EL TEXTO EN COLOR ROJO HA SIDO MODIFICADO … · medicamento, a partir de los niveles existentes en los ingredientes utilizados para su producción. Si este ... Metanol Alcohol metílico

+52 55 5207 8187 +52 55 5207 6887 www.farmacopea.org.mx [email protected]

CONSULTA A USUARIOS DE LA FEUM 2016-4 Métodos generales de análisis

1

Río Rhin 57 col. Cuauhtémoc

06500, del. Cuauhtémoc Ciudad de México, México.

EL TEXTO EN COLOR ROJO HA SIDO MODIFICADO

Con fundamento en el numeral 4.11.1 de la Norma Oficial

Mexicana NOM-001-SSA1-2010, se publica el presente

proyecto a efecto de que los interesados, a partir del 1º de

noviembre y hasta el 31 de diciembre de 2016, lo analicen,

evalúen y envíen sus observaciones o comentarios en idioma

español y con el sustento técnico suficiente ante la CPFEUM,

sito en Río Rhin número 57, colonia Cuauhtémoc, código

postal 06500, Ciudad de México. Fax: 5207 6890

Correo electrónico: [email protected].

MGA 0500. DETERMINACIÓN DE DISOLVENTES RESIDUALES

DE IMPUREZAS ORGÁNICAS VOLÁTILES

Para propósitos farmacopeicos, los disolventes residuales son

impurezas orgánicas volátiles y se refieren exclusivamente a

disolventes provenientes de los procesos de obtención de

fármacos y aditivos, o de los preparados farmacéuticos. Los

disolventes residuales no se eliminan por completo mediante

las técnicas de fabricación. La selección adecuada del

disolvente para la síntesis de un fármaco o un aditivo puede

mejorar el rendimiento o determinar algunas características,

como por ejemplo la forma cristalina, la pureza y la

solubilidad. Por lo tanto, a veces el disolvente puede ser un

elemento crítico durante el proceso de síntesis u otra forma de

obtención y purificación. Este Método General de Análisis no

trata los disolventes que se emplean deliberadamente como

aditivos ni los solvatos. No obstante, se debe evaluar y

justificar el contenido de disolventes en tales productos.

Dado que los disolventes residuales no proporcionan ningún

beneficio terapéutico, deben eliminarse en lo posible, para

cumplir con las especificaciones del producto y de sus

materias primas, así como con las buenas prácticas de

fabricación u otros requisitos basados en la calidad. Los

productos farmacéuticos no deben contener niveles de

disolventes residuales superiores a los que permitan las hojas

de seguridad. Los disolventes que se sabe que ocasionan

toxicidad inaceptable (Disolvente Clase 1, Tabla 0500.1)

deberán evitarse en la producción de fármacos, aditivos o

productos farmacéuticos, a menos que su uso pueda

justificarse científicamente mediante una evaluación de

riesgos y beneficios. Los disolventes asociados a toxicidades

menos graves (Disolvente Clase 2, Tabla 0500.1) se deberán

limitar para proteger a los pacientes de posibles efectos

adversos. Idealmente, siempre que sea posible, deben

utilizarse los disolventes menos tóxicos (Disolvente Clase 3,

Tabla 0500.1)

El ensayo debe aplicar un método acumulativo que permita

calcular los niveles de disolventes residuales presentes en el

medicamento, a partir de los niveles existentes en los

ingredientes utilizados para su producción. Si este cálculo da

un resultado igual o inferior al nivel de disolvente

recomendado en esta directriz, no es necesaria la

determinación de disolventes residuales en el medicamento.

Sin embargo, si el nivel de disolventes residuales calculado es

superior al recomendado, debe analizarse el medicamento para

comprobar si el proceso de formulación ha reducido el nivel

de disolventes a un valor aceptable.

Cada laboratorio farmacéutico deberá solicitar al

fabricante, información de los disolventes utilizados

durante el proceso de obtención de la materia prima.

Informe de niveles de disolventes residuales. El fabricante

del fármaco o excipiente está obligado a declarar alguna de las

siguientes aseveraciones según corresponda:

Es probable que estén presentes sólo disolventes de clase

3. La Pérdida por secado es menor de 0.5 %.

Es probable que estén presentes sólo los disolventes

“X”,“Y”, … (mencionar los disolventes) de clase 2. Todos

se encuentran por debajo del límite de la tabla 0500.3.

Es probable que estén presentes sólo los disolventes “X”,

“Y”, … (mencionar los disolventes) de clase 1. Todos se

encuentran por debajo del límite de la tabla 0500.4.

