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Ejercicios correspondientes al tema 2 ALIFÁTICOS 1 La adrenalona, es un fármaco simpatomimético que se usa como vasoconstrictor. Su síntesis se puede llevar a cabo a partir del catecol (1,2-dihidroxibenceno), el cual con ácido cloroacético en presencia de oxicloruro de fósforo sufre un reacción de acilación. Posteriormente, el tratamiento con metilamina conduce a la adrenalona.
Escribe las reacciones químicas descritas.
OH
OHNHO
CH3
Adrenalona
SOLUCIÓN
OH
OHCl OH
O+
POCl3 OH
OHClO
CH3NH2OH
OHNHO
CH3
Adrenalona
SN2
2. El antiulceroso zolimidina es el resultado de una reacción de ciclación entre el precursor A y
la 2-aminopiridina.
N NH2
NN
SO
OCH3+ A
dioxano
Zolimidina a) Escribe la estructura del compuesto A sabiendo que su fórmula molecular es C9H9BrSO3. b) Propón un nombre I.U.P.A.C. para el compuesto A. SOLUCIÓN a)
S CH3
O
O
O
Br b) Nombre I.U.P.A.C. del compuesto A: 2-bromo-1-(4-metanosulfonilfenil)-etanona
3 Las sulfonilureas comprenden un amplio grupo de fármacos que se emplean terapéuticamente
como antidiabéticos orales. En la síntesis de la sulfonilurea hipoglucemiante tolbutamida son posibles las dos aproximaciones sintéticas que se muestran a continuación.
a) Predice las estructuras de los compuestos. b) Sugiere un mecanismo para la conversión de la tolueno-4-sulfonamida en la tolbutamida según la aproximación sintética II.
ClO
OEt
Na2CO3ACH3 SO2NH2
H2N CH3 TolbutamidaI)
CO
CH3 SO2NH2 TolbutamidaII)N CH3
SOLUCIÓN a) Vía I
ClO
OEt
Na2CO3A
CH3 SO2NH2 CH3 SO2NHCO
OEt
H2N CH3
Tolbutamida
CH3 SO2NH CO
NH CH3
Vía II
COCH3 SO2NH2
Tolbutamida
N CH3CH3 SO2NHC
O
NH CH3
Mecanismo de la conversión de la 4-toluenosulfonamida en tolbutamida.
COCH3 SO2NH2
N CH3CH3 S N
O
O
H
HCO
N CH3
TolbutamidaCH3 SO2NHCO
NH CH3
4 La tolazamida, compuesto utilizado terapéuticamente como antidiabético oral, pertenece a un
amplio grupo de fármacos que contienen en su estructura el sistema bencenosulfonilurea. a) Escribe las fórmulas estructurales del compuesto A y de la tolazamida. b) ¿Cómo sintetizarías la p-toluensulfonamida de partida?
CH3 SO2NH2
ClO
OEt
Na2CO3
A
HN
Tolazamida
SOLUCIÓN a)
ClO
OEt
Na2CO3
A
HN
Tolazamida
CH3
SO2NHCOOEt
CH3
SO2NH2
CH3
SO2NHCO
N
b)
CH3
SO2NH2
CH3
SO2Cl
NH3ClSO3HCH3
p-Toluensulfonamida 5 ¿Cómo llevarías a cabo la siguiente transformación, que forma parte de una síntesis de
compuestos relacionados con la vitamina D?
Me OH Me OTBDMS
O
(TBDMS = terc-butildimetilsililo)
Me
CH2
HO
H
MeMe
Me
Vitamina D
Me
SOLUCIÓN
Me OH Me OTBDMS
O
ClTBDMS/imidazol
Me OTBDMS Me OTBDMS
OH
B2H6
H2O2 / OH−
CrO3
H3O+
6 La siguiente secuencia de reacciones forma parte de una síntesis de compuestos análogos a la
vitamina D. ¿Cuál es la estructura de los compuestos A y B?
CH2
A BLiAlH4
MeO O
Me
H3O+
CO
CH3 O
excesoPCC
SOLUCIÓN
CH2
A
LiAlH4
MeO O
Me
H3O+
CO
CH3 OCH2
MeO OH
MeHO
B
C
MeO O
MeO
H
exceso
PCC
7 La vitamina D3 tiene dos funciones biológicas importantes: controla el metabolismo del calcio,
incluyendo la absorción de calcio en el intestino y la reabsorción del mismo en los huesos, así como también está involucrada en los procesos de división y diferenciación celular. A continuación se muestra una pequeña parte de un proyecto sobre la síntesis de compuestos que tengan la habilidad de afectar la proliferación celular sin alterar el metabolismo del calcio. Propón las estructuras de los reactivos y los productos que faltan.
CH2
Me
O
Me
HO
H
Me
A
H
Me H
O Me
HOH
Me
OHB
vitamina D3
H
TsCl (1 equiv)C
TBMSClD
piridina imidazol SOLUCIÓN
O3/Zn/AcHMe
OHH
Me
OTs Me
OTBDMSH
Me
OTs
LiAlH4/H3O+
B
A
C D
8 Asigna una estructura a los compuestos A y B de la siguiente secuencia de reacciones
utilizada para la obtención de un intermedio de la síntesis de la biotina, vitamina H.
NHHN
S
O
HCOOH
Biotina
MeOH
APCC B
OO
SOLUCIÓN
CH3OH
A
PCC
BO
OHO
O
OCH3O
O
OCH3
H
a) Escribe la estructura del compuesto A sabiendo que su fórmula molecular es C9H9BrSO3. b) Propón un nombre I.U.P.A.C. para el compuesto A. SOLUCIÓN a)
S CH3
O
O
O
Br b) Nombre I.U.P.A.C. del compuesto A: 2-bromo-1-(4-metanosulfonilfenil)-etanona 9 La cimetidina (tagamet®) fue el primer antihistamínico H2 con utilidad terapéutica, que
presenta un importante efecto antiulceroso sobre la úlcera péptica, y cuyo descubrimiento fue resultado del diseño racional de antagonistas de los receptores H2 de la histamina por farmacomodulación.
La cimetidina es una guanidina preparada por Smith, Kline y French a partir de 3-oxobutanoato
de etilo.
N N
CH3S
NC
H N
HNHCH3
CN
Cimetidina
a) Aplica el análisis retrosintético para la obtención de la molécula de cimetidina.
b) Completa la serie de reacciones con los compuestos que faltan.
