El tratamiento antihipertensivo

INTRODUCCIÓN

En la edición inicial de este texto, la discusión de antihypertensi ve la terapia durante el embarazo era principalmente histórica; los medicamentos indicados incluyen alcaloides veratrum, el opio y sus derivados, una gran cantidad de sedantes, e incluso la analgesia espinal - la literatura más antigua era a menudo no está claro si este tratamiento se le prescribió para la hipertensión per se o para una convulsión eclampsia. Más énfasis, sin embargo, se dedicó a los diuréticos - paréntesis vehemente oposición de Chesley - y el tema recurrente de que la hipertensión arterial en la preeclampsia podría, paradójicamente, ser tratada por la expansión de volumen. Espacio prohíbe publicar estas viñetas históricas, que llevan la relectura. De interés, sin embargo, el uso de Veratrum viride fue incorporado en el tratamiento de la eclampsia, incluso antes de los médicos eran conscientes de que un aumento de la presión arterial acompañó a la "convulsión puerperal". Además, durante muchos años, el uso de veratrum fue llamado el "tratamiento de Brooklyn" señalado aquí porque Chesley pasó la mayor parte de su carrera en la facultad de la Universidad Estatal de Nueva York en Brooklyn.

Hay varias razones para la escasez de información sobre el tratamiento antihipertensivo en la monografía original de Chesley. Medicamentos eficaces y tolerables a disminuir la presión arterial sólo surgieron durante las últimas cuatro décadas. Incluso entonces, muchos hipertensión considerado como "protectora", y que era necesario el aumento de la presión para perfundir órganos vitales tales como el riñón y el cerebro en el entorno de la arteriosclerosis. Este punto de vista se mantuvo más tiempo en la literatura el embarazo, donde se temía que la reducción de la presión arterial podría disminuir la perfusión placentaria, y por lo tanto la nutrición fetal y el crecimiento. En este tema, sigue siendo objeto de controversia, se abordará posteriormente. Más importante fue la ausencia de ensayos multicéntricos aleatorizados de una escala lo suficientemente grande como para evaluar la seguridad y eficacia de los medicamentos antihipertensivos específicos durante el embarazo, los riesgos de anomalías congénitas, y los resultados del lactante. Esto también será revisado.

Objetivos de la terapia con fármacos antihipertensivos

Antes de la disponibilidad de los fármacos antihipertensivos seguros y eficaces, la hipertensión sólo se podría definir mediante la evaluación de la distribución normal de la presión arterial dentro de la población o de asociaciones con secuelas mórbida a diferentes niveles de presión; la antigua sigue siendo la base para las definiciones de la hipertensión en los niños,

mientras que el último enfoque se toma en adultos.1 no embarazada Ahora, por el contrario, la hipertensión mejor se podría definir como un nivel de presión arterial cuyo control farmacológico sería mejorar el resultado para la población en riesgo . En los adultos no embarazadas, control de la presión de sangre puede disminuir la incidencia remoto de accidente cerebrovascular, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, y la mortalidad cardiovascular. Cada uno de estos resultados - así como otros, por ejemplo, nefrosclerosis - se debe sólo en parte a la hipertensión per se, añadiendo o interactuar con otros riesgos, como el tabaquismo, la dislipemia, la diabetes mellitus, la raza, la edad, el sexo y la predisposición familiar . Además, la capacidad de detectar un mejor resultado debido al control de la presión arterial también depende de la gravedad de la hipertensión y la presencia de daño a órganos diana, 2 la duración de la observación de seguimiento, la integridad de control de la presión arterial, 3 quizás el líder fisiopatología a la hipertensión, y los medicamentos utilizados para tratarla. Por ejemplo, los ensayos de tratamiento han sido más fácil diseñado para mostrar disminuciones en la incidencia de accidente cerebrovascular en pacientes con hipertensión grave; sin embargo, mucho más grande, más larga duración, o más ensayos diseñados de forma restrictiva estaban obligados a mostrar los beneficios para la enfermedad coronaria o en pacientes con hipertensión sólo leve o moderada. La hipertensión en mujeres embarazadas es diferente. Aquí, los principales objetivos del tratamiento son salvaguardar la madre de los peligros agudos o insultos irreversibles durante o inmediatamente después del embarazo, mientras que la entrega de un bebé sano. En este sentido, uno saldos resultado materno corto plazo contra posibles consecuencias a largo plazo de la exposición al fármaco intrauterina o insulto hemodinámica en el crecimiento y el desarrollo fetal y la infancia. Mientras comorbilidades como la diabetes mellitus, se dirigen a la disfunción de órganos al inicio del estudio, y (poco frecuentes) causas secundarias de hipertensión sin duda puede interactuar con hipertensión materna y alterar las estrategias para su control, estas preocupaciones no se aplicarán a la mayoría de las mujeres embarazadas hipertensas. La mayoría de las mujeres con presión arterial lo suficientemente altas como para justificar el tratamiento durante el embarazo o bien tienen hipertensión esencial crónica o preeclampsia que conduce a niveles de presión que se producen cuando hay razones de peso para extender la duración del embarazo amenaza. Cabe señalar que el balance de riesgos y beneficios para el tratamiento antihipertensivo diferirá para las mujeres con hipertensión crónica presente desde temprano en la gestación, cuyos fetos pueden tener una mayor exposición al fármaco durante las primeras etapas de desarrollo, en comparación con las mujeres que desarrollan hipertensión, a saber., hipertensión o preeclampsia

gestacional, más cerca de plazo. Bien diseñados y ensayos, de los cuales hay vergonzosamente pocos y demasiados mal diseñadoadecuadamente alimentado - a pesar de nuestras súplicas en las ediciones anteriores - todavía se necesitan para dar cuenta de esta heterogeneidad clínica. Los riesgos maternos que pueden justificar la farmacoterapia incluyen el de preeclampsia superpuesta, que, con sus resultados mórbidos, parece dar cuenta de la mayoría de las complicaciones atribuidas a hypertension.4 crónica Los riesgos adicionales son los de desprendimiento de la placenta, hipertensión acelerada que conduce a la hospitalización o al daño de órgano blanco, y catástrofes cerebrovasculares. Los riesgos para el feto incluyen la muerte, la restricción del crecimiento y parto prematuro, este último se produce en muchos casos debido a las preocupaciones en materia de seguridad de la madre. Como se verá más adelante, no hay datos convincentes que sugieren actualmente que el tratamiento antihipertensivo de las mujeres con hipertensión leve a moderada crónica impide que cualquiera de estos resultados, excepto tal vez para la hipertensión empeoramiento o la necesidad de tratamiento antihipertensivo adicional.

PRINCIPIOS GENERALES EN LA ELECCIÓN DE antihipertensivos presión arterial, en su conceptualización más simple, se determina como el producto del gasto cardíaco y la resistencia vascular sistémica. Este último es sensible a la estructura de la pequeña vasos arteriales y resistencia arteriolar, la actividad de los sistemas de vasodilatadores y vasoconstrictores locales, influencias humorales tales como el sistema renina-angiotensina (véase el capítulo 15), y la actividad del sistema nervioso autónomo. El primero es sensible a cambios en el estado del volumen y el tono autonómico;como otras influencias sobre la contractilidad miocárdica intrínseca son generalmente menores en mujeres sanas. Estos objetivos fisiológicos, a veces oscurecida en el estado crónico de autorregulación vascular o nuestra capacidad limitada para medir volúmenes o presiones relevantes con precisión, 5 proporcionan la justificación de cada una de las estrategias farmacológicas disponibles para el control de la hipertensión. Además, debido a la naturaleza homeostática de control de la presión de la sangre, incluso cuando elevado patológicamente, esta sencilla construcción fisiológica sugiere posibles mecanismos de resistencia aparente a los fármacos antihipertensivos, especialmente cuando se utiliza como agentes únicos. En los pacientes hipertensos no embarazadas, la elección de un fármaco antihipertensivo específico es usualmente racionalizado por la gravedad de la hipertensión y el riesgo inmediato de daño de órgano, las características de acción de tiempo deseados de la droga, las comorbilidades específicas, espectro de efectos adversos de medicamentos posible, costos, y conocido causas secundarias de la hipertensión. La terapia también puede basarse en los resultados de bien realizados, los grandes ensayos clínicos, en la revisión sistemática de muchos

