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Endocr Connect. 2014 01 de junio; 3 (2): R31­R44.Publicado en Internet el 2014 abril 15. doi: 10.1530 / EC­14 a 0012

PMCID: PMC3987289

El corazón como un órgano endocrinoTsuneo Ogawa y Adolfo J de Negrita

Cardiovascular Laboratorio de Endocrinología de la Universidad de Ottawa Instituto del Corazón, 40 Ruskin Street, Ottawa, Ontario, K1Y 4W7,CanadáLa correspondencia debe ser dirigida a AJ de Negrita Email: adebold@ottawaheart.ca

Recibido 2014 16 de febrero; Aceptado 2014 21 de febrero.

Derechos de autor © 2014 Los autores

Esta obra está bajo una licencia Creative Commons Reconocimiento 3.0 Unported

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Abstracto

El concepto del corazón como un órgano endocrino surge de la observación de que los cardiomiocitos auricular enel corazón de los mamíferos muestran un fenotipo que es en parte la de las células endocrinas. Investigacionesllevadas a cabo entre 1971 y 1983 caracterizan, en virtud de sus propiedades natriuréticos, un polipéptido se refiereal factor natriurético atrial (ANF). Otro polipéptido aislado de cerebro en 1988, péptido natriurético cerebral (BNP),se caracterizó posteriormente como una segunda hormona producida por las aurículas del corazón de mamífero.Estos péptidos se asociaron con el mantenimiento del volumen de líquido extracelular y la presión arterial. Eltrabajo posterior demostró una gran cantidad de otras propiedades ANF y BNP, péptidos natriuréticos cardíacosahora designados (CNP). Además de las CNP, otras hormonas polipeptídicas se expresan en el corazón queprobablemente actúan sobre el miocardio en una forma autocrina o paracrina. Estos incluyen el péptido natriuréticode tipo C, adrenomedulina, péptido proadrenomedulina N­terminal y la endotelina­1. Expresión y secreción deANF y BNP se incrementan en diversas patologías cardiovasculares y sus niveles en la sangre se utilizan en eldiagnóstico y pronóstico de la enfermedad cardiovascular. Además, se han encontrado usos terapéuticos para estospéptidos o sustancias relacionadas. En total, el descubrimiento del corazón endocrino proporcionado un cambio delparadigma funcional clásica del corazón que este órgano considerarse únicamente como una bomba de sangre auno que se refiere a este órgano como auto­regulación de su carga de trabajo humoral y que también influye en lafunción de varios otros órganos que controlan la función cardiovascular.

Contexto histórico

El fenotipo de cardiomiocitos ventriculares refleja funciones asociadas a propiedades inherentes a su tarea mecánicay la conducción de la excitación eléctrica derivada del nodo sinoauricular. El advenimiento del microscopioelectrónico demuestra en mamíferos elementos cardiomiocitos auriculares que se asociaron previamente con célulasproductoras de hormonas polipeptídicas. Estos gránulos incluido abundante retículo endoplásmico rugoso,complejo de Golgi muy desarrollado y de almacenamiento hace referencia a gránulos como fibrilación­específicos (Fig. 1 ) (1, 2) .

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Figura 1Microscopía electrónica de transmisión de una porción de un cardiomiocito fibrilación ratónque muestra una parte del núcleo (Nuc), así como las mitocondrias (MIT), miofibrillas (mio),complejo de Golgi (Golgi) y gránulos auriculares específicos (GRAN). Aumento original:.5000 × ...