CH3 COOCH2CH3O
SO2Cl2 HCONH2 LiAlH4
N NH
CH3 OHA B
C6H9ClO3 C7H10N2O2 SOLUCIÓN a) Análisis retrosintético 1ª desconexión
N N
CH3 SN
C
H N
HNHCH3
N N
CH3 SNH2
HCN 2ª desconexión
N N
CH3 SNH2
H N N
CH3
H
OHHS
NH2+
b)
CH3 COOCH2CH3O
SO2Cl2 CH3 COOCH2CH3O
ClHCONH2
A
HCONH2
N NH
COOCH2CH3CH3 LiAlH4N NH
CH3 OH
B
10 La warfarina es un anticoagulante oral de estructura cumarínica, que se sintetiza en un solo
paso según la siguiente reacción:
O O
OH
+
CH3
O
piridina
4-Hidroxi-croman-2-ona 4-fenil-3-buten-2-ona
Warfarina
4-hidroxicumarina benzalacetona a) Escribe la estructura del producto de esta reacción, la warfarina. b) Propón algún mecanismo que explique esta reacción. SOLUCIÓN a)
O O
OH CH3
O
Warfarina
4-hidroxi-3-(3-oxo-1-fenilbutil)-cromen-2-ona
b)
O O
OHCH3
O
O O
OMichael CH3
OH
O O
OH CH3
O
Warfarina
O O
O CH3
OH 11 En la síntesis del anticoagulante F se ha seguido el esquema siguiente:
A + B a CH2N CH
C
b D
c
CH2N CH2
E
(CH2)4CN
dCH2 N CH2
F
(CH2)5NH2
a) Completa la secuencia de reacciones, indicando los reactivos e intermedios. b) Sugiere otra síntesis para el compuesto F, partiendo del producto D y del anhídrido ftálico.
SOLUCIÓN a)
CH2HCNH2
O
+
A B
CH2 N CH
C
Ha
b c
H2 / Pd CH2 N CH2
D
HClCH2(CH2)3CN CH2 N CH2
E
(CH2)4CN
LiAlH4CH2 N CH2
F
(CH2)5NH2
d
b) Si consideramos los productos de partida de esta nueva síntesis, deberemos
obtener primero, a partir del anhídrido ftálico, la ftalimida potásica y continuar, luego, con la síntesis de Gabriel de aminas primarias.
Obtención de la ftalimida potásica:
O
O
O
NH3NH
O
O
KOHN
O
O
K
Ftalimida potásicaAnhídrido ftálico Síntesis de Gabriel:
N
O
O
K + Br(CH2)5Br N
O
O
(CH2)5 Br
CH2N CH2
DH
N
O
O
(CH2)5 NCH2Ph
CH2Ph
Ph Ph
N
O
O
(CH2)5NCH2Ph
CH2Ph
NH2NH2 CH2N CH2
F
(CH2)5NH2
+NHNH
O
O
Ph Ph
12 La siguiente síntesis se llevó a cabo en el transcurso de un estudio del mecanismo de acción
de la vitamina B12 (cianocobalamina) en el cuerpo humano ¿Cómo llevarías a cabo las transformaciones que se muestran?
CH3Cl
O O CH3
CH2
O CH3
CH2CH(CO2Et)2
SOLUCIÓN
CH3Cl
O O CH3
CH2BrMgCH=CH2 B2H6
H2O2/OH O CH3
CH2OH
O CH3
CH2CH(CO2Et)2PBr3
O CH3
CH2Br CH2(CO2Et)
EtONa/EtOH 13 La síntesis total del diurético osmótico trometamol se realiza a partir de nitrometano y
formaldehído en dos etapas, tal y como se recoge en el esquema siguiente.
CH3 NO2 + C OH
H
KOHA
H2
Ni RaneyHOCH2 C
NH2CH2OH
CH2OH
Trometamol
a) Determina la estructura y el nombre del compuesto A. b) ¿Cuál es el nombre I.U.P.A.C. del trometamol? c) ¿A qué tipo de reacción orgánica pertenece la primera reacción de esta síntesis?
SOLUCIÓN a)
HOCH2 CNO2
CH2OHCH2OH
2-hidroximetil-2-nitro-1,3-propanodiol
A
b) Trometamol : 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol c) Adición nucleofílica al grupo carbonilo:
Los hidrógenos del metilo del nitrometano son ácidos, formándose el anión correspondiente con el hidróxido de potasio. Este anión actúa como nucleófilo, adicionándose sobre el carbonilo del metanal.
Tres moles de metanal reaccionan sucesivamente con los aniones que forma el
nitrometano, según van perdiéndose sus átomos de hidrógeno. 14 ¿Cómo llevarías a cabo la siguiente transformación, cuya finalidad es la síntesis de
compuestos relacionados con el control de las hemorragias? HC≡CCH2CH2CH2CH2OTHP → BrCH2C≡CCH2CH2CH2CH2OTHP SOLNCIÓN
HC CCH2CH2CH2CH2OTHP Li
BuLi
H3O+C CCH2CH2CH2CH2OTHP
O
H H
PBr3HOCH2C CCH2CH2CH2CH2OTHP BrCH2C CCH2CH2CH2CH2OTHP
15 En la síntesis de un compuesto que actúa como factor que controla la coagulación de la
sangre se efectuaron las siguientes reacciones.
a) Sugiere una estructura para el compuesto A.
b) Sugiere un mecanismo para la conversión del compuesto A en el compuesto B.
CH3(CH2)14CH2OOTs
HHO
AH2N(CH2)4OCH2Ph
EtOCOEtO
O N(CH2)4OCH2Ph
O
HCH2OCH2(CH2)14CH3
B
SOLUCIÓN a) CH3(CH2)14CH2O
OTsH
HO
A
H2N(CH2)4OCH2PhCH3(CH2)14CH2O
NH(CH2)4OCH2PhH
HO
EtOCOEtO
ON(CH2)4OCH2Ph
O
HCH2OCH2(CH2)14CH3
B
b)
A
CH3(CH2)14CH2ONH(CH2)4OCH2PhH
HO N(CH2)4OCH2PhO
CH2OCH2(CH2)14CH3
O
H
BEtO
O
OEt
CH3(CH2)14CH2ON(CH2)4OCH2Ph
H
HO
OEtO
- EtOH
- EtOH
16 La ε-caprolactama (azepan-2-ona) es una sustancia fácilmente accesible con un grado de pureza elevado. ¿Cómo podríamos obtener, partiendo de ε-caprolactama, el ácido aminocaproico, antifibrinolítico que actúa inhibiendo de forma competitiva la unión del plasminógeno y de la plasmina a la fibrina, impidiendo así la lisis de esta última? SOLUCIÓN Hidrólisis de lactamas en medio ácido.
+ H2OH+N O
H
HONH2
O
ε-caprolactama
250 ºC
17 . Completa la reacción que conduce al vasodilatador periférico ciclandelato, que se utiliza para
el tratamiento de los problemas resultantes de una mala circulación.
COOH
OH
+
CH3
CH3HO
CH3
HClCiclandelato
SOLUCIÓN Es una esterificación de Fischer.
