が広がってきている＝最新情報を得ながら理解するチャンス！

（2015年 サイラムザ® → 2017年 オプジーボ® → 現在 オプジーボ適応約1年後）

⇒ 患者さんに貢献する為には、 ある程度、治療内容やアウトカム等を予想できる事が重要

・普段注射の抗がん剤は扱わないから、イメージが湧かない。SP療法？G-SOX療法？ 薬剤師視点の情報提供が必要！！ RAM＋wPTX療法？

今回の試み）前座として、少しレジメンの説明をさせてください。

注意事項

① COIはありません

② 発表の一部に適応外使用の用法用量がありますが、推奨するもの

では決してなく、実臨床においては日本の添付文書の記載を参照

し適切に対応をしてください。

③ 本来、EBMに基づいたデータを示すべきですが、

本日の発表には、イメージし易さを重視し、ガイドラインの情報

を一部のみ用いたり、また実臨床ではEBMのみでは答えが見つか

らず迷うこともあることから、私の印象や考えを提示する部分が

ありますので、ご注意をお願いします。

胃がん化学療法に有効な薬剤

殺細胞性抗がん剤 ✓ピリミジン拮抗薬：S-1,カペシタビン,5FU

✓プラチナ系薬 ：シスプラチン(CDDP）

オキサリプラチン(L-OHP）

✓タキサン系薬 ：パクリタキセル(PTX）, NabPTX

（ドセタキセル（DTX）← 術後補助化学療法＞＞進行再発）

✓イリノテカン(CPT-11）

分子標的薬 ✓ラムシルマブ(RAM)

✓トラスツズマブ(Tmab) : HERⅡ陽性の場合

免疫チェックポイント阻害薬 ✓ニボルマブ(Nivolumab)

今の推奨ラインはどこか？・・・1st-line ,2nd-lineなど

胃がん薬物療法GLの変遷

• 2010年(第3版)

１st-line：S-1+CDDP

3rd-line：ニボルマブ 2nd-line：RAM+wPTX

(１st-line：S-1+L-OHP)

① 1st-line：S-1をKEY Drugに、S-1+？？を探索していた時代

② 2nd-line：治療の意義の確立 PTX or DTX or CPT-11のどれが良い？ 分子標的薬RAMの登場

③ 3rd-line：ニボルマブ登場

OS延長を最も重視！！ 副作用等の忍容性を考慮！

• 2014年(第4版) • 2015年10月(治療GL速報) • 2018年(第5版)