La función de estas diferenciaciones no era evidente y así estos hallazgos se mantuvo funcionalmente un enigmapara 2 décadas. En 1981, después de desarrollar una serie de técnicas de investigación (3, 4, 5, 6, 7, 8) , de Negritay sus colegas demostraron que la inyección de músculo auricular extrae a bioensayo ratas produjo una fuertenatriuresis y diuresis, así como hipotensión acompañada de un aumento en el hematocrito (9) . Se aislóPosteriormente, en 1983, un polipéptido llamado factor de natriurético auricular (ANF) o el péptido natriuréticoatrial (ANP), se purificaron y secuenciaron a partir de extractos auriculares rata (10, 11, 12) . Al año siguiente,ANF fue aislado de aurículas humanos (13) . La asociación de ANF con los gránulos específicos de la fibrilaciónfue demostrado por ambos estudios de fraccionamiento de tejidos y por inmunocitoquímica (14, 15) . La presenciade actividad natriurético en las aurículas de mamíferos y tanto en las aurículas y los ventrículos de los vertebradosno mamíferos se demostró posteriormente que corresponde con la distribución morfológica de los gránulosespecíficos de auriculares como en diversas especies (16) . Estos hallazgos tempranos proporcionaron la base paraestablecer el corazón como un órgano endocrino. Tras el descubrimiento de la ANF, relacionados con péptidostales como el péptido natriurético cerebral (BNP) y péptido natriurético tipo C (CNP) se describieron estableciendoasí un péptido natriurético (NP) de la familia. ANF y BNP se producen principalmente en el corazón y por lo quese refiere a péptidos natriuréticos como cardíacas (CNP). Otras hormonas de péptidos no relacionados tales como elpéptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), la familia y la endotelina­1 (ET1) se expresan también enel corazón aunque en cantidades que son más pequeños que en sus principales sitios de síntesis. A diferencia delCNP que son realmente productos endocrinos, estas hormonas pueden actuar como paracrina cardiaca o agentesautocrinos.

La familia de péptidos natriuréticos (ANF, BNP y CNP)

Los NPs comparten una estructura de anillo de 17 aminoácidos formado por un ligamiento disulfuro intra­molecular ( Fig. 2 , Tabla 1 ). Esta estructura de anillo es esencial para la actividad biológica (17, 18) . BNP fueaislado de cerebro porcino en 1988. Es un péptido de 32 aminoácidos en los seres humanos (18) . Aunqueoriginalmente aislado a partir de cerebro porcino, BNP se expresa más abundantemente en las aurículas delcorazón. ANF y BNP se consideran funcionalmente siendo los principales productos endocrinas del corazón. ANFy BNP son co­almacenada en gránulos atriales específicos (15, 19) . Una tercera péptido 'natriurético', CNP, es unpéptido de 22 aminoácidos aislado de cerebro porcino en 1990. Se carece de la carboxilo terminal de ANF y BNPy por lo tanto carece de propiedades natriuréticos (20) . CNP se produce de una manera constitutiva en la glándulapituitaria y cerebro, y también en el endotelio, las células musculares lisas de la íntima, media y vasa vasorum de lasarterias y en los macrófagos en arterias coronarias normales y ateroma en los seres humanos (20, 21, 22 ) . Aunquelas investigaciones iniciales fallaron en encontrar CNP en el corazón (23) , su presencia se demostró posteriormentepor RIA, inmunocitoquímica y RT­PCR (24) . Las porciones C­terminales de ANF humano y BNP: ANF yBNP son los activepeptides biológicamente derivadas de la transformación y proANF proBNP porcardiomiocitos antes de la liberación en la circulación.

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Figura 2Consenso estructura de los genes de péptidos natriuréticos y el procesamiento de péptidossiguiente traducción de los ARNm específicos.

Tabla 1Estructura primaria de diversos péptidos natriuréticos de mamíferos.

Los niveles plasmáticos de ANF y BNP en sujetos normales son 3,2 a 19,5 y 1,4 a 14,5 pmol / l, respectivamente(25, 26) . La mayor parte de ANF y la expresión génica en mamíferos BNP se encuentra en las aurículas delcorazón. Otros sitios, como los ventrículos cardíacos, arco aórtico, así como sitios cardíacos adicionales, incluyendoel hipotálamo, la hipófisis y el pulmón también producen CNP en niveles mucho más bajos que las aurículas (27,28, 29) .

Aunque a menudo se menciona que el BNP es una hormona ventricular mientras ANF es visto como una hormonaauricular, este concepto debe ser reconsiderada. En ciertas condiciones fisiopatológicas, los niveles plasmáticos deANF y del BNP aumentan significativamente y mientras ANF sigue siendo superior a BNP, este último aumentasólo relativamente más de ANF (30, 31, 32) .

La evidencia bioquímica apoya una fuente fibrilación abrumadora de CNP. La concentración de ANF en sujetosnormales en aurícula y el ventrículo es 9600 y 37 pmol / g, respectivamente, mientras que la concentración de BNPen sujetos normales aurícula y el ventrículo es 250 y 18 pmol / g respectivamente (33) . Incluso teniendo en cuentalas diferencias en la masa entre el auricular y cámaras ventriculares, no es posible concluir que BNP es unahormona ventricular. Conclusiones similares se encuentran a la hora de evaluar la transcripción y la abundancia depéptidos para ANF auricular y ventricular y BNP (32, 34) .