COOH
OH
+
CH3
CH3HO
CH3
HCl C
OHO
CH3
CH3
CH3O
Ciclandelato 18 La estructura ariletanolamina se encuentra presente en compuestos capaces de modificar las
respuestas del sistema adrenérgico, lo que hace que éstos posean numerosas aplicaciones terapéuticas. Completa las siguientes reacciones que conducen a la obtención de la bufenina, compuesto con actividad simpaticomimética, utilizado como vasodilatador periférico e inhibidor del parto.
O
2. PhCH2Cl1. base
A BCH3HO
Br2 CH3
H2N
CH2
Pd-CBufenina
SOLUCIÓN
O
2. PhCH2Cl1. base
ACH3HO
Br2
O
CH3OPh
B
CH3
H2N
C
O
CH3OPh
Br
O
NHOPh
CH3
CH3
Ph
H2
Pd-C
Bufenina
OH
NHHO
CH3
CH3
Ph
19 . El propranolol, cabeza de serie de las ariloxipropanolaminas, fue el primer agente beta-bloqueante adrenérgico con utilidad terapéutica. La síntesis del propanolol se puede llevar a cabo de forma sencilla a partir de α-naftol, el cual
se hace reaccionar con epiclorhidrina y el epóxido resultante se trata con isopropilamina. Escribe esta secuencia sintética, con los productos intermedios que se forman. SOLUCIÓN
OH
α- Naftol
OClCH2
OO
CH2
+ NaOH
epiclorhidrina
(CH3)2CHNH2
OCH2CHCH2NHOH
Propranolol
CHCH3
CH3
20 . Las ariloxipropanolaminas constituyen un grupo de fármacos bloqueantes β-adrenérgicos que
se usan para el tratamiento de la hipertensión y de las enfermedades coronarias. Debido al interés terapéutico de estos fármacos, se han sintetizado compuestos modelo en los que las relaciones estéricas entre los distintos grupos funcionales están bien determinadas, con el objeto de estudiar la posible conformación adoptada en su interacción con el receptor adrenérgico.
a) Propón las fórmulas estructurales de los compuestos designados por letras, mostrando la estereoquímica correcta.
b) Los compuestos D y E son estereoisómeros entre sí. ¿Cuál es la relación estereoquímica entre ellos?
Cl
OH
NaOHA
COOOH
Cl B + C
D E
isopropilaminaisopropilamina
productomayoritario
productomayoritario
SOLUCIÓN a)
Cl
OH
NaOH A
COOOH
Cl
O
B
O
O C
O
O
+
NH2
CH3
CH3
NH2
CH3
CH3
D
O
OH
NHCH3
CH3 E
O
OH
NHCH3
CH3
productomayoritario
productomayoritario
b) Diastereoisómeros 21 El verapamilo, cuya estructura molecular se muestra a continuación, es un vasodilatador
coronario que actúa por bloqueo de los canales de calcio.
MeO
MeO N
CH3
CVerapamilo
CNCH3CH3
OMe
OMe
a) Aplicando el método de la desconexión averigua dos sintones posibles para preparar este
fármaco. b) Propón reacciones que conduzcan a su obtención. SOLUCIÓN a) Una desconexión posible divide a la molécula de verapamilo por el carbono ramificado situado
en posición α con el grupo ciano.
MeO
MeO N
CH3
CCNCH3
CH3
OMe
OMe
CCN
CH3
H3C
OMe
OMeH
sintón I
MeO
MeO NCH3
Clsintón II
b) El sintón I puede prepararse a partir del 3,4-dimetoxifenilacetonitrilo, que reacciona con
cloruro de isopropilo en medio fuertemente básico.
CCNCH3
CH3
OMe
OMeHOMe
OMe
NC Cl
CH3 CH3+
sintón I
NaNH2
Para la obtención del sintón II haremos una reacción de alquilación de la metilamina de
estructura adecuada con un derivado dihalogenado.
MeO
MeO NCH3
Cl
sintón II
MeO
MeO NCH3
H
Br Cl+
La reacción de ambos sintones en medio básico conduce al verapamilo. 22 . El captopril es un fármaco inhibidor selectivo de la ECA (enzima convertidora de
angiotensina) que se comporta como un agente antihipertensor activo por vía oral. Estructuralmente se caracteriza por tener una estructura pirrolidínica con dos átomos de carbono estereogénicos.
El diastereoisómero con actividad farmacológica es el (S,S), por lo que en la obtención del
captopril deben tenerse en cuenta los aspectos estereoquímicos. En la síntesis que se muestra a continuación, se parte de un precursor con un centro
estereogénico de quiralidad adecuada y se crea otro centro estereogénico, procediendo luego
a separar el diastereoisómero que se desea. El aminoácido L-prolina, que posee un centro quiral con la configuración S, es el precursor
quiral. La L-prolina enantioméricamente pura se hace reaccionar con la mezcla racémica del cloruro de acilo N. La mezcla de amidas diastereoisoméricas se separa
NH
COOHH +
Mezcla de amidas
diastereoisómeras
separación
L-Prolina
N
Posteriormente se lleva a cabo una aminolisis del diastereoisómero (S, S), obteniéndose el
captopril.
N
CCOOH
H
S CH3
O
Diastereoisómero (S,S)
OCH3H
N
CCOOH
H
SHOCH3H
NH3
CH3OH
Captopril La preparación del cloruro de acilo N se realiza por adición de Michael del ácido tiolacético sobre el ácido metacrílico y posterior tratamiento con cloruro de tionilo. Completa la síntesis del compuesto N.
CH2 C COOH
CH3
+ CH3 CO
SHM
SOCl2N
SOLUCIÓN
CH3 S OH
O
CH3
OM
S Cl
O
CH3
ON
23 . El cloranfenicol es un antibiótico que actúa inhibiendo la enzima peptidil-transferasa. Aunque
puede producir anemia aplásica, sin embargo, sigue siendo importante en el tratamiento de ciertas infecciones. Estudios de análogos estructurales del cloranfenicol han mostrado que el grupo nitro solamente es reemplazable por algunos grupos atrayentes de electrones, como es el caso del tianfenicol, en el que el grupo nitro del cloranfenicol se ha sustituido por el grupo metanosulfonilo.
a) Completa la secuencia sintética en la que se obtiene el tianfenicol y da la estructura de
todos los estereoisómeros de A que se producen en la reacción. b) Explica el proceso de resolución e indica qué compuesto es, en principio, adecuado para
llevarla a cabo.