ensayos aleatorios más pequeños, o en supuestos generales, basados en la población acerca de los mecanismos fisiológicos que probablemente conduce a la hipertensión en un paciente determinado. Una breve revisión de las consideraciones anteriores se deduce a continuación, pero se ve atenuado por el conocimiento de que, en la hipertensión leve a moderada, la mayoría de los agentes disponibles parecen ser eficaces en una proporción similar de pacientes cuando se usa como monoterapia, y la mayoría de hipertensión pueden ser controlados adecuadamente por un combinación de dos fármacos racionalmente pareadas.En los adultos no embarazadas con urgencias hipertensivas definidos por la PA sistólica ≥180 mmHg o diastólica ≥ 120 mm Hg con la evolución de daño a órganos diana, la presión arterial se controla normalmente de forma aguda, aunque sólo a un objetivo de ~ 160 mm Hg sistólica a fin de no poner en peligro de órganos (especialmente cerebral) de perfusión, mediante el uso de rápidamente y de acción corta, fácilmente valora parenteral agents.1 Estos incluyen, más comúnmente, nitroprusiato de sodio (un donante de óxido nítrico), enalaprilato (un inhibidor de ACE), hidralazina (un vasodilatador directo) , labetalol (a α- combinado y antagonista β-adrenérgico), nicardipina (un bloqueador de calcio entrada dihidropiridina), y fenoldopam (un antagonista específico del receptor de dopamina). De acción corta (es decir, de liberación inmediata) nifedipina oral o sublingual, utilizado en el pasado para el control de la presión arterial aguda, se evita debido a las respuestas impredecibles hipotensores, activación autonómica excesiva, y la precipitación de la isquemia miocárdica aguda.

En el ajuste crónica, los resultados de grandes ensayos controlados aleatorios proporcionan evidencia convincente de que la enzima (IECA) convertidora de la angiotensina o angiotensina II (tipo 1; AT-1) bloqueadores de los receptores (BRA) deben ser la piedra angular de la terapia antihipertensiva en pacientes no embarazadas con establecido nefropatía diabética porque ralentizan significativamente la progresión de la renal extrapolación failure.6,7 de estos hallazgos y los resultados de otros estudios apoyan el uso de estos fármacos en los pacientes diabéticos con nefropatía o menos evidente en pacientes con insufficiency.8 renal no diabética proteinúrica mismo modo fuerte evidencia apoya el uso de β-bloqueantes (que carece de actividad simpaticomimética intrínseca), inhibidores de la ECA, ARA II, y antagonistas de la aldosterona para prevenir la muerte en pacientes que han sufrido un infarto de infarction9-11 y mejorar tanto la supervivencia y el estado funcional en pacientes con cardiopatía congestiva fracaso, si son o no son hypertensive.12-14 Finalmente, diuréticos parece especialmente eficaz en evitar una variedad de complicaciones mórbidas, especialmente accidente cerebrovascular, en pacientes con hipertensión sistólica aislada, particularmente en el elderly.15 De hecho, en base a los resultados de muy

ensayos de gran tamaño como ALLHAT - antihipertensivo y hipolipemiante Heart Attack Trial16 - diuréticos son considerados agentes de primera línea en la mayoría de los pacientes no embarazadas con hipertensión esencial que carecen de una "indicación convincente" para una drug.1 diferente Otra literatura evolución reconoce que la gran población de pacientes con hipertensión más severa - definidos como> 20 mm Hg sistólica o> 10 mm Hg diastólica por encima de los objetivos de tratamiento en el Comité Nacional Conjunto (JNC) 7 directrices - requerirán dos o más agentes para el control de la presión arterial, abogando por la terapia inicial con racionalmente elegido combinaciones de fármacos en lugar de centrarse en las drogas con más probabilidades de lograr el control cuando se utiliza como monoterapia. Este cambio en el pensamiento tiene mayor investigación centrada en la eficacia comparativa de tales drogas combinations.17In la ausencia de datos convincentes de ensayos controlados, la elección del fármaco puede ser influenciado por extrapolación razonada del impacto de la conocida farmacología de los agentes antihipertensivos específicos sobre comorbilidades médicas en persona pacientes. Por ejemplo, β-bloqueantes, incluso aquellos con selectividad β relativa, se evitan de forma rutinaria en pacientes asmáticos debido a su capacidad para provocar broncoespasmo. También se evitan en algunos pacientes debido a su potencial de exacerbar aguda insuficiencia cardíaca sistólica, su capacidad para enmascarar los síntomas autonómicos de hipoglucemia en los diabéticos, y su capacidad para empeorar defectos de conducción-auricular ventricular. Por el contrario, β-bloqueantes son agentes racionales en pacientes hipertensos también sufren de angina de pecho, las taquiarritmias supraventriculares, temblor esencial benigno, o migraña, ya que a menudo son útiles en estas últimas condiciones, incluso cuando la hipertensión está ausente. Los diuréticos tiazídicos se evitan razonablemente en algunos pacientes debido a su capacidad para exacerbar la hiperuricemia y gota, para alterar la tolerancia a la glucosa, o para empeorar la hipercalcemia en pacientes con hiperparatiroidismo primario. Diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA o ARA II están razonablemente evitarse en pacientes con un defecto de potasio excretor grave, con mayor frecuencia debido a la acidosis tubular renal distal hipercalémica y asociados con la diabetes mellitus, nefropatía drepanocítica, o hipertensión uropathy.Chronic obstructiva en los hombres jóvenes es más a menudo asociados con un aumento del gasto cardíaco y es a menudo responden a la monoterapia con β-blockers.18 Del mismo modo, ya pesar de una sorprendente falta de conformidad en la evaluación clínica de la sensibilidad a la sal, 19 afroamericanos y las mujeres de edad avanzada son más a menudo tienden a manifestar la hipertensión de baja renina, defectos relativos en la excreción renal de una carga de sal, y / o incrementos de la presión arterial mejoradas

con la expansión de volumen. No es de extrañar, por tanto, que estos grupos muestran una mayor tendencia a un control eficaz de la presión arterial con monoterapia bloqueador diurético o la entrada de calcio, con menores tasas de respuesta a β-bloqueantes o ACE inhibitors.20 A pesar de estas diferencias de población, con cuidado de titulación antihipertensivos de incluso seleccionados al azar por lo general conduce a un control de la presión arterial aceptable en pacientes individuales, echando un poco de duda sobre la importancia de este tipo de estrategias de elección de drogas "en base fisiológicamente" en la ausencia de datos de los resultados de bien diseñado trials.All tratamiento prospectivo de estas ideas debe conducir a cierta humildad que elijamos medicamentos para su uso en mujeres embarazadas con hipertensión, en los que tanto los datos de los ensayos clínicos y fisiopatológicos son aún más limitadas.