Datos cateterismo cardíaco en los seres humanos con hipertrofia ventricular izquierda mostraron que los nivelescirculantes anormales de CNP se derivan de manera significativa a partir de fuentes auriculares (35) . Reemplazodel ventrículo fracasar en el trasplante cardíaco ortotópico en humanos no resulta en la normalización de los nivelesplasmáticos de BNP o bien ANF, incluso después de la normalización de las presiones intracardiacas y el sistemarenina­angiotensina­aldosterona (30) . Desde el punto de vista fisiopatológico, estos resultados muestran que si bienpuede haber una buena correlación entre los parámetros, tales como la hipertrofia ventricular o insuficiencia oeventos isquémicos y secreción CNP, esta secreción puede no ser considerado de origen ventricular.

Tanto ANF y BNP se sintetizan y secretan desde las aurículas de una manera regulada. En ventrículos, dada lapráctica ausencia de gránulos en la mayor parte de músculo, se dice que las cantidades secretadas minutos a ocurrira través de la vía constitutiva (19) . Sin embargo, esto nunca se ha demostrado formalmente.

ANF y BNP se secretan continuamente desde las aurículas en condiciones basales. Estiramiento mecánico delmúsculo auricular aumenta la tasa de secreción de péptido seguido rápidamente por un fuerte descenso de la líneade base. Este transitorio aumento de la secreción de ANF y BNP no es debido al agotamiento de la piscina CNPpero debido a la disminución de la sensibilidad a la señal estimulante para la liberación regulada (36) . ET1 yfenilefrina (PE) también aumentan la secreción de ANF y BNP, pero la tasa de aumento y disminución de lasecreción son más gradual en comparación con estiramiento mecánico (37, 38, 39) . La cicloheximida inhibidor dela síntesis de proteínas parcialmente pero no suprime completamente la secreción basal CNP (36) , pero monensina,un ionóforo que deteriora la proteína clasificación y transporte en la red trans­Golgi y que inhibe la formación devesículas sin afectar directamente la síntesis de proteínas, estimula la secreción completamente inhibida sin afectan ala liberación de línea de base. Double­label análisis de pulso­persecución mostró que los cardiomiocitos liberan

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preferentemente de la hormona recién sintetizado de una manera que no se basa totalmente en la síntesis deproteínas (40) . Estos hallazgos sugieren que una liberación constitutiva similares, que se basa en una exocitosis devesículas en ciernes a partir de gránulos inmaduras, es el principal mecanismo de liberación de la operación encardiomiocitos auriculares. Liberación Constitutiva­como es independiente de las vías reguladas y constitutivas (41).

Muchos de los agonistas de la secreción de los CNP, como ET1, la angiotensina II (AII) y PE, de la señal a travésde los receptores acoplados a proteínas Gq, aunque otras subclases también pueden usarse (42, 43) y estimulan elRAS / c­Raf­ 1 y la phosphoinositide vías de señalización que conducen al reclutamiento y activación de moléculasefectoras, tales como las que se encuentran en las cascadas de MAP quinasa (44, 45) . Gi / o la inhibición por latoxina pertussis (PTX) suprime la secreción de acoplamiento de estiramiento sin afectar la secreción de la línea debase a través de un mecanismo que es independiente de la señalización de Gq, lo que sugiere que PTX Gi sensible/ o proteínas están implicadas en la secreción inducida por estirado en aurículas. Por inmunocitoquímica, ANF yGαo se ven co­localizada en gránulos auriculares, lo que sugiere un papel para esta proteína G en la secreción deANF y su sensibilidad a PTX (46) .

Una implicación de péptido similar al glucagón­1 (GLP1) ha sido recientemente implicado en la regulación de lasecreción de ANF desde el corazón. GLP1 es una de las hormonas incretinas secretadas a partir de célulasendocrinas localizadas en el epitelio del intestino delgado. Incretina estimulada por glucosa se lleva a través de lacirculación a las células β pancreáticas donde estimula la secreción de insulina. Reducción de la presión arterial seha reportado en tipo 2 pacientes diabéticos tratados con análogos de GLP1 o dipeptidil peptidasa­4 inhibidores dela enzima (47, 48) . Se detectó expresión génica del receptor de GLP1 cardiaca en aurículas pero no en losventrículos. La activación del receptor GLP1 promovió la secreción de ANF y la reducción de la presión arterial.Estos efectos no se observaron en los ratones knockout de receptores de GLP1 o ratones knockout ANF (49) .Estos datos sugieren que un aumento en la secreción de ANF de las aurículas es al menos parcialmente implicadoen el efecto antihipertensivo de los agonistas de los receptores de GLP1.