Cloranfenicol
OH
O2N
OHHN CHCl2
OTianfenicol
OH
MeO2S
OHHN CHCl2
O
O
MeO2S
Hbase
O2NCH2CO2Et
3. Separación
1. H2/cat2. LiAlH4/H2O
B1. Resolución
2. Cl2CHCO2MeTianfenicolA
SOLUCIÓN a)
O
MeO2S
Hbase
O2NCH2CO2Et
3. Separación de isómeros eritro ytreo
1. H2/cat2. LiAlH4/H2O
A : cuatro estereoisómeros
OH
MeO2SNO2
OEt
O* *
OH
MeO2SNH2
OH
Treo
OH
MeO2SNH2
OH
Eritro
OH
MeO2SNH2
OH+
Eritro
OH
MeO2SNH2
OH
Treo
+
1. Resolución
2. Cl2CHCO2Me
(1R,2R)-Tianfenicol
OH
MeO2SNHCOCHCl2
OH
A : cuatro estereoisómeros
OH
MeO2SNO2
OEt
O
OH
MeO2SNO2
O
Treo
OH
MeO2SNO2
O
Eritro
* *
OH
MeO2SNO2
O
Eritro
OH
MeO2SNO2
O
Treo
OEt OEt
OEt OEt
b) La resolución de los dos enantiómeros treo de la amina, que por tratamiento con Cl2CHCOCl
conducirá al tianfenicol, se puede llevar a cabo por reacción con ácidos enantioméricamente puros, como el ácido (+)-tartárico o el ácido (+)-canforsulfónico, con los cuales se formarán sales diastereoméricas cuya separación y posterior hidrólisis nos permitirá obtener el enantiómero treo-(1R,2R) puro, el único activo.
24 . La biciclomicina es un antibiótico aislado de varias especies de Streptomyces, que posee
una estructura de piperazin-2,5-diona. Para estudiar su mecanismo de acción en el organismo se sintetizaron varios compuestos modelo. Algunas de las reacciones utilizadas en la síntesis se muestran a continuación. Dibuja las estructuras de todos los reactivos y productos indicados por las letras.
NN
O
OH
H
OHOH
MeCH2OH
HOO
H2C
Biciclomicina a)
(CH3CO)2OA
(exceso)N
N
O
O
H
H b)
HOHO B O O C O O
O
LiAlH4D E O O
O SOLUCIÓN a)
(CH3CO)2O
A
(exceso)N
N
O
O
H
H
NN
O
O
CH3CO
COCH3
b)
HOHO
B
O OC
CH3COCH3/H+ MCPBA
O O
O
LiAlH4
D
E
O O
O
O O
HO
CrO3/H+
25 . Se ha usado la siguiente secuencia de reacciones en la síntesis de la pentalenolactona, un antibiótico aislado a partir de especies de Streptomyces, que inhibe la síntesis de los ácidos nucleicos en las células bacterianas. a) Sugiere las fórmulas estructurales de los compuestos designados por letras. b) ¿Qué tipo de transformaciones tienen lugar para convertir la 2,3-dimetoxi-ciclopent-2-enona
en el compuesto C?
CH3O
CH3OO
LDAA B
1. NaOH
2. HClC
H2C CH COOCH3
SOLUCIÓN a)
CH3O
CH3OO
LDA
A
H2C CH COOCH3CH3O
CH3OO H3O+
1. NaOH
C
CH3O
CH3OO
COOH
B
CH3O
CH3OO
COOCH32. HCl
b)
1. El diisopropilamiduro de litio (LDA) arranca el hidrógeno ácido del carbono en α al carbonilo de la 2,3-dimetoxiciclopent-2-enona, generándose el anión A.
2. Adición de Michael del anión A sobre el acrilato de metilo. 3. Hidrólisis del éster. 26 . El compuesto A es un 1,3-diol, intermedio utilizado en la síntesis de tetraciclinas. Propón un método sencillo de preparación del compuesto A
CH3O
OCH3
OH
OH
A
SOLUCIÓN El análisis retrosintético del compuesto A conduce al malonato de dietilo como compuesto de
partida de la síntesis.
CH3O
OCH3
OH
OH
CH3O
OCH3
COOEt
COOEt
CH3O
OCH3
X+
COOEtH2C
COOEtMalonato de dietilo
En primer lugar llevaremos a cabo una síntesis malónica para introducir el derivado bencílico
en el malonato de dietilo.
CH3O
OCH3
COOEt
COOEtCH3O
OCH3
Cl
COOEtH2C
COOEt
MeO
MeOH
COOEtCHCOOEt
Posteriormente, el diéster obtenido se transforma en el compuesto A mediante una reducción
con hidruro de litio y aluminio.
CH3O
OCH3
OH
OH
CH3O
OCH3
COOEt
COOEt LiAlH4
AH2O
27 . Algunos hidrocarburos policíclicos se usan como medicamentos contra infecciones víricas. Un
compuesto activo en ciertas viriasis se sintetizó mediante la siguiente secuencia de reacciones. ¿Cuál es su estructura?
MeNH2 LiAlH4Me Me
ClO
H2O
2 equiv THF
SOLUCIÓN
MeNH2 LiAlH4Me Me
ClO
H2O
2 equiv THF
Me Me
NHMeO
Me Me
NHMe
28 En un trabajo de investigación sobre agentes inhibidores de las enzimas que catalizan la
multiplicación del virus del SIDA se llevaron a cabo las siguientes reacciones. Propón estructuras para los compuestos A y B.
PhCOClA B
Me6Si2N- Li+
H3O+
CH3COOH
calor
OH
Me
O
O Ph
O2 equiv
SOLUCIÓN
PhCOCl
A
Me6Si2N- Li+ H3O+OH
Me
O
O Li
CH2 Li
O 2 equiv
B
CH3COOH
calor
O Ph
O
O
O
OHPh
29 . Completa el esquema de síntesis de la uramustina, fármaco anticanceroso diseñado por
combinación del uracilo y una β-haloalquilamina.
N
N OH
HO
H2N
O+ X
YN
N OH
HO
NCl
Cl2
Uramustina SOLUCIÓN El compuesto X es la 5-[bis-(2-hidroxietil)-amino]-1H-2,4-pirimidindiona.
N
N OH
HO
NHO
HO
X
El reactivo Y es el cloruro de tionilo, SOCl2.
30 . Un intermedio en la síntesis de un producto natural con actividad antitumoral se ha preparado
como sigue:
O
HCl+HC CCH2OH A
NaHB
DMSO
H2C CH(CH2)8CH2OTsC
H2O
HD (C14H24O)
Dibuja las estructuras de los compuestos A, B, C y D. SOLUCIÓN
OHC CCH2O
A
H2C CH(CH2)8CH2
C
OC CCH2O
Na
B DOC CCH2O
H2C CH(CH2)8CH2 C CCH2OH
31 Completa el siguiente esquema de síntesis correspondiente al cis-tamoxifeno, fármaco
utilizado para el tratamiento del cáncer de mama dependiente de estrógenos, que actúa por formación de un complejo no funcional con los receptores naturales de los estrógenos.