SEGURIDAD FETAL Y CONSUMO DE DROGAS EN MUJERES EMBARAZADAS En el pasado, ambos reglamentos y normas éticas llevaron la industria para evitar escrupulosamente probar fármacos en mujeres embarazadas. Si bien los cambios normativos establecidos por la Food and Drug Administration de Estados Unidos (FDA) en 1993 revirtieron esta política mediante el fomento de las pruebas de drogas en las mujeres embarazadas, 21 tal información clínica sigue sin estar disponible para los agentes más prescritos actualmente. De hecho, la evaluación rigurosa de la farmacocinética, la biotransformación, la eficacia materna, la exposición fetal y efectos fetales a largo plazo de los fármacos utilizados durante el embarazo generalmente se carece. La información disponible, a excepción de la evaluación de teratogenicidad en animales de laboratorio, es limitado y selectivo. Hace más de 5 años, la FDA propuso cambios importantes en las secciones de embarazo y lactancia de etiquetas de los medicamentos, lo que abandonar el uso de su sistema de clasificación fuera de moda para categorizar los posibles riesgos fetales - que se muestran en la Tabla 19.1 - lugar incluyendo más datos y narrativa en lugar de resumen ( carta) categories.22 pesar de tanto entusiasmo, directrices finales no se han aplicado a partir de este momento, dejándonos en el limbo, por lo que incluir las categorías de riesgo actuales en este capítulo, destacando, sin embargo, la necesidad de tener toda la información clínica en cuenta al tomar una decisión de prescribir en un dato de patient.Because particulares de estudios en humanos y animales son tan limitados, la mayoría de los medicamentos se enumeran en el FDA en la categoría C, con la advertencia de que deben ser utilizados exclusivamente cuando el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Esta categoría es tan amplia como para ser inútil; que incluye a los fármacos antihipertensivos con mayor historia de uso seguro en las mujeres embarazadas, pero, durante muchos años, también incluyó los inhibidores de la ECA, que están contraindicados en el embarazo posterior (Clase D). Incluso

cuando los medicamentos se colocan en la categoría B, su presunta de seguridad puede ser una función de la falta de sensibilidad de los ensayos con animales para predecir los efectos clínicos sutiles, tales como la capacidad para soportar fetal estrés hipóxico, cambios en el desarrollo fisiológico funcional, y el desarrollo neurocognitivo postnatal alterado. La evidencia limitada de la seguridad clínica a menudo se extiende imprudentemente, de tal manera que los medicamentos que carecen de potencial teratogénico importante en el embarazo temprano puede ejercer efectos devastadores sobre la función del órgano fetal más a plazo; por el contrario, los medicamentos que son seguros en el tercer trimestre pueden tener efectos irreversibles en el crecimiento o el desarrollo cuando se usa antes fetal. Por el contrario, uno puede equivocarse fácilmente contra el consumo de drogas en el embarazo, por ejemplo, cuando la suspensión de medicamentos categoría D podría poner en peligro tanto para la madre como para el feto. Ejemplos de este último escenario incluirían descontinuar inmunosupresores en un receptor de trasplante renal embarazada o de agentes antiepilépticos en una mujer embarazada con un trastorno convulsivo.

Elección de un fármaco antihipertensivo PARA USO EN EMBARAZO Tras el debate sobre la justificación de la elección de un fármaco antihipertensivo, nos dirigimos a la consideración de cada clase de agentes disponibles en la práctica común. Cada una de estas clases de drogas, sus aparentes mecanismos de

acción y, en términos de los objetivos principales de este capítulo, su idoneidad para el

uso durante el embarazo se describen por separado. No se considera son los objetivos adecuados para el control de la presión arterial durante el embarazo, ya que aún no han sido establecidas. Ya sea que el tratamiento antihipertensivo en el embarazo debe dirigirse a los puntos finales hemodinámicos específicos distintos de la presión arterial sistólica y diastólica, como el gasto cardíaco materno o medidas derivadas del análisis de la onda del pulso materno, 23-25 también que no se hable. Del sistema

nervioso simpático Inhibición Introducción de agentes de disminuir la actividad periférica de las marcas del sistema nervioso simpático, tal vez, el comienzo de la era moderna de la terapia antihipertensiva efectiva. Estrategias para la inhibición simpática han incluido el bloqueo ganglionar (por ejemplo, guanetidina), el agotamiento de norepinefrina a partir de terminales nerviosos simpáticos, tales como reserpina, que es probablemente la primera antihipertensivo haber demostrado beneficio en un ensayo clínico prospectivo, 26 agonistas α-adrenérgicos para disminuir el flujo simpático desde el sistema nervioso central (por ejemplo, α-metildopa y clonidina), y antagonistas específicos de α- o β-adrenérgico receptores - incluyendo α-antagonistas como prazosina, terazosina y doxazosina y β-bloqueantes como el propranolol, atenolol, metoprolol y ; y antagonistas α / β combinados

incluyendo labetalol y carvedilol. La figura 19.1 muestra un esquema fisiológico de las influencias del sistema nervioso simpático en la presión arterial, junto con los sitios de acción de fármacos como los agonistas α2-adrenérgicos y antagonistas adrenérgicos periféricos, que permanecen ampliamente utilizados en el embarazo.

Acción central α 2 adrenérgicos agonistas

La metildopa es el agente prototípico de esta clase. Es un profármaco metaboliza a α-metilnoradrenalina, que luego se reemplaza la norepinefrina en las vesículas neurosecretoras de los terminales nerviosos adrenérgicos. Debido a que su eficacia es equivalente a la de la norepinefrina en los receptores α1 periféricos, la vasoconstricción es irreprochable. En el centro, sin embargo, es resistente a la degradación por la monoamino oxidasa, lo que resulta en efecto mejorado en los sitios α2 que regulan el flujo simpático. Disminución del tono simpático reduce la resistencia vascular sistémica, acompañado por disminuciones sólo de menor importancia en el gasto cardíaco, al menos en los jóvenes, pacientes hipertensos por lo demás sanos. Control de la presión arterial es gradual, durante 6 a 8 horas, debido al mecanismo de acción indirecta. No parece ser una disminución significativa en la renina y, mientras que el efecto hipotensor es mayor en la vertical de la postura en decúbito supino, hipotensión ortostática suele ser menor. La clonidina, un agonista selectivo α2, actúa de manera similar.

Los efectos adversos son consecuencias predecibles en su mayoría de α2-agonismo central o disminución del tono simpático periférico. Estos fármacos actúan en los lugares del tronco cerebral para disminuir el estado de alerta mental, deteriorar el sueño, dar lugar a una sensación de fatiga o depresión en algunos pacientes, y reducir la salivación de causar xerostomía. Inhibición simpática periférica puede alterar la conducción cardíaca en pacientes susceptibles. La metildopa puede inducir signos hiperprolactinemia y Parkinson en algunos pacientes. Además, puede causar algunos efectos adversos potencialmente graves independiente de la dosis. Aproximadamente el 5% de los pacientes que recibieron metildopa tendrán niveles elevados de enzimas hepáticas, con alguna manifestación de hepatitis franca y, en raras ocasiones, necrosis hepática. Asimismo, muchos pacientes desarrollarán una prueba de Coombs positiva con el uso crónico, una pequeña fracción de estos progresando a anemia hemolítica.

Embarazo

Metildopa ha sido comparado con el placebo o ningún tratamiento en ocho ensayos se centró en las mujeres embarazadas, 27-29 o con agentes hipotensores alternativos en 20 trials.28,30-33 La droga también es único en el sentido cuidado, aunque de poca potencia, los estudios también han

evaluado desarrollo remoto de los niños expuestos a esta droga en el útero 34 (ver "Análisis sistemático" a continuación). La metildopa es uno de nuestros agentes preferidos para el control de la presión arterial no es de emergencia durante el embarazo ya que ningún antihipertensivo "moderna" ha demostrado ser más eficaz, mejor tolerado, o posee una historia superiores de la seguridad clínica. De hecho, las observaciones de aumento de la actividad nerviosa simpática a la vasculatura del músculo esquelético en las mujeres con preeclampsia, volviendo a la normalidad, junto con la presión arterial después de la entrega, 35 presta una razón fisiológica de peso para el control de la hipertensión con preeclampsia con agentes que disminuyen outflow.Treatment simpático con metildopa disminuye la posterior incidencia de hipertensión severa, 36 pero no la preeclampsia, y es bien tolerado por la madre, sin efectos adversos aparentes sobre uteroplacentario o hemodynamics37 fetal o en el bienestar fetal being.27,28 Un ensayo controlado con placebo que incluyó a más de 200 mujeres con diastólica BP ≥ 90 mm Hg en la entrada reportó menores pérdidas mitad del embarazo en las mujeres asignadas al azar a la metildopa, 27 una observación que no fue confirmado en un estudio posterior de size.28 similares Es importante tener en cuenta que el peso al nacer, las complicaciones neonatales y el desarrollo durante la primera año fueron similares en los niños expuestos a la metildopa en comparación con los del placebo group.38,39 Mientras Cockburn et al34 observó circunferencia de la cabeza algo menor a los 7 años de edad en el subconjunto de los hijos varones expuestos a la metildopa en 16 a 20 semanas de gestación inteligencia, estos niños exhiben y desarrollo neurocognitivo similar a controls.Studies de clonidina han sido más limitado. Un ensayo comparativo de tercer trimestre en comparación con la clonidina metildopa y mostró una eficacia similar y tolerabilidad, 32 mientras que un pequeño estudio controlado de seguimiento de 22 neonatos informó un exceso de trastornos del sueño en infants.40 clonidina expuestas clonidina debe evitarse en el embarazo temprano por sospecha de embriopatía; efectos posteriores sobre el crecimiento fetal varía con los cambios inducidos por la droga en hemodynamics.41 materna Parece que hay poca justificación para su uso en lugar de metildopa dado sus mecanismos de acción similares y la seguridad probada de este último agente.