Es probable que estén presentes sólo los disolventes “X”,

“Y”, … (mencionar los disolventes) de clase 1; los

disolventes “X”, “Y”,… (mencionar los disolventes) de

clase 2 y disolventes de clase 3. Los disolventes residuales

de clase 1 se encuentran por debajo del límite de la tabla

0500.4, los disolventes residuales de clase 2 se encuentran

por debajo del límite de la tabla 0500.3 y los disolventes

residuales de clase 3 se encuentran por debajo de 0.5 % con

respecto a la Pérdida por secado.

En caso de que el disolvente no esté citado en las tablas

0500.2, 0500.3 ó 0500.4 el proveedor y el laboratorio

farmacéutico están obligados a determinar su contenido y

sus límites permitidos en base a la clasificación del IPCS.

El IPCS International Programme on Chemical Safety,

(www.who.int/ipcs) emplea el término “ingesta diaria

tolerable” (IDT) para describir los límites de exposición a

sustancias químicas tóxicas y la Organización Mundial de la

Salud (OMS) y otras autoridades sanitarias nacionales e

internacionales emplean el término “ingesta diaria admisible”

(IDA). El término “exposición diaria permitida” (EDP) se

define en la guía ICH Q3C(R5) (www.ich.gob), como la

ingesta farmacéuticamente admisible de disolventes residuales

para evitar confusiones con valores diferentes de IDA de una

misma sustancia.

Los disolventes residuales han sido evaluados según su posible

riesgo para la salud humana, y clasificados en una de las tres

categorías que se describen en la tabla 0500.1.

mailto:[email protected]



2



Tabla 0500.1. Clasificación de disolventes residuales.

Clase 1 Disolventes residuales que deberán evitarse en

la medida de lo posible:

Sustancias carcinógenas conocidas para los

seres humanos.

Riesgos relacionados con el medio ambiente.

Clase 2 Disolventes residuales que deben limitarse:

Sustancias carcinógenas y no genotóxicas, o

posibles agentes causantes de otras toxicidades

irreversibles tales como neurotoxicidad o

teratogenicidad en los animales.

Disolventes que se piensa que son causantes de

otras toxicidades significativas, pero reversibles.

Clase 3 Disolventes con bajo potencial tóxico para los

seres humanos; no es necesario un límite de

exposición basado en la salud. Los disolventes

residuales de Clase 3 pueden tener una EDP

de hasta 50 mg.o más por día.

IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE DISOLVENTES

RESIDUALES

Los métodos descritos en este Método General pueden ser

usados para:

1. La identificación de la mayor parte de los disolventes

residuales clase 1 y clase 2 en un fármaco, excipiente o

preparado farmacéutico cuando los disolventes residuales

son desconocidos.

2. Como prueba límite para los disolventes de clase 1 y

Clase 2 cuando están presentes en un fármaco, excipiente

o preparado farmacéutico.

3. La valoración de los disolventes de Clase 2 cuando los

límites son mayores de 1 000 ppm (0.1 %) o para la

valoración de los disolventes residuales de clase 3 cuando

sea requerida.

Nota 1: todos los disolventes utilizados en este MGA deberán

ser grado cromatográfico o equivalente.

Nota 2: si la metodología descrita en este MGA no permite

determinar algún disolvente clase 1, se deberá desarrollar y

validar un método apropiado para tal fin.

Los disolventes residuales que se especifican en este método

general, se listan en la tabla 0500.2 por su nombre común,

estructura y clase.



3



Tabla 0500.2. Clasificación de disolventes residuales.