A+CH3
O
CH3
OH
CH3O
HClB
NaOC2H5
Cl(CH2)2N(CH3)2cis-tamoxifeno trans-tamoxifeno+
cristalización de éter de petroleo
cis-tamoxifeno
SOLUCIÓN
A
+CH3
O
CH3
OH
CH3O
HClOCH3
MgBr
H2O
B
NaOC2H5
Cl(CH2)2N(CH3)2
cis,trans-tamoxifeno
CH3
HO
CH3
(CH3)2NCH2CH2O
cristalización de éter de petroleo
cis-tamoxifeno
CH3
(CH3)2NCH2CH2O
32. Escribe una secuencia sintética para obtener el analgésico no opiaceo actarit, ácido 4-
(acetilamino)bencenoacético, empleando como compuesto de partida el ácido 4-amino-bencenoacético. Ten en cuenta la reactividad del grupo carboxilo y del grupo amino.
COOH
NHAc
Actarit
ácido 4-(acetilamino)bencenoacético
SOLUCIÓN En primer lugar esterificamos el grupo carboxílico mediante una esterificación de Fischer, con
el fin de proteger el ácido carboxílico.
COOH
NH2
+ CH3CH2OH HCl COOCH2CH3
NH2 Una vez protegido el ácido carboxílico, se lleva a cabo la acetilación de la amina con anhídrido
acético Por último, se realiza una hidrólisis quimioselectiva del éster.
Ac2O COOCH2CH3
NHAc H2O
NaOH COOH
NHAcActarit
33 . El éster farnesílico de la indometacina es un profármaco del antiinflamatorio no esteroidal la
indometacina. Escribe los reactivos A y B que se necesitan para transformar la indometacina en el
profármaco deseado.
NCH3
COOH
OCl
A B
NCH3
OCl
OO
Profármaco de la indometacina
CH3 CH3
CH3
CH3
SOLUCIÓN La compuesto A es el cloruro de tionilo que transforma el ácido carboxílico en el cloruro de
ácido correspondiente.
NCH3
COOH
OCl
SOCl2 NCH3
C
OCl
Cl
O
A
El compuesto B es el farnesol (3,7,11,-trimetil-2,6,10-dodecatrienol), que en medio básico (TEA), da lugar al profármaco.
CH3 CH3
CH3
CH3
TEA
Éster farnesilo de
indometacina
HOB
34. Para obtener el antiinflamatorio no esteroidal butifeno podemos partir de dos compuestos
diferentes: (4-isobutilfenil)-acetonitrilo o bien 4-isobutilfenilacetato de etilo. En ambos casos, la reacción tiene lugar con el mismo producto, que designamos como A. Dibuja la estructura del compuesto A.
(4-isobutilfenil)acetonitrilo
4-isobutilfenilacetato de etilo+ A
HOOC
CH3
CH3CH3
Butifeno
SOLUCIÓN
C
CH3CH3
N
CH3CH2OOC
CH3CH3
(4-isobutilfenil)-acetonitrilo 4-isobutilfenilacetato de etilo En ambos compuestos hay que introducir un etilo en el carbono en α, por lo que el reactivo A
puede ser el iodoetano. La reacción se llevará a cabo en medio básico para arrancar el hidrógeno del carbono en α tanto en el 4-isobutilfenilacetato de etilo como en el 4-isobutilfenil-acetonitrilo y formar el carbanión correspondiente que actuará como nucleófilo en ambas reacciones.
35 La orfenadrina es un antihistamínico H1, utilizado terapéuticamente como relajante
muscular. La síntesis de la orfenadrina consiste en la unión de dos sintones, como se muestra en el
siguiente esquema.
+
Orfenadrina
ClCH3OCH3
NCH3
CH3
A
a) Escribe la estructura del sintón A. b) ¿A qué tipo de reacción pertenece esta síntesis? c) Escribe el mecanismo detallado de la reacción. SOLUCIÓN a) La reacción completa con la estructura del sintón es:
+
Orfenadrina
ClCH3
HON
CH3
CH3 OCH3
NCH3
CH3
A
b) Reacción SN1, por tratarse el sustrato de un cloruro bencílico y un nucleófilo débil como el
compuesto A.
c) ¬ Primera etapa, lenta, formación del carbocatión.
ClCH3 CH3Cl
¬ Segunda etapa, rápida, ataque del nucleófilo sobre el carbocatión: El carbocatión formado inicialmente es atacado por el par electrónico no enlazante del hidroxilo. El protón sobrante lo retira la base conjugada.
HON
CH3
CH3 OCH3N
CH3
CH3CH3H
36 . En la obtención de un compuesto sintetizado para estudiar la interacción entre la cocaína y
los receptores del cerebro se realizó la siguiente reacción. Propón dos formas distintas de llevar a cabo dicha transformación.
N
HI
COOHH
CH3N
HI
CH
CH3O CH3
O
CH3
SOLUCIÓN La reacción que tiene lugar es una esterificación del grupo carboxilo, que se podría llevar a
cabo de dos maneras: ¬ Primer método: esterificación de Fischer
N
HI
COOHH
CH3 N
HI
CH
CH3O CH3
O
CH3
ajustar pH
CH3CH(OH)CH3
H2SO4
¬ Segundo método: formación del haluro de ácido, seguida de una alcoholisis.
N
HI
COOHH
CH3 N
HI
CH
CH3O CH3
O
CH3CH3CH(OH)CH3SOCl2piridina
37 . El dextropropoxifeno es un fármaco proveniente de la farmacomodulación de la morfina, que
ha alcanzado una gran importancia farmacológica ya que posee acción analgésica y no muestra efectos secundarios serios a dosis terapéuticas.
a) En la secuencia sintética indicada a continuación que conduce a la obtención del dextropropoxifeno propón los reactivos necesarios para llevar a cabo cada una de las diferentes transformaciones químicas.
b) ¿Qué finalidad tiene la resolución con el ácido (−)-dibenzoiltartárico?
O
CH2a
OCHCH3
CH2N(CH3)2
ácido (-)-dibenzoiltartárico
O
CCH2N(CH3)2
CH3H(resolución)CH3
b
OH
CCH2N(CH3)2
CH3H
cOCCH2CH3
C CH2N(CH3)2
CH3H
O
Dextropropoxifeno SOLUCIÓN a)
OCH2
a
O
CHCH3
CH2N(CH3)2
ácido (-)-dibenzoiltartárico
OC
CH2N(CH3)2
CH3H(resolución)
HCHO
HN(CH3)2HCl
CH3
b
OHC CH2N(CH3)2
CH3H c
OCCH2CH3
C CH2N(CH3)2
CH3H
O
(+)-(2S,3R)-propoxifeno
NaBH4EtOH C
OCl CH2CH3
b) Separar los dos enantiómeros de la mezcla racémica.