Acción periférica adrenérgicos-antagonistas del receptor

Receptores β1 cardíacos median la cronotrópico y efectos inotrópicos de la estimulación simpática, mientras que los receptores en el riñón modulan la síntesis de renina en respuesta a la entrada simpática renal. La activación de los receptores β2 conduce a la relajación del músculo liso de las vías respiratorias y a la vasodilatación periférica. Aguda, no selectivo β-bloqueo

disminuye el gasto cardíaco; pero con cambios limitados de la presión arterial, debido al aumento de la resistencia vascular sistémica. Con el tiempo, la resistencia vascular cae a niveles predrug, resultando en una respuesta hipotensora persistente que es paralela a la disminución del gasto cardíaco. Decrementos moderados en la renina, y por lo tanto en la angiotensina II y aldosterona, pueden contribuir a la eficacia antihipertensiva crónica de β-bloqueantes en algunos pacientes, que probablemente cuenta de su mayor eficacia en los grupos de pacientes no cree que tienen hypertension.18,20 sensibles a la sal Algunos agentes, como pindolol o oxprenolol, son agonistas parciales de los receptores β, a saber. que poseen un cierto grado limitado de "actividad simpaticomimética intrínseca". Estos medicamentos conducen a menores disminuciones en el gasto cardíaco y la estimulación β2 puede incluso resultar en decrementos significativos de la resistencia vascular. Fármacos individuales también pueden poseer potencia selectiva en β1> receptores β2 (por ejemplo, atenolol y metoprolol), la capacidad adicional para bloquear los receptores α1 vasculares (por ejemplo, labetalol), y pueden diferir en su solubilidad en lípidos, tales que los agentes hidrófilos ganan menos acceso a el sistema nervioso central. β-receptores de los antagonistas son actualmente considerados agentes de segunda línea para la hipertensión en adultos no gestantes (después de diuréticos) excepto cuando comorbilidades específicas sugieren su uso.1 inicial Se prefieren los agentes en pacientes que han sufrido infarto de miocardio reciente, 1,9 pero parecen proporcionar menos beneficios que los diuréticos en pacientes ancianos con hipertensión sistólica aislada, en la prevención del accidente cerebrovascular, o en comparación con los bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes con riesgo cardiovascular múltiple factors.42 A diferencia con otros agentes, el uso a largo plazo de los β-bloqueantes no está asociado con (beneficioso) remodelación de las pequeñas arterias de resistencia que se han hipertrofiado debido a la hipertensión, siendo desconocido 43 las consecuencias clínicas de esta observación. Los efectos adversos son los resultados previsibles de bloqueo β-receptor. Ellos incluyen fatiga y el letargo, intolerancia al ejercicio debido principalmente a (no selectivos) efectos β en la vasculatura del músculo esquelético, la vasoconstricción periférica secundaria a la disminución del gasto cardíaco, trastornos del sueño con el uso de más fármacos solubles en lípidos, y broncoconstricción. Mientras inotropismo negativo podría empeorar la insuficiencia cardiaca congestiva descompensada aguda o conducir a un bloqueo cardíaco en pacientes susceptibles, β-bloqueantes ejercen beneficio paradójico en todas las etapas de la insuficiencia cardiaca crónica con disminución function.1 sistólica Embarazo β-bloqueantes medicamentos se han utilizado ampliamente en el embarazo y sometidos a varios ensayos aleatorizados en el embarazo versus ningún tratamiento16 o un placebo y

agentes alternativos, 17 y éstos se discuten en la sección "Análisis sistemático." 30,31,44-50 Hace mucho tiempo, los estudios en animales y observaciones clínicas anecdóticas llevaron a preocupaciones que estos agentes podrían causar restricción fetal-crecimiento, impedir el flujo sanguíneo útero-placentario, y ejercer efectos cardiovasculares y metabólicas perjudiciales sobre el feto. Sin embargo, la mayoría de los estudios prospectivos que se centraron en la administración de fármacos en el tercer trimestre y que se incluyen una mezcla de los trastornos hipertensivos han demostrado un control efectivo de la hipertensión materna sin efectos adversos significativos para el feto. Además tranquilidad se deriva de un estudio de seguimiento de 1 año, que mostraron un desarrollo normal de los bebés expuestos a atenolol en el útero .51 Por el contrario, cuando se inició la terapia atenolol para la hipertensión crónica entre 12 y 24 semanas de gestación, el resultado fue clínicamente significativa restricción del crecimiento, junto con la disminución de peso de la placenta; 47 esta observación fue apoyada por la posterior serie retrospectiva y comentarios que comparaban el atenolol con alternativa therapies.52-54 Del mismo modo, varios estudios controlados más intensamente han demostrado bradicardia fetal y neonatal, las influencias adversas sobre útero-placentaria y circulaciones fetales o evidencia de otros insultos fetales siguientes no selectivo β-bloqueo; estos efectos pueden ser mitigados con el agonista parcial pindolol.50,55 Por el contrario, una revisión sistemática más reciente y tranquilizador no mostró evidencia clara de bradicardia fetal o neonatal debido a la administrada por vía materna β-blockers.56 labetalol, que también es un antagonista de los receptores α1 vasculares, parece ser el fármaco β-bloqueantes más ampliamente preferido y prescriben en el embarazo. El fármaco se administra por vía parenteral para el tratamiento de la hipertensión severa, especialmente el rápido aumento que se produce con frecuencia con la aparición o superposición de preeclampsia. En tales casos, su eficacia y tolerabilidad aparecen equivalente a hydralazine.57-61 parenteral Cuando se administra por vía oral en la hipertensión crónica, parecía safe28,33,62-65 y equivalente a la metildopa, aunque dosis elevadas pueden resultar en hypoglycemia.66 neonatal De mayor preocupación, su uso se asocia con restricción fetal crecimiento o dificultades neonatales en uno study.65 controlado con placebo La discusión anterior de β-bloqueantes se centra en el control de la presión arterial sistólica y diastólica, sin ningún intento de diseccionar la hemodinámica materna. Mientras que de significado incierto, dibujamos breve atención a una literatura independiente cuyos autores han utilizado no invasivo - ecocardiografía Doppler o cardiografía de impedancia - tecnología para evaluar longitudinalmente el gasto cardíaco y la resistencia vascular sistémica en hipertensos mujeres embarazadas. Tales estudios han

observado incrementos superiores a lo normal en el gasto cardíaco en muchas mujeres con embarazos hipertensos y en los destinados a desarrollar preeclampsia.67,68 Estos investigadores han propuesto que el uso de β-bloqueantes - principalmente atenolol - para bajar el gasto cardíaco hacia la edad gestacional valores normales ajustados sería beneficioso y también que el control de la presión arterial que no lo hizo excesivamente menor gasto cardíaco evitaría hypoperfusion.24,69,70 uteroplacentario pesar de los estudios pequeños que sugieren la presentación de informes disminución de la incidencia de preeclampsia y aumenta romos en sFlt-1 después de la terapia dirigida a atenolol criterios de valoración hemodinámicos, 69,71 estas hipótesis interesantes permanecen en gran parte untested.Peripherally actuando antagonistas α1-adrenérgicos son de tercera línea fármacos antihipertensivos en los adultos no embarazadas que tienen su indicación más clara durante el embarazo en el manejo de la hipertensión debido a la sospecha de feocromocitoma (véase el Capítulo 18). Tanto prazosin y fenoxibenzamina se han utilizado, junto con β-bloqueantes como agentes coadyuvantes, en la gestión de estos disorders.72 en peligro la vida Porque no hay más que limitado y la experiencia adicional principalmente anecdótica con estos agentes en el embarazo, su uso más habitual no puede ser defendido.

