UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

Facultad de Estudios Superiores Zaragoza Evaluación de Fármacos y Medicamentos I

Curvas Dosis – Respuesta Cuantal

García Rangel Elfego Ivan Medina Fuentes Tania Molina Mancilla Nancy

Pacheco Balderas ClaudiaPerea Díaz Dámaris

FARMACOMETRÍA

La farmacometría es la valoración cuantitativa de la actividad biológica de los fármacos. Es la parte de la farmacología encargada de establecer la relación precisa entre dosis y actividad biológica. Esta relación se expresa gráficamente en la curva dosis-respuesta.

RESPUESTA GRADUAL

Las respuestas graduales se llaman así porque pueden adoptar diferentes valores en la cuantificación. Formalmente, la medición de una respuesta gradual corresponde a una variable continua, por lo que puede tomar cualquier valor dentro de un rango determinado. En los bioensayos en los que se cuantifican respuestas farmacológicas graduales se administra no sólo una dosis de fármaco sino varias.

RESPUESTA CUANTAL

Las respuestas cuantales corresponden a variables discretas que sólo pueden adoptar dos valores. Es decir, la respuesta es de todo o nada. Por ejemplo la inducción o no de anestesia o la muerte o supervivencia en un animal. En este caso se verá la sedación, hipnosis o muerte.

Para este tipo de ensayos sólo se utilizan animales íntegros.

La variable independiente (gradual) es la dosis del fármaco y no la concentración.

El tipo de respuesta se mide como variable dependiente.

Por la naturaleza de la respuesta no se puede estudiar su magnitud; en cambio se analiza la frecuencia con la que ese efecto aparece en la población.

DIFERENCIA ENTRE RESPUESTA GRADUAL Y CUANTAL

Inclinación o pendiente: Expresa el grado del efecto del fármaco. Relación entre la dosis mínima que produce efecto y la dosis que produce el Efecto Máximo.Eficacia: Máxima respuesta producida por un fármaco (DEMáx o DE100).Depende del número de complejos Fármaco-Receptor formados y de la eficiencia del receptor.PotenciaVariabilidadEfectos Máximos

GRADUAL: eficacia, potencia, mecanismo de acción, variabilidad individual, dosis umbral, DE50 gradual (dosis necesaria para alcanzar el 50% del efecto máximo). 

CUANTAL: seguridad del fármaco, dosis umbral, efectos terapéuticos, efectos adversos, efectos tóxicos, mide letalidad, compara potencias, DE50 cuantal, variabilidad poblacional, efectividad, selectividad de acción. 

DOSIS LETAL MEDIA (LD50).Es la dosis capaz de provocar la muerte del 50% de los animales de laboratorio.

DOSIS EFECTIVA 50 (ED50) .Es por otra parte la dosis que produce los efectos deseados o terapéuticos en el 50% de los pacientes.

La regresión Probit consiste en un tipo particular de regresión lineal que se construye con el objetivo de conocer la relación que existe entre una variable independiente (la concentración de tóxico) y una variable dependiente (la respuesta=mortalidad) para una especie y una exposición determinada (normalmente 24 o 48 horas).

1.- Para ello la mortalidad acumulada se transforma a unidades Probit utilizando la tabla 5 y la concentración de tóxico se transforma logarítmicamente.

2.- El resultado es una recta en la cual se puede interpolar el 50% de la respuesta letal y/ efectiva; se utiliza cuando se conoce la cantidad de tóxico que hay en el interior del organismo.

CÁLCULO DE DL50 Y DE50 UTILIZANDO UNIDADES PROBIT

ANÁLISIS DE PROBIT

La relación entre el “Probit” de la proporción de la respuesta esperada (y) y el logaritmo de la dosis (X) se expresa a través de la ecuación lineal.

1. Tabular los resultados con las diferentes dosis utilizadas (log X) correspondientes al numero de animales empleados (n), numero de muestras (r), y porcentaje de mortalidad (p).

2. Determinar el Probit correspondiente a los probabilidades* obtenidos por medio de la tabla 5.

3. Obtención de la línea recta al graficar Probit contra dosis log. Sobre esta línea se leen los Probit esperados (y) para cada uno de los valores (x)

Regresión rectilínea por Probit, método manual (MÁXIMA VEROSIMILITUD)

* p= (r/n)

OTROS MÉTODOS PARA DETERMINAR DL50

Método por computadora

Método de Spearman Karber

Principales organismos utilizados para para el calculo de DL50, DE50, DT50

VERTEBRADOS: Rata Ratón Conejo

MACRO INVERTEBRADOS:  Eulimnogammarus toletanus  Polycelis felina

CRUSTÁCEOS: (anostráceos y conforma el plancton de las aguas continentales)

Artemia salina

MECANISMO DE ACCION DEL PENTOBARBITAL SODICO

Resultado de la condensación de la Urea y del ácido malónico, deriva del ac. barbitúrico

Clasificado como barbitúrico de acción corta ( < 3 horas)

Efecto depresor no selectivo del SNC por disminución de la excitabilidad pre y postsináptica ya que:

Resultado: sedación, inducción del sueño, depresión respiratoria, actividad anti convulsionante.