Los efectos biológicos de ANF y BNP son mediadas predominantemente a través de la NPR­A receptor, unreceptor de la adenilato­ciclasa acoplada, que está ampliamente distribuida en todo el cuerpo, incluyendo losriñones, músculo liso vascular, las glándulas suprarrenales, cerebro y corazón (50, 51) . NPR­B, un segundoreceptor acoplado a la guanilil ciclasa, se asocia con la señalización CNP. Cinco dominios se reconocen en NPR­Ay NPR­B: un dominio de unión a ligando extracelular que se une NP, un dominio transmembrana corto, undominio de homología quinasa, un dominio de dimerización y un dominio de la guanilil ciclasa (52) . La unión deagonistas a los receptores NP resultados en un aumento de GMPc intracelular que puede extenderse a la circulacióngeneral. La administración sistémica de ANF eleva urinaria y los niveles circulantes de cGMP (53) .

GMPc intracelular se dirige a varias enzimas y canales iónicos incluyendo proteínas quinasas dependiente deGMPc, canales de iones gated­cGMP y fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos regulados por cGMP (54) . Loscambios en la actividad de estas enzimas o canales resultan en un efecto vasodilatador, la inhibición de Na en lareabsorción renal conductos colectores medulares interior y en varios otros efectos tales como la modulación de laesteroidogénesis en las glándulas suprarrenales y la fototransducción (55, 56) .

Un tercer receptor del péptido natriurético, NPR­C, se considera que es un receptor de aclaramiento, aunque laseñalización de la proteína G se ha asociado con ella (57) . El corto segmento citoplásmico de 37 aminoácidos deNPR­C es característico de varios receptores implicados en el aclaramiento de péptido y macromolécula. NPR­C seencuentra más abundantemente en las estructuras glomerulares y vasculares del riñón, y también en las glándulassuprarrenales, pulmones, el cerebro, el corazón y la pared vascular (58, 59) .

La potencia de unión del NPRs está clasificada de la siguiente manera: NPR­A = ANF≥BNP> CNP; NPR­B =CNP≥ANF> BNP; NPR­C = ANF≥CNP> BNP (60) .

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Desde el punto de vista hemodinámico el corazón endocrino sirve para regular la precarga cardíaca y la poscargadebido a su influencia en la regulación del volumen de líquido extracelular mediada por objetivos tales como elriñón, el sistema renina­angiotensina­aldosterona y arterial y los tonos simpáticos. Sin embargo, muchos otrosobjetivos se han caracterizado (para una revisión ver 61, 62, 63 ).

En el ANF riñones y aumento BNP tasa de infiltración glomerular y la fracción de filtración mediante la dilataciónde las arteriolas aferentes y eferentes de constricción de las arteriolas que conducen a un aumento en capilarglomerular presión hidráulica que mejora la fuerza impulsora para la ultrafiltración. ANF y BNP también inhiben laNa reabsorción a nivel del conducto colector renal (64, 65) . Estas funciones renales de ANF y BNP subyacen asus efectos diuréticos y natriuréticos fuertes agudos.

ANF y BNP tienen múltiples acciones en la actividad nerviosa. ANF reduce la actividad de quimio ybarorreceptores cardiaca y pulmonar, lo que conduce a la supresión de flujo simpático al corazón. Una disminuciónen la actividad simpática junto con el aumento de la actividad aferente vagal conduce a una reducción en lafrecuencia cardíaca y el gasto cardíaco (66) . ANF y BNP reducir el tono del músculo liso vascular y la resistenciavascular periférica y también disminuir la sal y el agua apetito, lo que conduce a una reducción en el volumen defluido extracelular (67) . ANF inhibe la secreción de vasopresina de la pituitaria posterior que conduce a ladisminución de la reabsorción de agua en el conducto colector del riñón (68) .

El CNP poseen un crecimiento de supresión y propiedades anti­proliferativas. Promotora del crecimiento efectosgenerados por la norepinefrina son inhibidas por el tratamiento ANF en ambos cardiomiocitos y los fibroblastos(69) . BNP inhibe la remodelación cardiaca intersitium través de sus efectos antifibróticos (70) y también inhibe latransformación de fibrosis factor de crecimiento inducido en asociación con GMPc dependiente de la proteínaquinasa y de la vía MEK / ERK (71) . ANF antagoniza el crecimiento de células de músculo liso vascular (72) ypromueve la función de la célula endotelial en la aterosclerosis (73) .