Diuréticos

Estos son probablemente los agentes antihipertensivos más utilizados en todo el mundo. Esto se debe a que se encuentran entre los fármacos más claramente asociados con resultados beneficiosos en ensayos aleatorizados y controlados relacionadas con la hipertensión en adultos.1 no embarazada Ellos bajan la presión arterial mediante la promoción de la natriuresis y disminuciones sutiles de volumen intravascular. La evidencia de este mecanismo incluye observaciones que el efecto hipotensor agudo de diuréticos tiazídicos Parallels pérdida neta de sodio (normalmente 100-300 mEq, equivalente a 1.2 L de líquido extracelular) durante los primeros días de terapia, que el efecto hipotensor está ausente en animals or patients with renal failure, that a high-salt diet blocks the fall in blood pressure, that salt restriction perpetuates the hypotensive response even following diuretic withdrawal, and that infusion of salt or colloid solutions reverses the hypotensive effect.73–75 This early phase of volume depletion decreases cardiac preload and thus cardiac output.Disminuye en la presión arterial reflejan el fracaso de los mecanismos contrarreguladores, incluyendo la activación del sistema renina-angiotensina y los sistemas nerviosos simpático, para elevar la resistencia periférica suficiente para defender arterial elevada pressure.Curiously, el efecto antihipertensivo crónica de diuréticos se mantiene a pesar de la restauración parcial del volumen

plasmático y la normalización del gasto cardíaco, debido a la persistencia decrementos en la resistencia vascular sistémica. Numerosos estudios han fallado en revelar los mecanismos neurohormonales, mediadores, o acciones directas sobre la vasculatura que conducen a esta respuesta prolongada vasodilatador secundaria; en la actualidad es mejor atribuida al fenómeno de cuerpo entero autoregulation.5 Aquellos pacientes más propensos a tener mantenido respuestas a los diuréticos son los que logran mayor eficacia este estado de vasodilatación secundaria sin persistiendo disminuciones del gasto cardíaco que lleva a vasoconstrictores respuestas (es decir, salada , hipertensos bajo renina sensibles). Cuando un paciente aparece-diurético refractario, la adición de un β-bloqueador o el inhibidor de ACE es a menudo eficaz; de hecho, se recomienda el uso de estas combinaciones farmacológicamente racionales en la corriente guidelines.1The efectos adversos de los diuréticos son principalmente debido a su precipitación de fluidos, electrolitos, y trastornos de soluto, complicaciones que podría predecirse a partir de sus efectos conocidos sobre la manipulación de la sal renal. Al bloquear la reabsorción de sodio tubular renal, las tiazidas aumentan la entrega de sodio a los sitios distales en la nefrona. Estos son sitios en los que de sodio intercambiable por potasio o protones; modesta contracción de volumen que resulta de uso de diuréticos puede así ir acompañada de hipopotasemia y alcalosis metabólica. Del mismo modo, la depleción de volumen puede evocar tanto la sed y la secreción no osmótica de vasopresina, favoreciendo la hiponatremia en algunos pacientes. Del mismo modo, disminución de la perfusión renal puede conducir a azotemia si es grave, pero esto suele ir precedida de una mayor recuperación proximal de la sal, de líquidos y solutos, que comúnmente causa la hiperuricemia. Embarazo No se han realizado muchos ensayos prospectivos de diuréticos o restricción de sal en la dieta en el embarazo, centrado principalmente en la prevención de la preeclampsia en lugar de en el tratamiento de la hipertensión. Un meta-análisis publicado en 198576 sugiere que los diuréticos, efectivamente prevenir la preeclampsia, señalando, sin embargo, no hay disminución en la incidencia de la hipertensión proteinuria; Así, la reivindicación de la eficacia podría atribuirse al uso de una definición inadecuada de la evolución clínica que se está estudiando.Además, los datos limitados apoyan el valor de la restricción de sal, que algunos consideran perjudiciales. Por lo tanto, ninguna de las intervenciones anteriores aparece con éxito, aunque los diuréticos pueden evitar gran parte de la expansión de volumen fisiológica que normalmente acompaña pregnancy.77 Si bien podría esperarse contracción de volumen para limitar el crecimiento fetal, 78 datos de los resultados no han apoyado estos concerns.76 Sin embargo, diurético hiperuricemia inducida, como se describe anteriormente, puede complicar el diagnóstico clínico ya difícil de

preeclampsia superpuesta. Además, las observaciones de la depleción de volumen y la vasoconstricción sistémica primaria en preeclampsia79 hacen diuréticos fisiológicamente agentes irracionales en este contraste disorder.By, diuréticos se prescriben con frecuencia en la hipertensión esencial antes de la concepción y, dada su aparente seguridad, existe un acuerdo general, articulada por primera vez por el Programa Nacional de Educación sobre la Presión Arterial Alta (NHBPEP) Grupo de Trabajo sobre la presión arterial alta en el embarazo, y retenido en las recomendaciones del grupo de trabajo convocadas por el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos y que los especialistas incluidos de varias disciplinas. El Grupo de Trabajo, que se describe en el capítulo 2 (p. 25), fue acusado específicamente con la actualización del informe NHBPEP, señalaron que los diuréticos pueden continuar durante la gestación o se utilizan en combinación con otros agentes, especialmente para las mujeres se supone que van a tener sal-sensibles hypertension.80,81 En este sentido, la mayor utilidad para los diuréticos puede ser como agentes de segunda o tercera, que podrían actuar sinérgicamente con otros antihipertensivos en pacientes resistentes a los fármacos, particularmente aquellos con co-mórbida enfermedad renal crónica o insuficiencia cardiaca. Por el contrario, observamos que sí vasodilatación gestacional a menudo se normaliza la presión arterial moderadamente elevados de lo más a menudo controlados por diuréticos, lo que lleva a muchos a sugerir que estos agentes se interrumpieron en la mayoría de los pacientes hipertensos que carecen de otra indicación para su uso continuado. De hecho, uno de los varios ensayos pequeños de diuréticos en gestantes hipertensas crónicas no encontraron mayor necesidad de adición de medicamentos antihipertensivos en pacientes retirados de las tiazidas que en los que continuaron recibiendo diuréticos través pregnancy.77 Por último, hay una vieja literatura, aunque sea anecdótico, revisado en la primera edición de este texto, que llama la atención a los casos de hiponatremia severa, hipocalemia, depleción de volumen, o trombocitopenia en mujeres embarazadas tratadas con diuréticos. Dado que la mayoría de estas son consecuencias predecibles de farmacología de diuréticos en pacientes susceptibles, todavía se recomienda precaución.

