EIKOZANOIDOK: Bevezetés

Foszfolipidek a sejtmembránban

Arachidonsav 6

LeukotriénekProsztaglandinok és Tromboxánok

Foszfolipáz A2

Ciklooxigenáz útvonal Lipoxigenáz útvonal

20:4(5,8,11,14)

3 rosszabb szubsztrát, keletkező eikozanoid kevésbé aktív

Speciális zsírsavak szintézise

Elongáció

ER : Malonil-CoA, 2NADPH/ciklus kb.FAszinézis

(mitokondrium : Acetil-CoA, NADPH+NADH/ciklus) kb.-ox. fordítva

18:1(9) 9olajsav18:2(9,12) 6linolsav

20:4(5,8,11,14) 6arachidonsav

18:3(9,12,15) 3linolénsav

20:5(5,8,11,14,17) 3eikozapentaénsav

Deszaturáció

ER: deszaturáz enzimek, NADPH-t használ, H2O lép ki

- sztearil-CoA deszaturáz (9)

- már telítetlen FA esetén: 4-, 5-, 6-deszaturázok

Telítetlen zsírsavak szintézise

6 PUFA 3 PUFA

linolsav 18:2(9,12) -linolénsav 18:3(9,12,15)

6-deszaturáz

-linolénsav 18:3(6,9,12) 18:4(6,9,12,15)

elongáz

20:3(8,11,14) 20:4(8,11,14,17)

5-deszaturáz

arachidonsav 20:4(5,8,11,14) eikozapentaénsav 20:5(5,8,11,14,17)

elongáz

22:5(7,10,13,16,19)

4-deszaturáz

dokozahexaénsav 22:6(4,7,10,13,16,19)DHA

EPAAA

Ciklooxigenáz útvonal

Foszfolipidek a sejtmembránban

Arachidonsav

Foszfolipáz A2

Szövetspecifikus szintázok

PGG2

PGH2

Peroxidáz

Ciklooxigenáz

PGE2

PGI2

PGF2αTXA2

PGD2

PGH szintáz

prosztaciklin

PGH2 szintézise Arachidonsavból

Membrane Binding Domains: 4 hélix

ER, sejtmag membrán

Hem-fehérjék 2 katalitikus hellyel, homodimerek

endoperoxid

hidroperoxid2 GSH

GSSG+H2O

TXA2

Prosztaglandin és tromboxán hatások

PGE2PGD2PGI2 PGF2

trombociták endothel sejt hízósejt sok sejt méhizomzat

trombocita aggregáció

vazokonstrikció

TP IP

ic. Ca 2+ ↑ cAMP ↑

méhizom kontrakció

ic. Ca 2+ ↑

FP

cAMP ↑↓

EP2,EP4 EP1EP3

gyomormucosa védelme

Kp-i i.r.:láz, fájdalom

arteriola vazodilatáció: ödéma

kemotaxis

vazodilatáció

kemotaxis

DP

cAMP ↑

pulmonáris vazokonstrikció bronchokonstrikció

TP receptor

Ciklooxigenáz izoenzimek

Főleg citoplazma

szűk szubsztrát-kötő hely (Aspirin teljesen gátolja)

PG termék szekretálódik

Konstitutív expresszió sok szövetben

Főleg sejtmag membrán

széles szubsztrát-kötő hely (Aspirin részben gátolja)

PG termék sejtmagban is hat

Gyulladásban, hipoxiában indukálódikIL-1, TNF, NFB, cAMP

Konstitutív expresszió: agyban: alvás/ébrenlét

fájdalomérzetláz

vese: macula densa (RAS)

COX-1 COX-2Különböző gének, hasonló szerkezet

Gyógyszerhatások

Foszfolipidek a sejtmembránban

Arachidonsav

Foszfolipáz A2

Szövetspecifikus szintázok

PGG2

PGH2

Peroxidáz

Ciklooxigenáz

PGE2

PGI2

PGF2α

TXA2PGD2prosztaciklin

szteroidok

COX-2

COX-1non-szteroid

gyulladáscsökkentők

Aspirin: irreverzibilis, Ser-t acetilál

Többi:reverzibilis, kompetitív gátlás

COX-2 inhibitorokcoxibs

A prosztaglandinok védik a gyomornyálkahártyát

mucus gél termelés

HCO3- szekréció

véráramlás

protonok nem jutnak vissza az epitheliumhoz

Epitheliális regeneráció

PGE sorozat

Savtermelés gátlása a parietális sejtben

Non-szteroid gyulladáscsökkentők káros mellékhatása a gyomorfekély

Szelektív COX-2 inhibitorok

1763- növényekből izolált szalicilátok használata láz és fájdalom csillapítására

1890s- Aspirin szintézise, leggyakrabban használt gyógyszer a világon

1971 Aspirin gátolja a prosztaglandin szintézist

1991 COX-2 felfedezése

2000 Cox-2 inhibitorok, rofecoxib (Vioxx): rheumatoid arthritis krónikus kezelése káros gyomorhatások nélkül

2004 Vioxx visszahívása a világpiacról, kardiovaszkuláris rizikónövekedés miatt

AAAA

PGI2Cox-1 PGI2

Cox-2AA

TXA2

Cox-1

aggregációCa 2+ ↑cAMP ↑

ASA

ASA

coxib

Lipoxigenáz útvonal: leukotriének szintézise

neutrofilok, makrofágok, hízósejtek; gyulladásban indukálódik

Foszfolipidek a sejtmembránban

Arachidonsav

Foszfolipáz A2

5-HPETE 5-lipoxigenáz

LTA4 (instabil epoxid)

LTB4

LTC4 LTD4 LTE4

dehidráz

dioxigenáz

H20

O2

H20

LTA4 hidroláz

i.c. Ca 2+↑

GSH konjugáció C6-on

GlyGlu

H20H20

Gly

Glu

Cys

extracelluláris Gamma-Glutamil-Transzpeptidáz

LTC4 szintáz

HS

Leukotriének: hatások és gyógyszerek

LTB4

LTC4 LTD4 LTE4

ciszteinil leukotriének

“slow-reacting substance of anaphylaxis”

CysLT1 receptor légúti simaizom: bronchokonstrikció

érfal endothel sejt: ödema, Leu adhézió

Arachidonsav5-LOX

LTA4

zileuton (Zyflo)

montelukast (Singulair)zafirlukast (Accolate) asthma kezelés

-sejtmagi receptorok: egyes gének transzkripciója

pl. PPARFA (saját) oxidáció

-B-LT1 rec neutrofilon: kemotaxis, adhézió, szekréció

-B-LT2 rec számos szövetben: ismeretlen hatás

PLA2Membrán foszfolipidek

szteroidok