38. Para abordar el estudio de la naturaleza de la interacción de la morfina y la heroína con las células nerviosas del cerebro se sintetizaron diferentes compuestos y se analizó su interacción con los mismos receptores. Parte de una de estas síntesis se resume a continuación. ¿Cuál es la estructura de los productos A-F? (No te olvides de señalar la estereoquímica en los casos oportunos).
O
OO
NaBH4
CH3OH0 ºC
AClSO2CH3
TEACH2Cl2
Bbase
calorC
MCPBAD
NHE + F
SOLUCIÓN
O
OO
NaBH4
CH3OH0 ºC
A
ClSO2CH3
TEACH2Cl2
B
O
OOH
O
OOSO2CH3
basecalor C
MCPBA
D
NH
O
OO
O
O O
O
O+
E
O
O
OH
N
O
O
OH
N
O
OOH
N
O
OOH
N
F
39. La fenacetina es un analgésico antipirético, cuyo metabolito resultante de un proceso
metabólico de O-desalquilación, el paracetamol, es el responsable de la utilidad terapéutica del fármaco. Propón una síntesis de la fenacetina, partiendo de 4-nitrofenol y cloroetano.
O
NH
CH2CH3
C CH3
O
Fenacetina
metabolismo
OH
NH C CH3
O
Paracetamol
SOLUCIÓN La primera etapa de la síntesis consiste en una SN2, en la que el nucleófilo es el anión
fenóxido (anión resultante del tratamiento del fenol con el hidróxido sódico básico) y el sustrato es el cloroetano. El etilariléter formado se somete a una reducción del grupo nitro con hidrógeno.
OH
NO2
+ Cl CH2CH3NaOH
O
NO2
CH2CH3
H2 / Pd-Có Ni Raney
O
NH2
p-fenetidina
CH2CH3
Una vez aislada la p-fenetidina, la acetilación del grupo amino con anhídrido acético
conduce a la obtención de la amida correspondiente, la fenacetina.
O
NH2
p-fenetidina
CH2CH3
CH3 O CH3
O OO
NH
CH2CH3
C CH3
O
Fenacetina 40 . El ácido valproico es un fármaco que se emplea como antiepiléptico, y cuya actividad parece
estar relacionada con un aumento de los niveles cerebrales del aminoácido neurotransmisor inhibidor, el ácido gamma-aminobutírico (GABA).
Completa la secuencia de síntesis de este fármaco, teniendo en cuenta que para preparar el
ácido valproico se puede hacer uso de una síntesis cianoacética.
CH3 Br + Z NaEtOCH3
C OEt
ONC
CH3
X Y
NaOH
H3O+
COOH
CH3
CH3
Ácido valproicoH2O
SOLUCIÓN
C O Et
ONZ
cianoacetato de etilo
X NaOH/calor
CH3CHCN
CH3
Y
2-ciano-2-propil-pentanoato de etilo
41. La amantadina es un antiparkinsoniano, capaz de aumentar los niveles del neurotransmisor
dopamina en el sistema nervioso central, mediante la liberación de la dopamina de las vesículas de almacenamiento. Curiosamente, en la actualidad, también se utiliza como antiviral. El nombre IUPAC de la amantadina, que presenta una estructura tricíclica, es triciclo[3,3,1,13,7]decan-1-amina.
A continuación se muestra un esquema de síntesis de la amantadina. Escribe las estructuras de los compuestos A y B y nómbralos.
Br2 CH3 C N H2SO4
NH2
NaOH
Amantadina
A B
SOLUCIÓN
Br NH COCH3
N-adamantan-1-il-acetamida1-bromo-adamantano
A B
42 El tranquilizante metilpentinol (oblivon®), es un compuesto acetilénico sintetizado por G. H.
Whitfield a partir del acetileno.
CH3C
CCH3 OH
CHMetilpentinol
Escribe las etapas de esta síntesis. SOLUCIÓN
CH3C
C
CH3 OH
CHC CH C CHH
NaNH2
NH3 (l)
CH3CH3
O H2O
Metilpentinol 43. El pipradrol es un estimulante del sistema nervioso central, en cuya obtención se parte de un
organomagnesiano.
a) Completa el esquema de síntesis del pipradol.
N MgBr a b PipradrolN C
Ph OH
Ph
H
cM
b) ¿Cómo se prepara el compuesto organometálico? SOLUCIÓN a) Esquema de la síntesis.
Ph Ph
ON MgBr
H3O+
a b
H2/Pt
Pipradrol
N CPh OH
PhN C
Ph OH
Ph
H
M
c
b) Preparación del magnesiano:
NMg
N MgBr+
THFBr
44. Aplica el análisis retrosintético para la obtención de la fenelzina, inhibidor irreversible de la
MAO perteneciente al grupo de los derivados de hidrazinas, utilizado terapéuticamente como antidepresivo.
a) Escribe su síntesis en una sola etapa. b) ¿A qué tipo de reacción pertenece esta síntesis?
NHNH2
Fenelzina SOLUCIÓN a) Una desconexión que resulta sencilla es la que se señala sobre la molécula de fenelzina.
NHNH2
La síntesis se esquematiza de la siguiente forma:
Br+ H2N NH2
NHNH2
Fenelzina b) Esta reacción es una reacción SN2. El nucleófilo es la hidracina, gracias al par de electrones
no compartido de los átomos de nitrógeno, y el sustrato es un haluro de tipo primario. 45. El psicoanaléptico clofexamida procede de la unión directa de dos sintones, uno de los cuales se representa en el esquema siguiente. ¿Cuál es el otro sintón?
sintón BCl
OCl
O
+Cl
OO
NN CH3
CH3
H
Clofexamida SOLUCIÓN
sintón B
H2NN CH3
CH3
46. El tranquilizante menor oxanamida contiene en su molécula un grupo carboxamida y un
epóxido. Para la síntesis de la oxanamida, el proceso de desconexión pasa por un ácido α,β-insaturado.
O
CONH2
Oxanamida
a) Haz un análisis retrosintético de este compuesto. b) Lleva a cabo su síntesis partiendo de butanal. SOLUCIÓN a)
O
CONH2 COOHCHO
b) Comenzaremos condensando dos moléculas de butanal y oxidaremos después.