Antagonistas de los canales de calcio

Cada uno de los agentes disponibles en esta clase de fármacos inhibe la afluencia de Ca2 + a través de, canales de calcio tipo L lentos dependientes de voltaje. Sitios cardiovasculares principales de acción incluyen células de músculo liso de los vasos de resistencia arteriales, miocitos cardíacos, y las células del sistema de conducción cardíaco. Estos medicamentos parecen tener poco efecto en la circulación venosa, no actúan a través del endotelio y, a pesar de la presencia de canales de destino en el sistema nervioso

central, parecen ejercer sus efectos hemodinámicos periféricamente. Debido a la contracción de los miocitos vasculares es una función directa de Ca2 + libre citosólico, dependiendo este último, en parte, de afluencia a través de canales activados por voltaje, estos fármacos actúan como vasodilatadores directos, antagonizar la vasoconstricción, independientemente del estímulo neural original o humoral. De los agentes prototípicos, verapamilo es más selectiva un chronotrope negativo y inotrópico negativo, con efectos importantes pero menores como un vasodilatador directo. Las dihidropiridinas, de los que la nifedipina es el prototipo, son los agentes de contraste vasoselectivas con menores efectos sobre el corazón; diltiazem es intermedio en su selectividad tisular. Tras la administración de antagonistas del calcio, la presión arterial disminuye de forma aguda debido a la disminución de la resistencia periférica; la respuesta es mitigado por la activación del reflejo de los sistemas nervioso y del sistema renina-angiotensina simpáticas. Aunque estos fármacos a menudo desencadenan edema dependiente, probablemente debido a los efectos microvasculares locales, son rara vez la causa de la retención compensatoria volumen renal. Esta observación sugiere que el efecto antihipertensivo sostenida de estos agentes incluye contribuciones sustanciales por natriuresis inducida por fármacos, este último mediada principalmente por los efectos sobre la hemodinámica intrarrenal incluyendo prominente aferente arteriolar vasodilatación, y tal vez en los sitios tubulares también. De hecho, los incrementos en la excreción de sodio han paralelo decrementos en la presión arterial tras la administración de isradipine82 y otras dihidropiridinas, un efecto opuesto al observado con otras clases de vasodilatadores directos. Este efecto natriurético secundaria probablemente explica los resultados de los estudios de población que demuestran que la monoterapia con antagonista de calcio es más probable que sea eficaz en aquellos grupos que responden preferentemente a los diuréticos en lugar de β-bloqueantes, viz., Sensible a la sal hipertensiva pacientes20 Este es también consistente con algunas observaciones de beneficio limitado a la terapia combinada con antagonistas del calcio y diuréticos; por el contrario, cualquiera de los diuréticos o bloqueadores de los canales de calcio se combinan eficazmente con ACE inhibitors.1,17,83 Un informe polémico observó un exceso de incidencia aparente de infarto de miocardio y muerte en pacientes hipertensos con enfermedad coronaria concomitante que recibieron dosis más altas de corto actuando antagonists.84 calcio dihidropiridina Aquí la posibilidad de que una caída brusca de la presión arterial, junto con la excesiva respuesta del sistema nervioso simpático, podría conducir a la isquemia miocárdica en pacientes con enfermedad coronaria subyacente parece razonable. Del mismo modo datos convincentes dejan de sugerir tal riesgo para los de acción prolongada o de liberación sostenida preparaciones

de los antagonistas del calcio dihidropiridínicos. Si bien los ensayos individuales podrían interpretarse por algunos para sugerir tales riesgos, otros parecen apoyar la seguridad de estos agentes, incluso en populations.85 de alto riesgo

Embarazo

Bloqueadores del canal de calcio se han utilizado para tratar la hipertensión crónica y las mujeres con preeclampsia para prolongar la gestación, así como las mujeres que presentan tarde en la gestación con la aceleración de la hipertensión debido a la preeclampsia. Podríamos identificar estudios adecuados de los bloqueadores de los canales de calcio al comienzo del embarazo, con excepción de dos estudios retrospectivos multicéntricos cuyos resultados argumentar en contra effect.86,87 teratogénico significativa mayoría de los investigadores se han centrado en el uso de nifedipina, 88,89 con informes esporádicos de nicardipina, 49,90 isradipino, 91 nimodipina, 92 y verapamil.93 Algunos han abogado (de liberación inmediata) nifedipina oral o sublingual como agente preferido en de preeclampsia severa hipertensos; 94 sin embargo, no hay ninguna diferencia en la farmacocinética de nifedipino o curvas tiempo-efecto por estas dos vías de administration.95 De hecho, los resultados de pequeños estudios comparativos sugieren que este fármaco controla la presión arterial en estos pacientes con una eficacia similar a la de hidralazina parenteral, con un espectro similar de efectos adversos maternos (principalmente atribuido a la vasodilatación) 0.60 , 61,96-99 Un informe más reciente se centró en el uso de nicardipina intravenosa (3-9 mg / h) en este entorno con buena result.90 En el tratamiento de la hipertensión grave, los datos parecen estar en conflicto con respecto a la influencia de los bloqueadores de los canales de calcio sobre el flujo sanguíneo útero-placentario y el bienestar del feto, especialmente en comparación con otros agentes. En dos estudios, uno de los cuales 96.100 participaron monitorización hemodinámica materna a través de un catéter en la arteria pulmonar, los autores afirmaron menos angustia fetal con nifedipina que con hidralazina. Sin embargo, en uno de estos ensayos muy limitadas, esta observación puede haber sido debido a un mayor efecto hipotensor de las dosis utilizadas hidralazina; varios otros estudios no han podido discernir estas diferencias, al no encontrar la ventaja fetal significativa de la nifedipina o agentes alternativos.Interesante es también un estudio en animales, donde las ovejas preñadas instrumentado crónicamente demostró hipoxia y acidosis fetal tras altas dosis de infusión nifedipina materna, sin explicar por los cambios en la hemodinámica materna o uteroplacentario; 101 no somos conscientes de todos los datos clínicos concordantes de este preocupante observation.Calcium- antagonistas de los canales también relajan el músculo liso uterino y se han

utilizado como tocolíticos en trabajo de parto prematuro, pero no parece que existan datos que sugieren que su uso como antihipertensivos compromete la progresión del trabajo de parto o conduce a la hemostasia ineficaz después del parto.Ha habido preocupaciones acerca del uso de antagonistas del calcio para el control de la presión arterial urgente en la preeclampsia debido a la necesidad de infundir simultáneamente sulfato de magnesio para prevenir las convulsiones eclámpticas. El magnesio en sí mismo puede interferir con calcio-dependiente de señalización contráctil en el tejido excitable y en el músculo; su uso en combinación con antagonistas del calcio posiblemente podría conducir a un mayor riesgo de bloqueo neuromuscular o colapso circulatorio. Informes De hecho, no están aislados de tales complicaciones, 102.103, mientras que otros argumentan en contra de tales resultados adversos con el tratamiento habitual, esta conclusión más tranquilizador eco en una revisión retrospectiva comparando 162 mujeres que recibieron tanto nifedipina y magnesio con 215 que recibieron magnesio sin bloqueo del canal del calcio drugs.104 En la Sala de Primera Urraca, en el que se utilizó el magnesio para prevenir la preeclampsia ( n = 10.110), el 30% de las mujeres recibieron nifedipino después del ingreso al ensayo y eventos adversos asociados eran reported.105 Para las pocas mujeres que tienen hipotensión había ninguna asociación con la combinación de nifedipina y sulfato de magnesio. Por último, de acuerdo con lo observado en pacientes no embarazadas con enfermedad renal con proteinuria, antagonistas de los canales de calcio dihidropiridínicos pueden aumentar la proteinuria. Esto favorecería el diagnóstico clínico de preeclampsia y, posiblemente, crear un diagnóstico equivocado; de hecho, esto es apoyado por los resultados de una reciente revisión Cochrane (ver más abajo) .En resumen, a pesar de su uso generalizado, aparentemente, estos agentes están insuficientemente estudiadas que no sea al final del embarazo. Hay numerosas, aunque de tamaño limitado, estudios que sugieren que son agentes antihipertensivos relativamente seguros y eficaces en las mujeres embarazadas con hipertensión crónica o preeclampsia y único diagnóstico más mecánica definida nos permitiría determinar si aumentan preeclampsia. A pesar de estos informes tranquilizadores, la escasa literatura nos lleva a considerar los agentes de segunda línea preferidos.