CNP antagonizar el sistema renina­angiotensina­aldosterona mediante la inhibición de la síntesis de aldosterona y lasecreción, y mediante la supresión de la liberación de renina (74, 75, 76) .

CNP ejercen efectos lipolíticos potentes en aisladas células grasas humanas, así como en preadipocitos través de lafosforilación mediada por GMPc (77, 78, 79, 80, 81) . Caquexia cardiaca a menudo visto en la insuficienciacardíaca, durante el cual ANF y BNP se incrementan, puede explicarse en parte por los efectos lipolíticos de CNP.Finalmente, ANF inhibe la proliferación de preadipocitos humanos viscerales (82) .

Un cambio en la carga hemodinámica o estimulación neurohumoral puede llevar a aumentar la síntesis y / osecreción CNP. El corazón endocrino responde de manera diferente a las cargas hemodinámicos, dependiendo desi el desafío es agudas (horas), subaguda (24 h a 1 semana) o crónica (más de una semana).

El aumento de la secreción de los CNP siguiente tramo fibrilación mecánica aguda se basa en un fenómeno que seconoce como acoplamiento de la secreción de estiramiento (83) . Este evento se caracteriza por una ráfaga fásica, acorto plazo de la secreción de los CNP con ningún efecto aparente sobre la síntesis de (44) . En acoplamiento de lasecreción de estiramiento, la predominante que circula fuente CNPS es la piscina PN fibrilación existente.

Se observa la carga hemodinámica subaguda durante el escape de mineralocorticoides, que se caracteriza por unperíodo transitorio de equilibrio de sodio positivo resultante de la exposición crónica a exceso demineralocorticoides seguido por una vigorosa natriuresis que conduce a un nuevo estado estacionario de equilibriode sodio. El aumento en el volumen intravenosa y la presión venosa central conduce a un aumento de ANF y BNPproducción en aurículas pero no en los ventrículos, en el que ANF plasma pero no BNP se elevasignificativamente. En la carga hemodinámica subaguda, la fuente predominante que circula CNP es una hormonaalmacenada plus hormona recién sintetizada (44) .

Ambos, aurículas y los ventrículos aumentar la síntesis y secreción de ANF y BNP durante la sobrecarga

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hemodinámica crónica. Esta condición se ve en la hipertensión arterial crónica e insuficiencia cardíaca congestivacrónica y se acompaña de la ventricular re­expresión del gen fetal programa cardiaco, que incluye la re­expresióntanto de ANF y BNP (28, 32) . La principal fuente de CNP, sin embargo, sigue siendo las aurículas cardiacas, apesar de un aumento significativo en el contenido de los CNP también se observa en los ventrículos.

Además de los estímulos mecánicos, circulando agentes neuroendocrinos pueden actuar sobre los cardiomiocitosauriculares para modular la síntesis y secreción CNP. Estos incluyen ET1, hidroxivitamina D , glucocorticoides,hormonas tiroideas, varios factores de crecimiento, trombina, AII, prostaglandinas y α adrenérgicos (34, 84, 85,86, 87) . Las citoquinas proinflamatorias tales como TNF y IL1β y lipopolisacárido estimulan la síntesis y secreciónde BNP específicamente (88, 89) .

los niveles sanguíneos CNP se incrementan en diversas condiciones patológicas tales como la insuficienciacardíaca, infarto de miocardio, hipertensión, hipertrofia ventricular izquierda y la hipertensión pulmonar (90, 91, 92,93, 94, 95, 96, 97, 98) . Determinación de estos niveles es útil en el diagnóstico y pronóstico de estas patologíascardiovasculares. Además de ANF y BNP , los fragmentos N­terminales biológicamente inactivos delas prohormonas CNP, NT­proANF y NT­proBNP, también circular en plasma. Como estos fragmentos N­terminales son más estables en la circulación y sus vidas medias son más largos que los de las prohormonas C­terminal (99, 100) la utilidad de NT­proANF y NT­proBNP como biomarcadores de la enfermedad ha sidoinvestigado extensamente . BNP se ha encontrado para realizar algo mejor que ANF y NT­proANF (101, 102,103) en el diagnóstico y el pronóstico. NT­proBNP y BNP proporcionan información intercambiables, aunque NT­proBNP parece tener un mejor desempeño en el diagnóstico de la insuficiencia cardíaca leve o disfunciónventricular izquierda asintomática (104) . En la actualidad BNP y NT­proBNP se establecen biomarcadores dediagnóstico de la insuficiencia cardíaca (105, 106) , el remodelado ventricular tras infarto agudo de miocardio (96,107) , la hipertrofia ventricular izquierda (103, 108) y la hipertensión pulmonar (109) .