CHO2NaMeO
CHO COOH
Ag2O
O
CONH2
SOCl2 NH3
CONH2
MCPBA
47. Con el fin de preparar el broncodilatador tulobuterol, un agonista adrenérgico β2, se diseñó
una síntesis en tres pasos: primero, se llevó a cabo una oxidación de la 1-(2-clorofenil)etanona; posteriormente, se formó la imina correspondiente, y por último, se realizó una reducción con borohidruro sódico
CH3
Cl
O
1-(2-clorofenil)-etanona
SeO2 Me3CNH2 NaBH4M N Tolubuterol
a) Escribe la estructura de tulobuterol, cuyo nombre I.U.P.A.C es 2-terc-butilamino-1-(2-clorofenil)-etanol.
b) Completa el esquema de síntesis con las estructuras de los compuestos M y N. SOLUCIÓN a)
TulobuterolCH2
Cl
OHN
CMe3
H
2-terc-butilamino-1-(2-clorofenil)-etanol
b) La estructura molecular de los compuestos intermedios de la síntesis M y N son:
CH3
Cl
OSeO2 CHO
Cl
OMe3CNH2 CH
Cl
ON CMe3
48. El salbutamol, fármaco modulador de la noradrenalina perteneciente al grupo estructural de
las ariletanolaminas, se comporta como un agonista adrenérgico β2 selectivo con actividad broncodilatadora. Este compuesto se puede preparar de acuerdo con el esquema que se muestra a continuación. Completa la secuencia sintética que conduce a su obtención.
CO2CH3OH
O
CH3 PhCH2Br
baseA
B
CO2CH3OCH2Ph
O
BrCH2
NH2C(CH3)3
CLiAlH4
DE
CH2OHOH
NCH2
OH
CCH3
CH3CH3
H
Salbutamol SOLUCIÓN
CO2CH3OH
O
CH3 PhCH2Br
base
AB
CO2CH3OCH2Ph
O
BrCH2
NH2C(CH3)3
CO2CH3OCH2Ph
O
CH3
Br2
CD
CO2CH3OCH2Ph
O
NCH2CCH3
CH3
CH3
LiAlH4
CH2OHOCH2Ph
OH
CCH3
CH3
CH3
EH2/Pt
H
NH
CH2
CH2OHOH
NCH2
OH
C
CH3
CH3
CH3 HSalbutamol
49. Completa las siguientes reacciones que conducen a la obtención del pirbuterol, compuesto
perteneciente al grupo de las ariletanolaminas con actividad simpaticomimética, utilizado terapéuticamente como broncodilatador.
NO
HCH3NO2
baseA B
BnO
t-BuBrC
H2
Ni-RaneyPirbuterolHO
H2
Pd-C
SOLUCIÓN
NO
HCH3NO2
base
ABnO
H2
Ni-RaneyHO N
OH
BnO
HO NO2
B
t-BuBr
C
NOH
BnO
HO NH2 NOH
BnO
HOHN
Pirbuterol
H2
Pd-CN
OH
HO
HOHN
50. El ambroxol, mucolítico y expectorante, es un metabolito farmacológicamente activo de la
bromhexina, resultante de una reacción de oxidación catalizada por el citocromo P-450. Completa el siguiente esquema de síntesis que conduce a la obtención.
OH
NH
H2
catA B
CHONH2
BrO
CH3(C8H15NO2)
H2O
OH−
(C6H13NO)
Br
CH2
catAmbroxol
(C13H18Br2N2O) SOLUCIÓN
OH
NH
H2
catA B
O
CH3
(C8H15NO2)
H2O
OH−
(C6H13NO)
OH
NH
O
CH3
OH
H2N
CHONH2
Br Br
OH
NH
Br
BrNH2
OH
N
Br
BrNH2
Ambroxol C
H2
cat
51. La última reacción en la preparación del antitusivo pentoxiverina tiene lugar entre dos
sintones A y B.
a) Explica el tipo al que pertenece esta reacción y escribe la estructura del sintón B.
b) ¿Cómo obtendrías el sintón A partiendo de fenilacetonitrilo?
CO
Cl +
A
C
Pentoxiverina
O
OO
NCH3
CH3
B
SOLUCIÓN a) La reacción que tiene lugar es una esterificación. El cloruro de ácido (sintón A) reacciona con el
alcohol (sintón B) para obtener el fármaco.
CO
Cl HO ONCH3
CH3+
A
B
C
Pentoxiverina
O
OO
NCH3
CH3
b) Obtención del sintón A.
CN
1. NaNH2
2. BrBr CN
H2SO4
COOHSOCl2
COCl
A 52. La clorfeniramina, compuesto perteneciente a una de las familias clásicas de antihistamínicos
H1, las propilaminas, presenta un centro estereogénico observándose diferencias significativas en la actividad entre los dos enantiómeros, siendo el eutómero (enantiómero más activo) el isómero de configuración S, la dexclorfeniramina.
CN
NaNH2 B
C
Cl
+N Cl
ANaNH2
ClCH2CH2NMe2 1. H2SO42. calor(- CO2)resolución
racémica(S)-Dexclorfeniramina
a) Completa el esquema anterior en el que se obtiene la (S)-clorfeniramina de forma
enantioméricamente pura.
b) ¿Cuál es el papel del amiduro sódico empleado en la síntesis? SOLUCIÓN a)
CN
NaNH2
B
Cl
+N Cl
A
NaNH2
ClCH2CH2NMe2
1. H2SO42. calor(-CO2)
CN
Cl
NCN
Cl
N
Me2N
C
resoluciónde la mezclaracémica
(S)-Dexclorfeniramina
Cl
N
Me2N
Cl
N
Me2N
H
b) El amiduro sódico actúa como base, arrancando los hidrógenos ácidos del metileno para
formar el compuesto A y del metino para formar el compuesto B.
53. Escribe los productos que se obtienen en cada paso de la siguiente ruta de síntesis que
conduce a la obtención del fármaco antialérgico (R,R)-clemastina (Tavegil®).
O
Cl
CH3MgI baseA
H2OClemastina(4 isómeros)fuerte
B
NCH3
Cl
1. cristalización fraccionada
2. resolución de la mezcla racémica con ácido (-)-dibenzoiltartárico
(R,R)-Clemastina
SOLUCIÓN
O
Cl
CH3MgI base
A
H2O fuerte
B
OH
Cl
CH3
O
Cl
CH3
Clemastina
NCH3
ClO
Cl
CH3
NCH3
1. cristalización fraccionada
2. resolución de la mezcla racémica con ácido (-)-dibenzoiltartárico
(R,R)-Clemastina
O
Cl
CH3 NCH3
54. La ciclometicaína es un anestésico local, perteneciente a la familia estructural de
aminoésteres análogos de la procaína, en el que la zona polar es una amina terciaria que forma parte de un anillo de piperidina.
COOCH2CH2CH2
O Ciclometicaína
N
CH3
S. M. McElvain propuso una síntesis de la ciclometicaína a partir del ácido p-hidroxibenzoico.
Escribe una estrategia sintética utilizando el ácido p-hidroxibenzoico como compuesto de partida, con todos los reactivos que consideres necesarios.