Los vasodilatadores directos

Vasodilatadores directos comúnmente prescritos ejercen sus efectos antihipertensivos por uno de tres mecanismos farmacológicos. Diazóxido, al igual que el metabolito activo de minoxidil, abre K + sensibles al ATP canales, músculo liso arteriolar hiperpolarizante y relajante, con poco efecto sobre los vasos de capacitancia. El nitroprusiato sódico es un óxido nítrico directa (NO) de los donantes; la liberada espontáneamente NO no selectiva relaja tanto

arteriolar y el músculo liso vascular venular, principalmente debido a la activación de la adenilato ciclasa soluble y de guanosina cíclica 3 ', 5'-monofosfato (cGMP) de acumulación. Los nitratos orgánicos actúan de forma similar, aunque con un mayor efecto sobre los vasos de capacitancia que las arteriolas. Por el contrario, los vasodilatadores ftalazina hidralazina y afines relajan el músculo liso arteriolar selectivamente por un mecanismo todavía no está clara. Estos agentes tienen su mayor utilidad en el rápido control de la hipertensión severa, o como agentes de tercera línea para el control de múltiples fármacos de refractario vasodilatación inducida hypertension.Hydralazine-conduce a golpear la activación refleja del sistema nervioso simpático, incrementos en la renina en plasma, y compensatoria la retención de líquidos. La activación simpática, combinado con la falta de efecto en las arterias coronarias epicárdicas de hidralazina, puede precipitar isquemia o infarto de miocardio en pacientes hipertensos con aterosclerosis coronaria. Estos mismos mecanismos compensatorios atenúan rápidamente el efecto hipotensor, requiriendo terapia de combinación con agentes simpaticolíticos y diuréticos para controlar la presión arterial a largo plazo. La hidralazina es eficaz por vía oral o intramuscular; la administración parenteral se utiliza para el control rápido de la hipertensión severa. Los efectos adversos son principalmente los debidos a la vasodilatación excesiva o activación simpática, tales como dolor de cabeza, náuseas, enrojecimiento o palpitaciones. El uso crónico puede conducir a una polineuropatía-piridoxina o sensible a una variedad de reacciones inmunológicas incluyendo un syndrome.Nitroprusside lupus inducido por fármacos, administrados sólo por infusión intravenosa continua, es fácil valoración, ya que tiene un inicio casi inmediato de acción, cuya duración de efecto es sólo alrededor de 3 minutos. El gasto cardíaco tiende a caer durante la administración de nitroprusiato en pacientes con la función miocárdica normal debido a la disminución de la precarga, mientras que aumenta en los pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica, debido a la reducción de la poscarga.Activación simpática refleja es la regla. Metabolismo Nitroprusiato libera cianuro, que puede alcanzar niveles tóxicos con altas tasas de infusión; cianuro se metaboliza a tiocianato, cuya toxicidad propia suele producirse después de 24 a 48 horas de infusión de nitroprusiato, a menos que su excreción se retrasa debido a insufficiency.Use renal de diazóxido se limita al control parenteral urgente de hipertensión grave. Minoxidil es el agente alternativa para el uso prolongado debido a los efectos adversos intolerables cuando se utilizó el diazóxido crónicamente. Desde diazóxido conduce a la activación profunda de los sistemas simpático y del sistema renina-angiotensina, su efecto hipotensor se ve reforzada por el uso de agentes simpaticolíticos y diuréticos. Un bolo intravenoso de diazóxido reduce la presión arterial en 30 segundos, con un efecto máximo en 5

minutos, que permite un fácil titulación mediante la administración repetida. La mayoría de los efectos secundarios se deben a la vasodilatación excesiva, ya que con hidralazina, aunque la estimulación de la ATP-sensibles canales de K + en el páncreas pueden inhibir la secreción de insulina, lo que conduce a golpear la hiperglucemia.Embarazo hidralazina es el vasodilatador directo más frecuente en las mujeres embarazadas, ya sea como segundo agente para la hipertensión no controlada siguiente metildopa (o una β-bloqueante) o, más comúnmente, como un agente parenteral para el control de la hipertensión severa. Su uso se justifica no por la selectividad farmacológica sino por larga experiencia clínica con efectos secundarios tolerables. Varios estudios de compuestos hidralazina o relacionados en mujeres con preeclampsia monitoreados con catéteres arteriales pulmonares tienen preocupaciones señaladas en cuanto a su seguridad, incluyendo la ocurrencia de disminuciones precipitadas en el gasto cardíaco y la presión arterial con oliguria; estas complicaciones son predecibles con el conocimiento de su farmacología en la configuración de la vasoconstricción primaria y la contracción de volumen relativo que es característica en estos efectos patients.60,100,106 sobre el flujo sanguíneo uteroplacental no son claras, probablemente debido a la variación en el grado de activación simpática refleja, aunque fetal angustia puede resultar precipitada con el control de la trombocitopenia neonatal pressure.57,96,107 materna ha sido reportado después intrauterinos exposure.108 hidralazina Muchos investigadores han sugerido que el control urgente de la presión arterial podría lograrse mejor con menos riesgo fetal por el uso de otros agentes tales como labetalol o nifedipina; como se discutirá en mayor detalle a continuación, los datos de resultado objetivas Actualmente no apoyan la elección de un agente sobre otro en este setting.60,61 diazóxido, incluso cuando se dosifican cuidadosamente, puede conducir a una excesiva hipotensión, el trabajo detenido, y hyperglycemia109 e interpretación de algunos estudios en animales sugiere que esto puede comprometer sanguíneo uterino flow.110 Es posible, sin embargo, que la infusión lenta o incrementos de dosis pequeñas pueden evitar estas complicaciones.De hecho, en un reciente ensayo aleatorio bien realizado comparando 15 mg "miniboluses" de diazóxido con hidralazina, hubo más rápido control de la presión arterial observada con diazóxido sin exceso de distress.111 materna, fetal o neonatal Por último, existe la preocupación de los animales estudios que la administración repetida puede resultar en la degeneración de células de islote pancreático, 112 una observación importante que no parece haber sido abordada por los estudios de seguimiento en los seres humanos. Actualmente, esta droga parece haber caído en relativo desuso en ambas poblaciones embarazadas y no embarazadas. El nitroprusiato sólo se ha utilizado esporádicamente en el embarazo, por lo general en refractarios

efectos adversos hypertension.113 que amenazan la vida incluir las debidas a la vasodilatación excesiva, que aparentemente incluye cardioneurogenic, es decir, paradójicamente bradicardia, síncope en women.114 preeclámpticas depleción de volumen El riesgo de cianuro fetal intoxicación sigue siendo desconocido. Dada la larga experiencia con la utilidad de hidralazina y alternativa de los bloqueadores de los canales de calcio o labetalol parenteral, tanto nitroprusiato y diazóxido deben ser considerados agentes de último recurso.

Los moduladores del sistema renina-angiotensina aldosterona Eje

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina bloquean ACE, que es un quininasa II. Esta enzima es responsable de la conversión de la angiotensina I - escindió de angiotensinógeno por la renina - angiotensina II (AII). La inhibición de ACE, localizado en el endotelio y más abundante en la microvasculatura pulmonar, conduce predecible a disminuciones de la AII y también en los niveles de aldosterona, cuya síntesis en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal es AII-dependiente. Estos agentes reducen la presión arterial principalmente mediante el bloqueo de la vasoconstricción inducida por AII; su eficacia en pacientes con baja renina circulante y AII sirve para revelar las contribuciones de un "tejido" eje paralelo renina-angiotensina distribuido en el wall.115 arterial en algunos pacientes hipertensos, la acumulación de bradiquinina, un vasodilatador dependiente del endotelio, y también un endógena sustrato para ACE, puede contribuir al efecto antihipertensivo. De hecho, los efectos adversos, incluyendo la ACE tos seca común inducida inhibidor, parecen deberse, al menos en parte, a bradykinin.116 control de la presión arterial a largo plazo puede ser favorecida por un efecto natriurético aparente de estos fármacos, en parte por decrementos en la síntesis de aldosterona, pero sobre todo a un reajuste de la relación normal entre la excreción de sal y pressure.5 perfusión renal No está claro qué beneficios a largo plazo pueden derivar de efectos no hemodinámicos de inhibición de la ECA, como AII es un potente factor de crecimiento para un variedad de células cardiovasculares. Los antagonistas que actúan en el AT-l subtipo de receptores de AII (BRA) exhiben farmacología antihipertensivo prácticamente idéntica a la de los inhibidores de la ECA, salvo por reacciones de hipersensibilidad y los efectos debidos a la acumulación de bradiquinina. De hecho, la fidelidad con que estos agentes recapitulan los efectos beneficiosos de la inhibición de la ECA arroja dudas sobre las contribuciones significativas de cualquiera de acumulación de bradicinina o la activación del receptor AT-2 para el efecto reductor de la presión arterial de los inhibidores de la ECA en la mayoría de los pacientes. Una literatura emergente con relevancia para el embarazo ha observado una vía alternativa, dependiendo de la capacidad de ACE-2 para