Disolvente Otros nombres Estructura Clase

Acetato de butilo Éter butílico del ácido acético CH3COO[CH2]3CH3

Clase

3

Acetato de etilo Éster etílico del ácido acético CH3COOCH2CH3 Clase

3

Acetato de isobutilo Éster isobutílico del ácido acético CH3COOCH2CH(CH3)2 Clase

3

Acetato de isopropilo Éster isopropílico del ácido acético CH3COOCH(CH3)2 Clase

3

Acetato de metilo Éster metílico del ácido acético CH3COOCH3 Clase

3

Acetato de propilo Éster propílico del ácido acético CH3COOCH2CH2CH3 Clase

3

Acetona 2-Propanona

Propan-2-ona CH3COCH3

Clase

3

Acetonitrilo CH3CN

Clase

2

Ácido acético Ácido etanoico CH3COOH

Clase

3

Ácido fórmico HCOOH Clase

3

Anisol Metoxibenceno OCH3

Clase

3

Benceno Benzol

Clase

1

1-Butanol Alcohol n-butílico

Butan-1-ol CH3[CH2]3OH

Clase

3

2-Butanol Alcohol sec-butílico

Butan-2-ol CH3CH2CH(OH)CH3

Clase

3

Ciclohexano Hexametileno

Clase

2



4




Clorobenceno _ Cl

Clase

2

Cloroformo Triclorometano CHCl3

Clase

2

Cloruro de metileno Diclorometano CH2Cl2 Clase

2

Cumeno Isopropilbenceno

(1-Metiletil)benceno

CH3

CH3

Clase

2

Clase

3

1,2-Dicloroetano sim-Dicloroetano

Dicloruro de etileno

Cloruro de etileno

CH2ClCH2Cl

Clase

1

1,1-Dicloroeteno 1,1-Dicloroetileno

Cloruro de vinilideno H2C=CCl2

Clase

1

1,2-Dicloroeteno 1,2-Dicloroetileno

Dicloruro de acetileno ClHC=CHCl

Clase

2

Dimetil sulfóxido Metilsulfinilmetano

Metilsulfóxido

DMSO

(CH3)2SO

Clase

3

1,2-Dimetoxietano Éter dimetílico de etilenglicol

Monoglima

Dimetil celosolve

H3COCH2CH2OCH3 Clase

2

1,4-Dioxano p-Dioxano

[1,4]Dioxano

O

O

Clase

2

Etanol Alcohol etílico CH3CH2OH

Clase

3

Éter etílico Éter dietílico

Etoxietano

1,1’-Oxibisetano

CH3CH2OCH2CH3 Clase

3

Éter terc-butilmetílico 2-Metoxi-2-metilpropano (CH3)3COCH3

Clase

3

Etilenglicol 1,2-Dihidroxietano

1,2-Etanodiol HOCH2CH2OH

Clase

2



5




2-Etoxietanol Celosolve CH3CH2OCH2CH2OH

Clase

2

Formamida Metanamida HCONH2 Clase

2

Formiato de etilo Éster etílico del ácido fórmico HCOOCH2CH3 Clase

3

Heptano n-Heptano CH3[CH2]5CH3 Clase

3

Hexano n-Hexano CH3[CH2]4CH3 Clase

2

Metanol Alcohol metílico CH3OH

Clase

2

3-Metil-1-butanol Alcohol isoamílico

Alcohol isopentílico

3-Metilbutan-1-ol

(CH3)2CHCH2CH2OH

Clase

3

2-Metil-1-propanol Alcohol isobutílico

2-Metilpropan-1-ol (CH3)2CHCH2OH

Clase

3

Metilbutilcetona 2-Hexanona

Hexan-2-ona CH3[CH2]3COCH3

Clase

2

Metilciclohexano Ciclohexilmetano CH3

Clase

2

Metiletilcetona 2-Butanona

MEK

Butan-2-ona

CH3CH2COCH3 Clase

3

Metilisobutilcetona 4-Metilpentan-2-ona

4-Metil-2-pentanona

MIBK

CH3COCH2CH(CH3)2 Clase

2

Clase

3

N,N-Dimetilacetamida DMAC

Dimetilamida ácido acética CH3CON(CH3)2

Clase

2

N,N-Dimetilformamida DMFA

DMF HCON(CH3)2

Clase

2

Nitrometano Nitrocarbol CH3NO2 Clase

2

N-Metilpirrolidona 1-Metilpirrolidin-2-ona

1-Metil-2-pirrolidinona N

CH3

O

Clase

2



6




2-Metoxietanol Metil celosolve

Etilenglicol monometil éter CH3OCH2CH2OH

Clase

2

Pentano n-Pentano CH3[CH2]3CH3 Clase

3

1-Pentanol Alcohol amílico

Pentan-1-ol

Alcohol pentílico

CH3[CH2]3CH2OH

Clase

3

Piridina _ N

Clase

2

1-Propanol Propan-1-ol

Alcohol propílico CH3CH2CH2OH

Clase

3

2-Propanol Propan-2-ol

Alcohol isopropílico (CH3)2CHOH

Clase

3

Sulfolano 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno

SOO

Clase

2

Tetracloruro de carbono Tetraclorometano CCl4

Clase

1

Tetrahidrofurano Óxido de tetrametileno

Oxaciclopentano O

Clase

2

Tetralina 1,2,3,4-Tetrahidronaftaleno

Clase

2

Tolueno Metilbenceno CH3

Clase

2

1,1,1-Tricloroetano Metilcloroformo CH3CCl3 Clase

1

1,1,2-Tricloroeteno Tricloroeteno HClC=CCl2 Clase

2

2,2',2''-

Trihidroxitrietilamina

Trietilamina, TRIS

Trietanolamina

Clase

3

Xileno * Xilol

Dimetilbenceno

CH3

CH3

Clase

2



7



*Usualmente 60 % de m-xileno, 14 % de p-xileno, 9 % de o-xileno con 17 % de etilbenceno.

El uso de los disolventes residuales de Clase 2 (tabla 0500.3) debe ser limitado en los fármacos, aditivos y preparados farmacéuticos debido

a sus toxicidades inherentes.

Tabla 0500.3. Límites de disolventes residuales Clase 2.