Un inmunoensayo que detecta el fragmento midregional de proANF (MR­proANP) ha sido desarrollado (110) . Enun estudio en 797 pacientes con insuficiencia cardiaca congénita crónicas, MR­proANP superó BNP y NT­proBNP en la predicción de la muerte (111) . En otro estudio de 251 pacientes con disnea, BNP y MR­proANPproporcionan información de diagnóstico similar y fueron clínicamente útil como ayuda en el diagnóstico de lainsuficiencia cardiaca aguda descompensada (112) .

Debido a que el CNP poseen diurético, natriurético y actividad hipotensora, ANF y BNP se han utilizado en eltratamiento de diversas afecciones cardiovasculares. Como ANP y BNP se unen al mismo receptor, NPR­A, seríade esperar que los efectos terapéuticos de estos péptidos serían similares, pero algunas diferencias entre ANF yBNP son evidentes en los entornos clínicos. La infusión de carperitida, una forma recombinante de ANF humano,la mejora de la insuficiencia cardíaca congestiva y el infarto de miocardio agudo, y también tenía efectosprotectores renales en la nefropatía inducida por contraste (113, 114, 115, 116) . Sin embargo, el efecto y laseguridad de nesiritida, una forma recombinante de BNP, ha sido cuestionada. Según un estudio, la infusión denesiritide a los pacientes con insuficiencia cardiaca aumentó el riesgo de empeoramiento de la función renal (117) .Otros ensayos con nesiritida en pacientes con insuficiencia cardíaca no mostraron ningún cambio con respecto a latasa de mortalidad, tasa de rehospitalización y la función renal, y por lo tanto el uso rutinario de nesiritide apacientes con insuficiencia aguda no fue recomendada (118) . En otro estudio, la administración subcutánea deBNP dos veces al día durante 8 semanas hemodinámica en pacientes con insuficiencia cardiaca y la tasa defiltración glomerular conservado mejorados (119) .

El tercer miembro de la familia NP, CNP, se produce dentro del corazón de una manera constitutiva similar. Losniveles plasmáticos de CNP son 1­6 pmol / l, que es un tercio de los de ANF (120, 121) . Las altas concentracionesde CNP se encuentran en el SNC, especialmente en la glándula pituitaria (21) . Niveles relativamente bajos deCNP se encuentran en los riñones, los huesos, los vasos sanguíneos y el corazón (122) . La concentración CNP enel atrio es 0,11 ± 0,018 pmol / g, que es 100 veces menos que la encontrada en el SNC (120) . En el sistema

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cardiovascular, CNP la expresión génica se encuentra principalmente en las células endoteliales y en cierta medidaen los cardiomiocitos y los fibroblastos cardíacos (24, 123, 124, 125) . Las muestras de sangre tomadas durante lacateterización cardiaca en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, muestran que CNP niveles plasmáticosen el seno coronario es significativamente más alta que en la aorta, lo que sugiere que CNP se sintetiza en elcorazón humano (125, 126) . CNP secreción de las células endoteliales es estimulada por diversas citoquinas, talescomo factor de crecimiento transformante, factor de necrosis tumoral y la interleucina­1 (123, 127) . ANF y BNPtambién estimulan la síntesis y secreción de CNP en células endoteliales (128) .

CNP posee propiedades vasodilatadoras potentes sobre los vasos sanguíneos aislados y produce la inhibición delcrecimiento de células musculares lisas vasculares (129, 130) . NPR­B la expresión de genes se observa en elmúsculo liso vascular, lo que sugiere que CNP actúa localmente para inhibir la vasoconstricción y el crecimientovascular. CNP también tiene efectos directos sobre la función cardíaca donde actúa inicialmente como un agenteinotrópico positivo y lusitrópico seguido de un efecto inotrópico negativo en el corazón aislado (131, 132, 133) .CNP inhibe inducida por ET1 hipertrofia de los cardiomiocitos a través de un mecanismo dependiente de GMPc(134) , así como fibrosis intersticial y el colágeno I y III de la expresión génica en ratones crónicamente infusión deAng II (135) .