① ③ ②

免疫療法 分子標的薬

HERⅡ

胃がん治療ガイドライン改訂第5版 ~ 推奨されるレジメン ~

1st-line 2nd-line 3rd-line以降

ﾌｯ化ﾋﾟﾘﾐｼﾞﾝ+ ﾌﾟﾗﾁﾅ系

ﾀｷｻﾝ系+ﾗﾑｼﾙﾏﾌﾞ 免疫ﾁｪｯｸﾎﾟｲﾝﾄ阻害剤 もしくは

ｲﾘﾉﾃｶﾝ S-1+CDDP（A） SP療法

Cape+CDDP（A）XP療法

S-1+L-OHP（B） G-SOX療法 Cape+L-OHP（B） XELOX療法

FOLFOX（B）

S-1+CDDP+Tmab（B） SP-T療法

Cape+CDDP+Tmab（A）XP-T療法

wPTX+Ramucirumab（A）

wPTX,DTX, Irinotecan, RAM単剤

Nivolumab（A）

Irinotecan （B）

胃がん治療ガイドライン 医師用 ２０１８年 第５版 一部改変

内服可能か？・・・腹膜播種、腸閉塞など

患者さんの生活や思い等・・痺れ拒否、化学療法不耐など

HERⅡ陰性

HERⅡ陽性

SP療法(S-1+CDDP:ｼｽﾌﾟﾗﾁﾝ）1st-line

• 適応時の注意事項：慎重投与７５歳以上 /禁忌 Ccr<50mL/min

（大量腹水・胸水、心不全）

• 効果（OS/PFS/RR)：13ヵ月/6ヵ月/54％

(S-1単独：11ヵ月/４ヵ月/31％）

• スケジュール：S-1を３週間服用２週休薬、CDDPはDay8

（1ｺｰｽ＝5週間）

• 予想される主な副作用：悪心 , 食欲不振 / 好中球減少

腎機能障害など

SP療法の主な有害事象profile

主な有害事象 SP療法 All Grade（Grade3以上）

S-1療法 All Grade（Grade３以上） 発現時期の目安

食欲不振 81%(37%) 54%(17%) 投与4～7日後

好中球減少 72%(40%) 44%(11%) 投与7～10日後

発熱性好中球減少* (3％)* (0%)*

悪心 71%(12%) 34%(4%) 投与1～7日後

疲労 71%(6%) 48%(4%) 投与4～7日後

血小板減少 52%(6%) 23%(4%) 1~2か月後から

貧血(Hb低下含む） 82%(29%) 52%(11%) 1～2か月後から

血中Na減少 51%(15%) 28%(8%) 投与3～10日後

嘔吐 41%(4%) 34%(4%) 投与1～7日後

下痢 41%(4%) 31%(4%) 投与3～10日後

口腔粘膜炎 31％(1%) 22%(0%) 投与3～10日後

血中CRE増加 32％(0%) 7%(1%) 投与3～10日後 SPIRITS統括報告書/*G-SCF適正使用GL参考

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SP療法のポイント ① 1st-lineでS-1単剤と比較してOS延長 MST：1３ヵ月

② Hydrationが必要（入院点滴 or 外来でShort Hydration）

腹水が多い時には使用不可

③ CINV：悪心・嘔吐 高度催吐性リスク

基本の制吐剤(予防）: 5HT3+ﾃﾞｷｻﾒﾀｿﾞﾝ+ｲﾒﾝﾄﾞCap

＋αの必要性

例)オランザピンOD錠 5㎎ (10mgも可）

PPIも考慮

化学療法誘発性の悪心・嘔吐に対する オランザピン • 高度催吐性リスク(HEC)の急性期・遅発期共に効果！（MECは？）

: 臨床的意義は主に遅発性の悪心(嘔吐)への効果

• 必ず基本となる他の制吐剤と併用

• 原則：Day1の夜開始Day４まで使用（オプションでDay6まで可）

• DM禁忌（高血糖）

• 有害事象は眠気50％ (ほぼGrade1/ 鎮静はDay2がピーク・重篤は5％程）

• 本邦のシスプラチンに対する第Ⅱ相試験から遅発期の完全抑制率

５㎎≒１0㎎(85.7% vs 77.6％)と眠気(45.5％vs53.3％)

⇒ 5㎎にて第Ⅲ相試験 (J-FORCE試験）がOn Going！！

2017/6/9 公知申請 → JASCCガイダンス(注意喚起)

ザイディス錠あり

G-SOX療法(S-1+L-OHP:ｵｷｻﾘﾌﾟﾗﾁﾝ）:1st-line

• 適応時の注意事項：慎重投与７５歳以上 / 禁忌 Ccr<30mL/min

• 効果（OS/PFS/RR)：14ヵ月/5.5ヵ月/55％ SPとほぼ非劣性

• スケジュール：S-1を２週間服用1週休薬、L-OHPはDay1

（1ｺｰｽ＝3週間）

• 予想される主な副作用：末梢神経障害 / 好中球減少/血小板減少

G-SOX療法の主な有害事象profile

主な有害事象 SOX療法 All Grade（Grade3以上）

SP療法 All Grade（Grade３以上） 発現時期の目安

末梢神経障害 85%(4%) 23%(0%) 投与中～7日後

好中球減少 68%(20%) 79%(41%) 投与7～10日後

発熱性好中球減少 (1％) (7%)

悪心 35%(0.5%) 69%(4%) 投与1～7日後

疲労 57%(6%) 60%(9%) 投与4～7日後

血小板減少 78%(10%) 69%(10%) 1~2か月後から

貧血(Hb低下含む） 55%(15%) 73%(32%) 1～2か月後から

血中Na減少 22%(4%) 46%(13%) 投与3～10日後

嘔吐 35%(0.6%) 36%(1.5%) 投与1～7日後

下痢 48%(5%) 58%(8%) 投与3～10日後

口腔粘膜炎 32％(1%) 41%(1%) 投与3～10日後

血中CRE増加 9％(0.3%) 39%(2%) 投与3～10日後 G-SOX study :Yamada, Y. et al : Ann. Oncol., 26 (1), 141 (2015) 改変

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G-SOX療法のポイント

① SP≒G-SOX OSの非劣性が示唆され、ほぼ同等な扱い MST:14ヵ月

多量腹水/腎機能低下/高齢者(70歳以上)等にも可

② 外来治療可能（Hydration不要）

③ 末梢神経障害がほぼ必発(一般的に4か月くらいで顕在化)