Disolvente Límite de concentración

(ppm)

Acetonitrilo 410

Ciclohexano 3 880

Clorobenceno 360

Cloroformo 60

Cloruro de metileno 600

Cumeno

1,2 dicloroeteno

70

1 870

1,2-Dimetoxietano 100

1,4-Dioxano 380

Etilenglicol 620

2-Etoxietanol 160

Formamida 220

Hexano 290

Metanol 3 000

Metilbutilcetona 50

Metilciclohexano

Metilisobutilcetona

1 180

50

2-Metoxietanol 50

N,N-Dimetilacetamida 1 090

N,N-Dimetilformamida 880

N-Metilpirrolidona 530

Nitrometano 50

Piridina 200

Sulfolano 160

Tetrahidrofurano 720

Tetralina 100

Tolueno 890

1,1,2-Tricloroeteno 80

Xileno* 2170

* Generalmente 60 % de m-xileno, 14 % de p-xileno, 9 % de

o-xileno con 17 % de etilbenceno.

Se describen tres disolventes para la preparación de la muestra

y las condiciones para la inyección de la fase gaseosa en el

sistema cromatográfico.

Se describen dos sistemas cromatográficos, pero se prefiere el

Sistema A, mientras que el Sistema B se emplea normalmente

para confirmación de identidad. El sistema C se utiliza

únicamente para la determinación de óxido de etileno y

dioxano.

La selección del procedimiento para la preparación de la

muestra depende de la solubilidad de la sustancia que se va a

analizar y en ciertos casos de los disolventes residuales que van

a ser controlados.

Formamida, 2-etoxietanol, 2-metoxietanol, etilenglicol, N-metil-

pirrolidona y sulfolano son disolventes residuales que no se

detectan fácilmente mediante las condiciones de inyección

de fase gaseosa descritas en este método general. Deberán

emplearse otros procedimientos para su control.

Cuando se emplea un procedimiento cuantitativo para el

control de disolventes residuales debe ser validado.

Procedimiento. Analizar por cromatografía de gases con

inyección de fase gaseosa, MGA 0241.

Sustancias de referencia. SRef de disolventes residuales

Clase 1. SRef de disolventes residuales Clase 2.

Solución muestra (1). Esta preparación se emplea para el

control de disolventes residuales en sustancias solubles en agua.

Disolver 0.250 g de la sustancia que se va a analizar en agua

grado cromatográfico y diluir a 25.0 mL con el mismo

disolvente.

Solución muestra (2). Esta preparación se emplea para el

control de disolventes residuales en sustancias insolubles en

agua.

Disolver 0.250 g de la sustancia a analizar en N,N-

dimetilformamida (DMF) y diluir a 25.0 mL con el mismo

disolvente.

Solución muestra (3). Esta preparación se emplea para control

de N,N-dimetilacetamida y/o N,N-dimetilformamida cuando se

sabe o se sospecha que una o ambas sustancias están presentes

en la sustancia que se va a analizar.

Disolver 0.250 g de la sustancia que se va analizar en

1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI) y diluir a 25 mL con el

mismo disolvente.

Preparación muestra (4). Esta preparación se emplea para el

control de cloruro de metileno en tabletas recubiertas. Antes de

preparar esta solución realizar una incisión en el recubrimiento.

Colocar varias tabletas enteras, equivalentes a 1 g en un matraz

con tapón de vidrio. Transferir una alícuota de 20 mL de agua

al matraz, insertar el tapón con firmeza, colocar en un baño de

ultrasonido hasta que las tabletas se desintegren

completamente y centrifugar la solución resultante. Transferir

una alícuota de 2 mL del líquido sobrenadante a un vial con

tapón de membrana de caucho cubierto con politetra-

fluoroetileno y asegurar con un capuchón de aluminio fijado

con presión. Colocar el vial en un baño de agua manteniendo a

85 ºC durante aproximadamente 20 min.



8



En caso de que ninguno de los procedimientos descritos en este

MGA sea el adecuado para los disolventes residuales en análisis,

será necesario emplear otros procedimientos validados

apropiados para la cuantificación de dichos disolventes.

Disolvente (a). A 1.0 mL de la SRef de disolventes residuales

Clase 1, agregar 9.0 mL de sulfóxido de metilo y diluir a 100.0 mL

con agua. Diluir 1.0 mL de esta solución a 100.0 mL con agua.

Diluir 1.0 mL de esta solución a 10.0 mL con agua.

Las soluciones de referencia corresponden a los siguientes

límites:

Benceno: 2 ppm

1,2-Dicloroetano: 5 ppm

1,1-Dicloroeteno: 8 ppm

Tetracloruro de carbono: 4 ppm

1,1,1-Tricloroetano: 10 ppm

Los disolventes de clase 1 no deben ser empleados en la

fabricación de fármacos, aditivos o preparados farmacéuticos

debido a su toxicidad inaceptable o sus efectos en el deterioro

ambiental. Sin embargo, si su uso es inevitable en función de

fabricar un medicamento con un efecto terapéutico avanzado,

entonces sus niveles deben ser restringidos como se indica en

la tabla 0500.4.