La administración iv de CNP a voluntarios sanos se redujo la presión arterial con un aumento en las actividadesdiuréticas y natriuréticos en dosis diez veces mayor que los utilizados para compararlo con ANF (136) . En lainsuficiencia cardíaca congestiva, los niveles en plasma y la concentración de la fibrilación CNP se incrementan(121, 137) . Se supone que en la sobrecarga de volumen, el aumento del ANF y BNP junto con las citoquinas pro­inflamatorias estimulan la síntesis de CNP en el corazón, que a su vez ejerce vasodilatación local y inhibe elcrecimiento vascular y la hipertrofia cardiaca.

Adrenomedulina y afines péptidos

La adrenomedulina (AM) es un péptido de ácido 52­amino primero aislado de feocromocitoma humano en 1993(138) . La estructura de AM hace que sea un miembro de la superfamilia de calcitonina, que incluye CGRP, lacalcitonina y de la amilina. AM contiene una estructura de anillo de seis aminoácidos formada por disulfuro debonos y un residuo de tirosina amidado C­terminal, ambos de los cuales son esenciales para la actividad biológica.

Existe una secuencia única 20 residuo seguido por Gly­Lys­Arg, una señal típica de amidación, en la región N­terminal de preproadrenomedullin que se encontró en el feocromocitoma humana (139) . Este péptido fuenombrado proadrenomedulina N­terminal del péptido 20 (PAMP) y no muestra similitud con cualquier otrospéptidos.

Nivel plasmático de AM es 2­10 pmol / l, que es comparable con los niveles plasmáticos ANF (140, 141) . Enhumanos, la más alta expresión de genes y de más alto inmunorreactiva AM se ve en la médula suprarrenal, que esmás de diez veces mayor que en el ventrículo o aurículas (142) . AM expresión génica también se observa en loscardiomiocitos, fibroblastos cardíacos, células endoteliales vasculares y lisa células musculares (143, 144, 145) .Una gran parte de plasma AM origina a partir de las células endoteliales en varios órganos (146) .

AM se une a los tres tipos de receptores estructuralmente hechos de dos componentes: uno es un receptor similar alreceptor de la calcitonina y el otro es denominado proteína actividad modificadores de receptor (147) . Estosreceptores están acoplados a proteínas G y adenilato ciclasa.

AM posee un amplio espectro de acciones biológicas tales como la vasodilatación, natriuresis y diuresis (148) , asícomo la inhibición de la proliferación de los fibroblastos cardíacos y la producción de matriz extracelular (149) .

Plasma AM se incrementa en varias condiciones patológicas tales como hipertensión esencial, síndrome coronarioagudo, insuficiencia cardíaca congestiva y shock séptico (150, 151, 152, 153, 154) . Se cree que el aumento de laproducción de AM cardíaca para tener un efecto protector cardio por la disminución de la sobrecarga de presión, la

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masa cardíaca, así como fibrosis.

Aunque tanto el CNP y AM poseen hipotensor, diurético y natriurético, la regulación precisa de los niveles de estospéptidos circulantes podría ser diferente porque CNP se sintetiza principalmente en el corazón, mientras que losprincipales centros de producción de AM son los vasos sanguíneos y médula suprarrenal.

Proadrenomedulina N­terminal del péptido 20

Nivel plasmático de PAMP es 0,1­1,0 pmol / l, que es 10­20% de la concentración plasmática AM (139, 141, 155). La mayor concentración de PAMP se ve en médula suprarrenal en 13,8 ± 7,9 pmol / g. Una concentraciónrelativamente alta de PAMP se detecta en aurículas del corazón y niveles bajos en los ventrículos, pulmones yriñones (139) .

PAMP es un péptido hipotensor potente. El mecanismo de reducción de la presión arterial es diferente de la de AM(156) . AM reduce el tono vascular, mientras que PAMP reduce el tono simpático (157) . Además, PAMP noafecta a la síntesis de proteínas en cardiomiocitos o fibroblastos cardíacos (159) .

De manera similar a AM, los niveles plasmáticos de PAMP se incrementan en pacientes con una variedad deenfermedades tales como la hipertensión esencial, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal crónica y elshock séptico (140, 155, 159, 160) . Esto es de esperar teniendo en cuenta que PAMP y AM están procesandoproductos del mismo precursor.