2nd-lineでPTX投与が予想され、重篤化させない事が特に重要！！

冷たいものを回避（飲み物、エアコン、防寒具など）特に5～7日間

末梢神経障害について

• 対策の基本は原因薬剤の中止/減量

• L-OHP PTX(NabPTX)

不可逆的 可逆的？

サインバルタ(JASCCで唯一推奨度Bだが厳密には保険適応外）or プレガバリン等

牛車腎気丸 30分前に2包→4時間後に1包 で効果？ ± 連日 (GONE〇→GENIUS×）

（＋附子末??）

人参養栄湯 HOPE-02(第69回日本東洋医学会総会～大腸術後XELOX/単施設ｎ＝40)

フローズングローブ＆ソックス （L-OHPは冷たいもの禁）

サージカルグローブ2重法

薄荷油など

※ 有効な予防法/治療法が確立されていない → 現状は、各施設で工夫して対応

エビデンスレベルの高い対策法があまりない中で 施設によって工夫されている場合がある

RAM+wPTX:ｻｲﾗﾑｻﾞ®+ﾀｷｿｰﾙ® 2nd-line

• 適応時の注意事項：慎重投与７５歳以上 ・アルコール過敏

• 効果 (OS/PFS/RR)：9.6ヵ月/4.4ヵ月/28％

n≒300 (wPTXのみ 7.4ヵ月/2.9ヵ月/14％)

※日本人(OS/PFS/RR)：11.4ヵ月/5.6ヵ月/41％ 後治療75％(4th-line:25%)

n≒70 (wPTXのみ11.5ヵ月/2.8ヵ月/19％）

• スケジュール：PTXは3週投与1週休薬/ RAMは2週毎

（PTXはDay1,8,15 / RAMはDay1,15）

• 予想される主な副作用：末梢神経障害 / 好中球減少 / 高血圧など

RAINBOW試験：無増悪生存期間（PFS）

RAINBOW試験：全生存期間（OS）

Bando H et al European Journal of Cancer Vol91, March 2018, Pages 86-91

RAM+wNabPTX Waterfall Plot

RAM+wPTX療法の主な有害事象Profile

主な有害事象ファイル

RAM+ｗPTX療法 All Grade（Grade3以上）

ｗPTX療法 All Grade（Grade３以上）

発現時期の目安

好中球減少 54%(41%) 31%(19%) 投与7～10日後 (中央値15日）

発熱性好中球減少 (3%) (2%) 投与7～10日後

末梢性神経障害 46％(8％) 37%(5%） 数週間後 (用量依存の蓄積性)

悪心 35%(2%) 32%(2%) 投与1～7日後

倦怠感 57%(12%) 43%(5%) 投与4～7日後

鼻出血 31%(0%) 7%(0%) 1~2か月後から

過敏反応 6%(0.6%) 4%(0%)* 1～2か月後から

脱毛 33% 38% 2～3週後から

嘔吐 27%(3%) 21%(4%) 投与1～7日後

高血圧 25%(15%) 4%(2%) 中央値36日

筋肉痛 10％(0%) 11%(0%) 投与2～3日後

タンパク尿 17％(1%) 7%(1%) 中央値73日

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高血圧について

VEGFはRASを介して血圧に関わっている

→ タンパク尿や血栓症などの副作用を考慮して

まずは、ARBが使用されることが多い

Gr2（収縮期140～159等）:単剤投与

Gr3（収縮期 ≧160等）:2種類以上併用

注） 慎重投与 ACE阻害剤： 空咳

利尿剤 ： 下痢、体液量減少のリスク増大

（腹水貯留がある場合や降圧不十分時に用いる）

高血圧が発現しやすい抗がん剤 一般名 商品名 発現％（ALL Grade）

ベバシズマブ アバスチン 大腸がん 37.1％ 肺がん 47.2%

ラムシルマブ サイラムザ 単剤 16.1% Pac併用 25.1%

ソラフェニブトシル酸塩 ネクサバール 27.5%

スニチニブリンゴ酸塩 スーテント 49.4%

レゴラフェニブ水和物 スチバーガ 32.1%

パゾパニブ塩酸塩 ヴォトリエント 42.0%

レンバチニブメシル酸塩 レンビマ 67.8%

アキシチニブ インライタ 39.3%

製剤による血圧上昇の違いに留意して対応を

ベバシズマブ、ラムシルマブ ： 比較的、緩やかに上昇

レゴラフェニブ ： 服用開始から1-2カ月以内に上昇（特に1カ月以内）

小分子化合物 ： 一過性に上昇が多い

RAM+wPTX療法のポイント ① HERに関係なく２nd-lineの基本治療：1次治療に匹敵する効果

(腹膜移行性にも期待)