Tabla 0500.4. Límites de disolventes residuales Clase 1.

Disolvente residual Límite

Benceno 2 ppm

1,2-Dicloroetano 5 ppm

1,1-Dicloroeteno 8 ppm

Tetracloruro de carbono 4 ppm

1,1,1-Tricloroetano 1 500 ppm

Disolvente (b). Disolver las cantidades apropiadas de la SRef

de disolventes residuales de clase 2 en sulfóxido de dimetil y

diluir a 100.0 mL con agua. Diluir hasta obtener una

concentración de 1/20 de los límites establecidos en la tabla

0500.3.

Disolvente (c). Disolver en sulfóxido de dimetilo o en agua, si

es adecuado; 1.00 g del disolvente o disolventes identificados

y verificados en los sistemas A y B, y diluir a 100.0 mL con

agua, hasta obtener una concentración de 1/20 de los límites

establecidos en las tablas 0500.3 y 0500.4.

Solución blanco. Preparar como se describe para disolvente

(c) pero sin la adición del disolvente o disolventes (esta

solución se utiliza para verificar la ausencia de picos

interferentes).

Solución de prueba. Transferir 5.0 mL de la solución muestra

y 1.0 mL de la solución blanco a un vial de inyección.

Solución de referencia (a) (clase 1). Transferir 1.0 mL del

disolvente (a) y 5.0 mL del diluyente apropiado a un vial de

inyección.

Solución de referencia (a1) (clase 1). Transferir 5.0 mL de la

solución muestra y 1.0 mL de la solución disolvente (a) a un

vial de inyección.

Solución de referencia (b) (clase 2). Transferir 1.0 mL de

solución de disolvente (b) y 5.0 mL del diluyente apropiado a

un vial de inyección.

Solución de referencia (c). Transferir 5.0 mL de la solución

muestra y 1.0 mL de la solución disolvente (c) a un vial de

inyección.

Solución de referencia (d). Transferir 1.0 mL de la solución

blanco y 5.0 mL del diluyente adecuado a un vial de inyección.

Cerrar los viales con un tapón de membrana de caucho cubierto

con politetrafluoroetileno y asegurar con un capuchón de

aluminio fijado con presión, agitar hasta obtener una solución

homogénea.

Pueden usarse las condiciones descritas en la tabla 0500.5 para

la inyección de fase gaseosa estática.

Tabla 0500.5. Condiciones de inyección de fase

gaseosa estática.

Parámetros de operación

1 2 3

Temperatura de equilibrio ( °C) 80 105 80

Tiempo de equilibrio (min) 60 45 45

Temperatura de línea de

transferencia ( °C)

85 110 105

Gas acarreador: nitrógeno para cromatografía o helio para

cromatografía a una presión adecuada.

Tiempo de presurización (s) 30 30 30

Volumen de inyección (mL) 1.0 1.0 1.0

El procedimiento cromatográfico se lleva a cabo usando:

SISTEMA A

Emplear una columna capilar de sílice fundida de 30 m de

longitud. El diámetro interno puede ser de 0.32 mm o 0.53 mm

cubierto con un polímero con enlaces cruzados formado por

6 % de policianopropilfenilsiloxano y 94 %

de polidimetilsiloxano (el espesor de la capa es de 1.8 µm

o 3 µm).

El gas acarreador es nitrógeno para cromatografía o helio a una

velocidad lineal de 35 cm/s y una relación de partición de 1:5.

Usar un cromatógrafo con un detector de ionización de flama

(puede usarse un espectrómetro de masas o un detector de

captura de electrones para los disolventes residuales clorados

de clase 1). Mantener la temperatura de la columna a 40 °C

durante 20 min, luego incrementarla a un intervalo de

10 °C/min hasta 240 °C y mantenerla durante 20 min.

Mantener la temperatura del puerto de inyección a 140 °C y la

del detector a 250 °C.

Verificación del sistema. Inyectar 1.0 mL de la solución de

referencia (a), fase gaseosa en la columna descrita en el

Sistema A y registrar el cromatograma de manera que

la señal-ruido para 1,1,1-tricloroetano pueda ser medida. La

señal-ruido debe ser por lo menos 5. Se muestra un

cromatograma típico en la figura 500.1.



9



Inyectar 1.0 mL de la solución de referencia (a1) fase gaseosa

en la columna descrita en el Sistema A y registrar el

cromatograma. Aun son detectables los picos debidos a

disolventes residuales clase 1.