La endotelina­1

El péptido de 21 aminoácidos ET se aisló primero a partir del medio de células endoteliales cultivadasacondicionado y luego se secuenció en 1988 (161) . Poco después, se identificaron dos péptidos estructuralmentesimilares que difieren en dos y seis aminoácidos. En total, se designaron los péptidos ET1, ­2 y ­3, respectivamente(162, 163) . ET1 es la isoforma predominante y biológicamente más relevantes (164) . Nivel plasmático de ET1 es2­6 pmol / l. La mayor concentración de ET1 se encuentra en los vasos sanguíneos (endotelio) (165, 166) . Enmenor medida, la expresión ET1 se encuentra en otros tejidos incluyendo cardiomiocitos, células musculares lisasvasculares y de riñón (167, 168) .

ET1 produce una vasoconstricción potente y de larga duración que resulta en un aumento en la presión arterial(161) . ET1 también tiene un inotrópicos y cronotrópicos directos efectos positivos sobre el músculo del corazón(169) . En cultivaron fibroblastos cardiaca humana, ET1 provoca la síntesis de colágeno. ET1 estimula la secrecióny síntesis de ANF y BNP en el corazón (39, 170, 171) .

Hay dos tipos de receptores acoplados a la proteína G para ET: ETA y ETB (172) . ET1 ejerce una acciónvasoconstrictora y promotora del crecimiento a través del receptor ETA encuentra en las células del músculo liso. Através del receptor ETB localizados en células endoteliales, ET1elicits la vasodilatación mediada por el óxidonítrico (173) .

ET1 producción es estimulada por hipoxia, la angiotensina II, citoquinas, factores de crecimiento y reduce por elóxido nítrico y ANF (174, 175, 176, 177, 178, 179, 180) . Los niveles plasmáticos ET1 se incrementan en lainsuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, hipertensión pulmonar e insuficiencia renal. Varioshallazgos sugieren que ET1 de producción local en el corazón puede tener efectos hipertróficas y fibróticas,contribuyendo así a la remodelación cardiaca (181, 182, 183) .

Conclusión

El corazón como un órgano endocrino debe su designación para el fenotipo secretor de cardiomiocitos auricularesde mamífero que se asocia con la producción de las hormonas polipeptídicas natriuréticos ANF y del BNP. En losvertebrados no mamíferos, así como en el feto de mamífero, el fenotipo secretor está representada por ambas

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cardiomiocitos auriculares y ventriculares. Cabe señalar que los cardiomiocitos en el sistema de conducciónventricular de los mamíferos también muestran un fenotipo secretor.

Las células en el corazón también expresan otras hormonas polipeptídicas y sus receptores, tales como AM y ET1.Los niveles de expresión de estas hormonas en el corazón se incrementan en diversas patologías cardiovascularestales como hipertensión, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva y síndrome coronario agudo. Ya seaque estas hormonas se desbordan a contribuir a los aumentos observados en los niveles plasmáticos a menudo noestá claro de modo que las hormonas sintetizadas localmente pueden ser vistos como actuar localmente dentro delcorazón en un paracrino y / o forma autocrina.

En términos de propiedades globales de hormonas que se encuentran en el corazón, los que pertenecen a la familiade péptidos natriuréticos o péptidos relacionados­AM tienen hipotensor, natriurético y propiedades diuréticas.Muchos de estos péptidos también tienen anti­proliferativa y anti­fibróticas y por lo tanto pueden estar involucradosen la prevención de la remodelación cardiaca. Por otro lado, ET1 tiene hipertensiva, retentiva volumen ypropiedades hipertróficas que si bien esencial para el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular en los casosde hemorragia masiva o las condiciones de hipotensión, puede conducir a cambios hipertróficas o fibróticos en elcorazón bajo la acción prolongada.

Independientemente de si su sitio principal de la producción es cardiaca o no, las hormonas de polipéptidosmencionados anteriormente parecen contribuir de manera cooperativa para regular la hemodinámica cardiovasculara través de sus acciones sobre el tono vascular, la actividad nerviosa autonómica y la masa cardíaca, tanto en lasalud y la enfermedad.

Declaración de interés

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses que pueda ser percibido como perjudicial para laimparcialidad de la revisión.

Financiamiento

Con el apoyo de subvenciones del Corazón de Ontario y la fundación del movimiento de Ontario y los InstitutosCanadienses de Investigación en Salud.

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