② ほぼ毎週来院の外来治療 / 基本：車運転での来院×(ﾎﾟﾗﾗﾐﾝ®)

費用Up:高額療養費

③ 好中球減少Gr3以上40％(FN:3％)

（Gr3以上が複数回・Gr4は休薬→適切な減量）

RAM単剤でも骨髄抑制の作用機序があるがRAM単剤での2週連続投与可

Pac：約70％に減量もあり得る：80㎎/㎡→70㎎/㎡ (87.5％) →60㎎/㎡ (75%)

2週毎に投与も有効

④ 末梢神経障害は、思い切ってPTXを休むことも留意！

※ 如何にQOLを保ちながら、化学療法を継続するか

ニボルマブ(ｵﾌﾟｼﾞｰﾎﾞ®）3rd-line

• 適応時の注意事項：基本的に、3rd-line以降の治療であること

(2つ以上の化学療法歴）

• 効果 (OS/PFS/RR)：5.26ヵ月/1.65ヵ月/11.2％

(ﾌﾟﾗｾﾎﾞ: 4.14ヵ月/1.45ヵ月/ 0%)

• スケジュール：240mg/Body 2週間毎 30分点滴

• 予想される主な副作用：irAE以外（掻痒感など）

irAE(免疫関連有害事象）

ATTRACTION-2 2year-update-data

GI CANCER NETより

PFS

Time from first dose to data cut-off progression-free surviving patients Time from first dose to data cut-off surviving patients

導入初期に半数は増悪する(効き始めるまでに1.6ヵ月？） 1yOS：27％ 2yOS：10％

3rd-line以降の治療で約1割が2年生存 2年で約4％がPDになっていない

ニボルマブ療法のポイント ① 投与する機会を逸しないこと（1st-line /2nd-lineを引っ張りすぎない）

3rd-line以降での第1選択薬だが決して夢の薬ではない。

導入後早期に、約半数は増悪する。1yOS：27％ 2yOS：10％

② 外来投与可能

③ irAE：当院2例経験よりの印象。 「重篤なものの頻度は少ないというが…」

筋炎(重症筋無力症疑い)が初期に来る印象 横紋筋融解疑い

初期症状に注意：倦怠感、体重減少、食欲不振（病状の悪化？）

筋炎or心筋炎「筋痛：腰～大腿部、臀部」「下肢筋力低下」CK↑

（腫瘍崩壊症候群？)

重症筋無力症：「目瞼が重い」 CKは不変

→ もし気づいたらすぐ精査依頼を検討。

胃がん薬物療法のポイント！！ ～Key Drugを有効に使い切る～

1st-line 2nd-line 3rd-line

SP or G-SOX療法±Tmab PFS＝5.5～6ヵ月

RAM+ｗPTX療法 PFS＝5.6ヵ月

NIVO療法 PFS＝1.6ヵ月

• 胃がんは、薬物療法の効果が出ていても、進行が進むときには、あっという間に進む。 • 有効な薬物療法を導入できないことがある。

RECIST PDのみだけでなく、PS（元気度や臨床症状）などを見極めて、早めにSwichを検討する事が重要！ 我々薬剤師も、可能な限り患者の訴え等を見極めて、予約日よりも早めの画像検査(受診相談)等を勧めたい。

胃がんの薬薬連携のpoint(私見） • 末梢神経障害Control：G-SOX → RAM+wPac

• 骨髄抑制（感染注意）：RAM＋wPac投与時など（用量調節）

→ 血圧のフォローやオプジーボ®を視野に対応(PSやTM、LD）

• irAE：初期症状など

• 涙目：S-1,DTX → ソフトサンティア®点眼液の連携

• 日焼け止めの選択：S-1等、何をどう勧める？

• 栄養状況のフォロー:特に術後1か月で体重15％以上減(S-1の継続率:66vs36％）

(エレンタール® → 栄養剤の連携!? 味、医療費!?）

• オプジーボ®は夢の薬ではないが投与する時期を逸してはならない

（約半分が1₋2か月で脱落、1yOS：27％ 2yOS：10％）

6ヵ月継続率 (1年服用が基本中）

S-1とCapeの違い？ PPIとの相互作用

• CapecitabineはPPIを併用すると効果減弱の可能性！？

「胃酸のpH上昇⇒Capecitabineの溶解性が低下する可能性」

「胃全摘歴が考慮されておらず、大腸がんの治験結果待ち」

OS

PFS

ご静聴ありがとうございました。