Inyectar 1.0 mL de la solución de referencia (b) fase gaseosa

en la columna descrita en el Sistema A y registrar el

cromatograma de manera que la resolución entre acetonitrilo y

cloruro de metileno pueda ser determinada. El sistema es

adecuado si el cromatograma obtenido es semejante al

cromatograma mostrado en la figura 500.2 y la resolución entre

acetonitrilo y cloruro de metileno es por lo menos 1.0.

Procedimiento. Inyectar 1.0 mL de la solución blanco y

registrar el cromatograma.

Inyectar 1.0 mL de la solución de prueba fase gaseosa en la

columna descrita en el sistema A. Si en el cromatograma

obtenido no hay picos que correspondan a uno de los picos de

disolventes residuales en los cromatogramas obtenidos con las

soluciones de referencia (a) o (b), entonces la sustancia

analizada cumple con los requisitos de la prueba. Si cualquier

pico obtenido en el cromatograma con la solución de prueba

corresponde a cualquier pico de disolvente residual obtenido

con las soluciones de referencia (a) o (b) y es mayor, se realiza el

Sistema B, ver la figura 0500.5 Diagrama relativo a la

identificación de disolventes residuales y la aplicación a límites de

prueba.

SISTEMA B

Emplear una columna capilar de sílice fundida de 30 m de

longitud. El diámetro interno puede ser de 0.32 mm o 0.53 mm

cubierta con macrogol 20 000 (el espesor de la capa es de

0.25 µm).

El gas acarreador es nitrógeno para cromatografía o helio para

cromatografía a una velocidad lineal de alrededor de 35 cm/s y

una relación de partición de 1:5.

Usar un detector de ionización de flama (puede usarse un

espectrómetro de masas o un detector de captura de electrones

para los disolventes residuales clorados, clase 1).

Mantener la temperatura de la columna a 50 °C durante 20 min,

luego incrementarla a un intervalo de 6 °C/min hasta 165 °C y

mantenerla durante 20 min. Mantener la temperatura del puerto

de inyección a 140 °C y la del detector a 250 °C.

Verificación del sistema. Inyectar 1.0 mL de la solución de

referencia (a), fase gaseosa en la columna descrita en el sistema

B y registrar el cromatograma de manera que la señal-ruido

para benceno pueda ser medida. La señal-ruido debe ser por lo

menos 5. Se muestra un cromatograma típico en la figura

500.3.

Inyectar 1.0 mL de la solución de referencia (a1) fase gaseosa

en la columna descrita en el sistema B y registrar el

cromatograma. Aun son detectables los picos debidos a

disolventes residuales clase 1.

Inyectar 1.0 mL de la solución de referencia (b) en la columna

descrita en el Sistema B y registrar el cromatograma de manera

que la resolución entre 1,1,2-tricloroeteno y acetonitrilo pueda

ser determinada.

El sistema es adecuado si el cromatograma obtenido es

semejante al cromatograma mostrado en la figura 500.4 y la

resolución entre acetonitrilo y 1,1,2-tricloroeteno es por lo

menos 1.0.

Procedimiento. Inyectar 1.0 mL de la solución blanco y

registrar el cromatograma.

Inyectar 1.0 mL de la solución de prueba fase gaseosa en la

columna descrita en el sistema B.

Si en el cromatograma obtenido no hay picos que correspondan a

los disolventes residuales de las soluciones de referencia (a) o

(b), entonces la sustancia analizada cumple con los requisitos

de la prueba. Si cualquier pico en el cromatograma obtenido

con la solución de prueba corresponde a cualquiera de los picos

de disolvente residual obtenido con las soluciones de referencia

(a) o (b) y confirma la correspondencia cuando se aplicó el

sistema A, entonces proceder como sigue:

Inyectar 1.0 mL de la solución de referencia (c) fase gaseosa,

en la columna descrita para el sistema A o sistema B. Si es

necesario, ajustar la sensibilidad del sistema de tal manera que

la altura del pico del disolvente o disolventes residuales

identificados sea al menos 50 % de la escala completa del

registrador.

Inyectar 1.0 mL de la solución de referencia (d) fase gaseosa

en la columna. No se deben observar picos interferentes.

Inyectar 1.0 mL de la solución de prueba fase gaseosa y 1.0 mL

de la solución de referencia (c) fase gaseosa en la columna.

Repetir estas inyecciones dos veces más.

El área media del pico del disolvente o disolventes residuales

en los cromatogramas obtenidos con la solución de prueba no

es más grande que la mitad del área media del pico

correspondiente al disolvente o disolventes residuales en el

cromatograma obtenido con la solución de referencia (c).

La prueba es válida si el coeficiente de variación de las

diferencias en áreas entre los picos del analito obtenidos de tres

pares de inyecciones de la solución de referencia (c) y la

solución de prueba, es menor de 15 %. Se muestra un diagrama

de flujo del procedimiento en la figura 500.5.