Potente inductor enzimático.

transmisión de acetilcolina

transmisión de neurotransmisores

inhibidores

1. Animales íntegros. V.I. es la dosis, proporción geométrica

2. Tipo de respuesta. V.D. Todo o nadaEj. Inducción de anestesia, muerte o supervivencia de un animal3. Frecuencia con la que el efecto aparece. Un grupo de animales por cada dosis a estudiar. Proporción que presentan el efecto.

Ej. 10 animales 8 P. efectoProporción 80%

Dosis- respuesta cuantal

• Animales de la misma población. Variabilidad biológica

• Sigue una distribución normal

Análisis de la curva dosis-respuesta cuantal

Función de probabilidad acumulada, es la integral de la ecuación que describe a la distribución normal.

Dosis subefectivas

Efecto terapéutico y toxico.Índice terapéutico: cociente entre dosis

toxica 50 y dosis efectiva 50

Limitantes.Los animales no reaccionan como

humanosTipo de respuesta. Efectos agudos

aparecen en corto tiempo. Efecto toxico puede requerir tiempos largos o administraciones repetidas

Se puede emplear la dosis letal 50, sirve para comparar la toxicidad de dos sustancias.ej

Conocer la dosis que se requiere para producir el efecto en la mayoría de la población

Probit

Este modelo utiliza la función inversa de la función de probabilidad acumulada, con la finalidad de transformar el porciento de respuesta en una unidad de probabilidad, es una escala arbitraria

0 probit = 0.01%5 probit = 50 %10 probit= 99.99%

FarmacocinéticaPuede se administrado por VO, rectal y parenteral. La absorción por VO es inferior a la obtenida por vía rectal y parenteral. Inicio de acción del efecto hipnótico a los 15-60 min tras la toma oral y al minuto tras administración EV. Duración del efecto hipnótico 1-4 h. Amplia distribución. Unión a proteínas plasmáticas 35-45%. Metabolismo hepático (oxidación). Eliminación bifásica. Excreción urinaria.

Pentobarbital sódico

Efectos secundariosSu administración EV puede producir: sedación, depresión respiratoria, hipoventilación, broncoespasmo, hipotensión, bradicardia y vasodilatación que pueden llevar al colapso circulatorio. A nivel digestivo, nauseas, vómitos, daño hepático. Efectos dermatológicos: pueden aparecer erupción cutánea con urticaria, aunque puede causar dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens-Johnson. Alteraciones hematológicas: anemia megaloblástica, trombocitopenia. En tratamientos a largo plazo osteopenia. La extravasación produce necrosis de los tejidos.(las soluciones endovenosas son muy alcalinas).

Intoxicación. Sobredosificación La intoxicación aguda cursa con depresión del SNC, coma,

mínima respuesta pupilar a la luz, arreflexia e hipotonía, hipotensión, shock respiración superficial, hipotermia y broncorrea. Pueden aparecer complicaciones tales como: neumonía, edema agudo de pulmón, insuficiencia cardíaca congestiva, arrítmias y fallo renal. El tratamiento en básicamente de soporte: mantenimiento de vía aérea con correcta oxigenación y ventilación, administración de fluidos e inotropos/vasopresores, forzar diuresis alcalina (útil en los barbitúricos de acción prolongada). Hemodiálisis en intoxicaciones severas o en caso de shock con anuria. Cuidados generales de los pacientes con disminución del nivel de consciencia.

Ehrlich: un fármaco debe ser juzgado no solo por propiedades terapéuticas si no también por efectos tóxico

INDICE TERAPEUTICO

No toma en cuenta variabilidad

Proporciona una medida de seguridad y selectividad del medicamento, mediante la relación existente entre su efecto terapéutico y el toxico

IT MS del medicamento

Cuando el valor se aproxima a 1 es muy peligroso el consumo del medicamento

Un medicamento con un IT de 4, significa que se trata de un fármaco muy seguro, puesto que para producir un efecto tóxico, sería necesario administrar 4 veces la dosis efectiva.

Considera variabilidad

MARGEN ESTÁNDAR DE SEGURIDAD

Estima la seguridad relativa de un medicamento o de su efectividad de acción. Corresponde al % en el cual la dosis efectiva en el 99% de la población (DE99) debe ser aumentada para producir un efecto letal en el 1% de la misma (DL1).

CÁLCULOUTILIDAD

METODOLOGÍAMaterial biológico:• 48 ratones hembra CD-1

Material:• Balanza granataria• 8 jeringas de insulina• Marcador de tinta indeleble• Solución salina fisiológica

Reactivos:• Disoluciones de pentobarbital sódico a 1, 2, 4, 8, 16 y 32

mg/mL.

PROCEDIMIENTO EXPERIMENTALCada equipo recibirá 8 ratones lo cuales se pesarán y se marcarán, con el peso se calculará la dosis para cada uno de ellos.

Se asignarán las dosis correspondientes de pentobarbital (10, 20, 40, 80, 160 y 320 mg/Kg.

Se utilizará un ratón como control y solo se le administrará 0.1 mL de solución salina fisológica

De acuerdo a la dosis asignada a cada equipo de trabajo y al peso de cada ratón se procede a calcular la cantidad de fármaco que deberá ser administrada a cada uno de ellos por vía intraperitoneal.

Una vez administrado el fármaco se observa el comportamiento de cada uno de los ratones, durante 30 minutos a partir del momento de la aplicación del pentobarbital registrando el efecto farmacológico (sedación, hipnosis o muerte).

Una vez concluidas las observaciones, se procederá a sacrificar a los ratones.