SOLUCIÓN
HO COOH
KOHO COO
IO COOH
COOCH2CH2CH2
O COOH
HO N
H+
CH3
O N
CH3
55. La aplicabilidad terapéutica de la acetilcolina, neurotransmisor natural del sistema colinérgico,
es escasa, debido a su elevada inestabilidad por la facilidad de la hidrólisis del grupo éster, así como la baja absorción oral; no obstante, se emplea como miótico en las operaciones quirúrgicas. Escribe tres métodos distintos para obtener la acetilcolina, utilizando en cada una de las tres síntesis la trimetilamina como compuesto de partida.
CH3 N CH2CH2
CH3
CH3
O
Cl
CO
CH3Cloruro deacetilcolina
SOLUCIÓN - Una posible vía de síntesis consistiría en hacer reaccionar la trimetilamina con 2-cloroetanol
conduciendo a la sal de amonio correspondiente mediante una sustitución nucleofílica SN2. La esterificación del alcohol con cloruro de acetilo llevaría, finalmente, al cloruro de acetilcolina.
CH3
NCH3
CH3+ ClCH2CH2OH CH3 N CH2 CH2
CH3
CH3
OHClSN2
CH3COClCH3 N CH2 CH2
CH3
CH3
O
Cl
CO
CH3esterificación
Cloruro deacetilcolina
- Otro método puede ser a partir de óxido de etileno y trimetilamina. El ataque nucleofílico de la
trimetilamina sobre el epóxido produce la apertura del mismo, obteniéndose el hidróxido de colina, tras la posterior hidrólisis.
CH3
NCH3
CH3+ CH3 N CH2 CH2
CH3
CH3
OHSN2O
OH
H2O
Con ácido clorhídrico transformamos el hidróxido de colina en el cloruro y a continuación se
acetila con cloruro de acetilo.
CH3COClCH3 N CH2CH2
CH3
CH3
O
Cl
CO
CH3esterificación
Cloruro deacetilcolina
HClCH3 N CH2 CH2
CH3
CH3
OHCl
- Por último, otra estrategia empleando como nucleófilo la trimetilamina, sería utilizar como
sustrato el acetato de 2-cloroetilo.
CH3 N CH2CH2
CH3
CH3
O
Cl
CO
CH3
Cloruro deacetilcolina
CH3N
CH3
CH3+ CH3COOCH2CH2Cl
SN2
56. Las anfetaminas son fenilisopropilaminas y pertenecen al grupo de los neurotransmisores
adrenérgicos. Estos compuestos, como la hidroxianfetamina, simpaticomimético utilizado en oftalmología para la localización de lesiones en transtornos pupilares, se preparan partiendo de aldehídos aromáticos.
CH2 CHHO CH3NH2
Hidroxianfetamina De acuerdo con esta estrategia sintética, el p-metoxibenzaldehído se trata con nitroetano en
medio básico. El producto resultante de esta reacción se reduce e hidroliza hasta la
metilcetona correspondiente. Se forma la oxima de la metilcetona resultante y después se reduce. Por último, la desprotección del grupo hidroxilo conduce al producto que deseamos sintetizar, la hidroxianfetamina. Representa este proceso sintético.
SOLUCIÓN Las reacciones sucesivas que conforman esta síntesis son:
CO
HCH3O + NO2CH2CH3base
CH
CCH3O CH3NO2
Fe + HCl
reducción ehidrólisis
NH2OH [H]CH2 CCH3O CH3
OCH2 CCH3O CH3
N OH
[H] HBrCH2CHCH3O CH3
NH2
CH2 CHHO CH3NH2
Hidroxianfetamina 57 El alcaloide muscarina, un oxolano con tres centros estereogénicos y, por tanto, con ocho
estereoisómeros posibles, representa un análogo rígido del neurotransmisor acetilcolina, siendo capaz de reproducir acciones atribuibles a los procesos de transmisión neuronal mediados por la acetilcolina. Con el objeto de estudiar su actividad colinérgica, se ha llevado a cabo una profunda investigación orientada a la síntesis de los distintos estereoisómeros de la muscarina, resultando que sólo uno de ellos, el natural la (+)-Muscarina (de configuración 2S,3R,5S) es activo.
A continuación se indican algunas de las etapas de una síntesis de la muscarina.
a) Sugiere la estructura de los compuestos A-L.
b) Señala el compuesto activo.
OCH3 COOCH3
O CH3OH/H+
A B
OCH3 CH2OH
CH3O OCH3
CH3SO2ClTEACH2Cl2
CDENaIacetona
F + Gisómeroscis
H + Iisómerostrans
Separación de los isómeros cis y transcada uno en su forma racémica
F + G H + I
desprotección
protección de la cetona
OCH3 CH2I
OJ
OCH3 CH2I
HO
OCH3 CH2I
HO+
mayoritario minoritario
N(CH3)3 N(CH3)3
K L SOLUCIÓN a)
B = LiAlH4/H2OA
OCH3 CH2OSO2CH3
CH3O OCH3 C
D = H3O+OCH3 COOCH3
CH3O OCH3
OCH3 CH2OSO2CH3
O E
isómeroscis OCH3 CH2I
O
OCH3 CH2I
O
GF
isómerostrans OCH3 CH2I
O
OCH3 CH2I
O
H I
OCH3 CH2I
O
OCH3 CH2I
HO
OCH3 CH2I
HO+
mayoritario minoritario
N(CH3)3 N(CH3)3
K LOCH3 CH2N(CH3)3
HO
OCH3 CH2N(CH3)3
HOI I
J
LiAlH4
b)
L
OCH3 CH2N(CH3)3
HOI
58 La secuencia de reacciones que sigue se emplea en la síntesis de la sacarina, una sulfonamida utilizada como edulcorante. Propón las estructuras de los compuestos A y B.
CH3
SO2Cl
NH3A
KMnO4
NaOHH2O
BHCl
SNH
O
O O
sacarina SOLUCIÓN
CH3
SO2Cl
NH3
A
KMnO4
NaOHH2O B
CH3
SO2NH2
COO
SO2NH2
HClS
NH
O
O O
sacarina
59. Las siguientes etapas se emplearon en la síntesis de las prostaglandinas, ácidos grasos que
intervienen en procesos importantes biológicamente como la inflamación, la coagulación de la sangre o alérgicos. Dibuja las estructuras de todos los compuestos indicados en las letras.
O
TsOH+HC CCH2OH A BuLi BBrCH2CH2CH2Cl
C
H3O+EDNaCN NaOH
H2OK2CO3
FCH3I
GCH3OH
HTsOH
1 equiv
SOLUCIÓN
OHC CCH2O
A
Li
B
ClCH2CH2CH2
C
OC CCH2OOC CCH2O
NCCH2CH2CH2
D
OC CCH2O HOOCCH2CH2CH2 OC CCH2OE
OOCCH2CH2CH2 OC CCH2O CH3OCCH2CH2CH2 OC CCH2OGF
O
CH3OCCH2CH2CH2 C CCH2OHO
H