Cuando un disolvente residual (clase 2 o clase 3) está presente

a un nivel de 0.1 % o más, el contenido puede determinarse

cuantitativamente por el método de adición de estándares.

CRITERIO DE ACEPTACIÓN PARA DISOLVENTES

CLASE 3.

En el caso de los disolventes clase 3, utilizar el MGA 0671,

Pérdida por secado; el valor máximo permitido debe ser

0.5 %.

SISTEMA C. ÓXIDO DE ETILENO Y DIOXANO

Esta prueba se aplica para la determinación de óxido de etileno

y dioxano en muestras solubles en agua o dimetilacetamida.

Para sustancias que son insolubles o poco solubles en estos

disolventes, la preparación de la solución muestra y las

condiciones de la cámara gaseosa empleadas se indican en la

monografía individual.

Análisis por cromatografía de fase gaseosa



10



A. Para muestras solubles en o miscibles con agua

Preparación de la muestra. Pesar 1.00 g de la sustancia a

analizar en un vial de 10 mL (pueden usarse otros tamaños

dependiendo de las condiciones de operación) y agregar

1.0 mL de agua. Cerrar y mezclar hasta obtener una solución

homogénea. Dejar reposar a 70 °C durante 45 min.

Preparación de referencia (a). Pesar 1.00 g de la sustancia a

analizar en un vial idéntico de 10 mL y agregar 0.50 mL de

SR4 de óxido de etileno y 0.50 mL de SR3 de dioxano. Cerrar

y mezclar hasta obtener una solución homogénea. Dejar

reposar a 70 °C durante 45 min.

Preparación de referencia (b). Agregar 0.50 mL de SR4

de óxido de etileno en un vial de 10 mL y adicionar 0.1 mL de

una solución recientemente preparada que contenga 10 mg/L

de acetaldehído y 0.1 mL de SR2 de dioxano. Cerrar y mezclar

hasta obtener una solución homogénea. Dejar reposar a 70 °C

durante 45 min.

1. 1,1-Dicloroeteno 2. 1,1,1-Tricloroetano 3. Tetracloruro de carbono 4. Benceno 5. 1,2-Dicloroetano

Figura 500.1. Cromatograma típico de los disolventes residuales clase 1, usando las condiciones descritas

para el sistema A y parámetro de operación 1 (tabla 0500.5). Detector de ionización de flama.



11



1. Metanol 5. cis-1,2-Dicloroeteno 9. 1,2-Dimetoximetano 13. Piridina 16. Clorobenceno

2. Acetonitrilo 6. Nitrometano 10. 1,1,2-Tricloroeteno 14. Tolueno 17. Xileno orto, meta, para

3. Cloruro de metileno 7. Cloroformo 11. Metilciclohexano 15. 2-Hexanona 18. Tetralina

4. Hexano 8. Ciclohexano 12. 1,4-Dioxano

Figura 500.2. Cromatograma típico de disolventes residuales de clase 2, usando las condiciones descritas

para el Sistema A y parámetro de operación 1 (tabla 0500.5). Detector de ionización de flama.

1. 1,1-Dicloroeteno 2. 1,1,1-Tricloroetano 3. Tetracloruro de carbono 4. Benceno 5. 1,2-Dicloroetano


para el sistema B y parámetro de operación 1 (tabla 0500.5). Detector de ionización de flama.



12



1. Metanol 5. cis-1,2-Dicloroeteno 9. 1,2-Dimetoxietano 13. Piridina 16. Clorobenceno

2. Acetonitrilo 6. Nitrometano 10. 1,1,2-Tricloroeteno 14. Tolueno 17. Xileno orto, meta, para

3. Cloruro de metileno 7. Cloroformo 11. Metilciclohexano 15. 2-Hexanona 18. Tetralina (tR= 28 min)

4. Hexano 8. Ciclohexano 12. 1,4-Dioxano


para el sistema B y parámetro de operación 1 (tabla 0500.5). Detector de ionización de flama.



13



Solución de

prueba

Sistema A

NO Pasa la prueba.

no hay acción

posterior.

¿El o los picos

corresponden a un

disolvente residual, y su área es

mayor?

SI

Sistema B

Confirmación de

identidad

¿El o los picos

corresponden a un disolvente residual

y el área es mayor

?

Pasa la prueba

no hay acción

posterior

Preparación de la solución de

referencia C

Utilizar columna Sistema A o B

NO

Falla la prueba

Más de la mitad del área del pico

obtenido con la solución de referencia

Pasa la

prueba

Menos de la mitad del área

del pico obtenido con la

solución de referencia

SI

Área del pico

obtenido con la

solución de

prueba

Figura 0500.5. Diagrama relativo a la identificación de disolventes residuales y a la aplicación a pruebas límite.



14



B. Para muestras solubles o miscibles con dimetilacetamida

Preparación de la muestra. Pesar 1.00 g de la sustancia a

analizar en un vial de 10 mL (puede usarse otros tamaños

dependiendo de las condiciones de operación) y agregar

1.0 mL de dimetilacetamida y 0.20 mL de agua. Cerrar y

mezclar hasta obtener una solución homogénea. Dejar reposar

a 90 °C durante 45 min.

Preparación de referencia (a). Pesar 1.00 g de la sustancia a

analizar en un vial idéntico de 10 mL, agregar 1.0 mL de

dimetilacetamida y 0.10 mL de SR3 de óxido de etileno y

0.10 mL de SR2 de dioxano. Cerrar y mezclar hasta obtener

una solución homogénea. Dejar reposar a 90 °C durante

45 min.

Preparación de referencia (b). Agregar 0.10 mL de SR3 de

óxido de etileno en un vial de 10 mL y adicionar 0.1 mL de una

solución recientemente preparada que contenga 10 mg/L de

acetaldehído y 0.10 mL de SR2 de dioxano. Cerrar y mezclar

hasta obtener una solución homogénea. Dejar reposar a 70 °C

durante 45 min.

Pueden usarse las siguientes condiciones para inyección de

fase gaseosa estática:

Temperatura de equilibrio: 70 °C (90 °C para solu-

ciones en dimetilacetamida)

Tiempo de equilibrio: 45 min

Temperatura de línea de transferencia: 75 °C

(150 °C para soluciones en dimetilacetamida)

Gas acarreador: Helio para cromatografía

Tiempo de presurización: 1 min

Tiempo de inyección: 12 s

El procedimiento cromatográfico se lleva acabo usando:

Una columna capilar de vidrio o cuarzo de 30 m de

longitud y 0.32 mm de diámetro interno, la

superficie interior está cubierta con una capa de

1.0 µm de espesor de polidimetilsiloxano.

El gas acarreador es helio para cromatografía o

nitrógeno para cromatografía con una velocidad

lineal de alrededor de 20 cm/s y una relación de

partición de 1:20.

El detector es de ionización de flama.

Mantener la temperatura de la columna a 50 °C durante 5 min,

luego incrementarla a un intervalo de 5 °C/min hasta 180 °C,

posteriormente elevarla a un intervalo de 30 °C/min hasta

230 °C, mantenerla así por 5 min; mantener la temperatura del

puerto de inyección a 150 °C y la del detector a 250 °C.

Inyectar un volumen adecuado, por ejemplo 1.0 mL de la

solución de referencia (b) fase gaseosa. Ajustar la sensibilidad

del sistema de manera que las alturas de los picos

correspondientes al óxido de etileno y acetaldehído en el

cromatograma obtenido, sean al menos 15 % de la escala total

del registrador.

La prueba no es válida a menos que la resolución entre los

picos correspondientes a acetaldehído y óxido de etileno sea al

menos 2 y que el pico del dioxano se detecte en una relación

señal-ruido que no sea inferior a 5.

Inyectar por separado volúmenes adecuados, por ejemplo

1.0 mL (o el mismo volumen usado para la solución de

referencia (b)), de las fases gaseosas de la solución de prueba

y la solución de referencia (a). Repetir el procedimiento dos

veces más.

Verificación del sistema. Para cada par de inyecciones,

calcular la diferencia de área entre los picos obtenidos con la

solución de prueba y la solución de referencia (a). La prueba es

válida si el coeficiente de variación de tres valores obtenidos

para óxido de etileno es menor del 15 % y para el dioxano

menor al 10%. Si las pesadas para la solución de prueba y la

solución de referencia difieren en más del 0.5 %, hacer las

correcciones necesarias.

El contenido de óxido de etileno o dioxano en partes por

millón se calcula mediante la siguiente formula:

𝐴𝑚 × 𝐶

(𝐴𝑟𝑒𝑓(𝑎) × 𝑃𝑚) − (𝐴𝑚) × 𝑃𝑟𝑒𝑓)

Am = Área del pico correspondiente a óxido de etileno o dioxano

obtenido en el cromatograma con la preparación de la

muestra.

C = Cantidad en microgramos, de óxido de etileno o dioxano

adicionada a la preparación de referencia (a).

Aref(a) = Área del pico correspondiente a óxido de etileno

obtenido en el cromatograma con la preparación de

referencia (a).

Pm = Masa en gramos de la sustancia analizada utilizada para

la preparación de la muestra.

Pref = Masa en gramos de la sustancia analizada, utilizada para

la preparación de referencia.

Documents

EL TEXTO EN COLOR ROJO HA SIDO MODIFICADO … · medicamento, a partir de los niveles existentes en los ingredientes utilizados para su producción. Si este ... Metanol Alcohol metílico