escindir la angiotensina I en el fragmento de Ang 1-7, que aparentemente ejerce actividad vasodilatadora a través de la masreceptor; sus niveles parecen aumentar en el embarazo normal y disminuyó en medicamentos eficaces preeclampsia.117,118 modulan este sistema aún no están disponibles en la práctica clínica. Aliskiren, un inhibidor directo de la renina en uso desde 2007, ha sido objeto de mucho estudio centrado en el logro de bloqueo más completo del sistema renina-angiotensina con las últimas decepciones debido a un daño inesperado cuando se utiliza en combinación con otros agentes en las poblaciones de pacientes de alto riesgo ; 119 y dadas las dudas existentes respecto a los inhibidores de la ECA, no esperamos que estos fármacos a utilizar (intencionalmente) durante pregnancy.As predijo, los inhibidores de la ECA y los ARA II son más eficaces en los pacientes con hipertensión dependiente de la renina, tales como aquellos con estenosis unilateral de la arteria renal . Su beneficio en la nefropatía diabética, su capacidad para disminuir la proteinuria en pacientes con enfermedades glomerulares, y su efecto aparente "renal protectora" en otras enfermedades (principalmente proteinúricas) que conducen a la insuficiencia renal progresiva se derivan de sus efectos en la microvasculatura renal.Desde AII actúa selectivamente para constreñir la arteriola eferente (su efecto en la arteriola aferente ser antagonizado por sintetizado localmente NO), 120 su ausencia, o el antagonismo, disminuye la presión intraglomerular fuera de proporción con cualquier efecto sobre la presión arterial sistémica. Es importante señalar que en los casos donde la preservación de la tasa de filtración glomerular en la cara de la perfusión renal disminuida depende selectiva vasoconstricción arteriolar eferente por AII - ejemplos incluyen estenosis de la arteria renal, la disminución de volumen efectivo arterial, insuficiencia cardíaca congestiva y - la inhibición de la ECA pueden conducir no sólo a la hipotensión exagerada, sino también para la insuficiencia renal aguda. Además de tener "indicios convincentes" para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con diabetes y enfermedad renal con proteinuria, IECA y ARA II son igualmente indicaron después de un infarto de miocardio y en todas las etapas del corazón congestiva failure.1Finally, ha habido un resurgimiento reciente en el uso de antagonistas de la aldosterona, como la espironolactona y eplerenona, con datos de los ensayos clínicos para demostrar su beneficio específico en el infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva e hipertensión refractaria populations.11,14,121 La aldosterona antagonistas se evitan generalmente durante el embarazo debido a las preocupaciones acerca de la posible antiandrogénica efectos en el feto.

Embarazo

Todos los elementos circulantes del sistema renina-angiotensina se incrementan en pregnancy.122 humano normal Preeclampsia, donde los niveles de AII son menores que en la gestación normal, se caracteriza por la aparición de autoanticuerpos que activan el receptor AT-1, que,, aparece en sí a ser upregulated.123 agentes antihipertensivos atractivos Así, tanto los ARA-II y los inhibidores de la ECA podría haber parecido para el tratamiento de mujeres embarazadas con hipertensión, en efecto, una conclusión aparentemente apoyada por verse sobre una pequeña caja series.124 con respecto al uso de estos fármacos podría haber sido previsto, sin embargo, a partir de exceso de pérdida fetal en estudios con animales. De hecho, el uso de drogas a partir de estas clases en el embarazo humano se ha asociado con informes frecuentes de un fetopatía específico - disgenesia renal e hipoplasia del calvario; oligohidramnios - probablemente el resultado de oliguria fetal; restricción fetal del crecimiento e insuficiencia renal anuria neonatal que lleva a death.125,126 Por estas razones, estos fármacos están contraindicados siguiente midpregnancy.Then, en 2006, un estudio que vincula registros de prescripción (Tennessee) de Medicaid con los expedientes médicos y vitales maternas e infantiles identificados un aumento de 2,7 veces en las malformaciones congénitas, debe enteramente a los aumentos en malformations127 sistema cardiovascular y nervioso central siguientes IECA exposiciones de primer trimestre. Estas observaciones han llevado a una evitación de su uso durante el embarazo, así como en las mujeres en edad fértil. Posteriormente, varios estudios mucho más grandes no han podido confirmar preocupaciones con respecto a la exposición en el primer trimestre, 128-131 algunos lo que sugiere que cualquier aumento de los riesgos de malformación pueden estar relacionados con la hipertensión materna, en lugar de su tratamiento. Del mismo modo, el análisis secundario de 208 embarazos que se produjeron durante un ensayo clínico aleatorizado de candesartán en los diabéticos tipo 1 sugirió ningún exceso de riesgo debido a la del primer trimestre ARB exposure.132 Así, mientras parece prudente interrumpir su uso cuando el embarazo se confirma en primer lugar, y muchos pueden argumentar en contra de su uso en las mujeres antes del embarazo con hipertensión esencial, debido a las altas tasas de embarazos no deseados y de la atención prenatal retardada o limitada, estos riesgos deben sopesarse frente a los beneficios potenciales significativos de su uso en mujeres con potencial con indicaciones convincentes maternidad , como los que tienen diabetes o enfermedad renal subyacente proteinuria, y en pacientes con dificultad para controlar la hipertensión, que puede recurrir después de la retirada del fármaco.

CONSUMO DE DROGAS DURANTE LA LACTANCIA MATERNA

No hay estudios bien diseñados están disponibles que evaluar los efectos neonatales de los fármacos antihipertensivos administrados por vía materna entregados a través de la leche materna. Los principios farmacocinéticos que gobiernan la distribución de medicamentos a la leche y, posteriormente, la exposición infantil son bien Milk established.133,134, secretada por las células alveolares, es una suspensión de glóbulos de grasa en una solución acuosa que contiene proteínas cuyo pH es menor que la del plasma materno. Factores que favorecen el paso del fármaco en la leche son un pequeño volumen de distribución materna, baja unión a proteínas plasmáticas, alta solubilidad en lípidos, y la falta de carga a pH fisiológico; varios medicamentos también son sustratos para transportadores específicos también. Incluso cuando los medicamentos son ingeridos por los lactantes, la exposición depende del volumen ingerido, los intervalos entre la administración del fármaco y de enfermería, la biodisponibilidad oral, y la capacidad del bebé para despejar el drug.Transfer de fármacos antihipertensivos en la leche ha sido objeto de una revisión sistemática 0.135 La exposición neonatal a la metildopa través de enfermería es probable baja y por lo general se considera segura.Atenolol y metoprolol se concentran en la leche materna, posiblemente a los niveles que podrían afectar al bebé; por el contrario, la exposición al labetalol y propranolol parece bajo. Mientras que las concentraciones de leche de los diuréticos son limitados,

estos agentes pueden disminuir significativamente la producción de leche. Hay breves informes de transferencia bloqueador del canal del calcio a la leche materna, aparentemente sin efectos adversos.Mientras IECA y ARA II son sólo motivo de preocupación en los recién nacidos muy prematuros, hay tranquilizador datos que captopril niveles en la leche aparecerá extraordinariamente baja, incluso cuando estudió en estudios state.136 de dosis única estable de quinapril y enalapril son también reassuring.137,138

Pruebas de ensayos aleatorios

Hasta ahora, en este capítulo se ha dirigido al tratamiento de la hipertensión en el embarazo en términos de fisiopatología de la enfermedad que requiere de inversión, centrándose en las discusiones de la farmacología de los agentes administrados, su potencial para beneficiar a las mujeres embarazadas hipertensas, y su administración. Sin embargo, otro enfoque, en un sentido último análisis en términos de éxito y fracaso, está diseñado adecuadamente los ensayos clínicos. Esta última sección revisa los ensayos clínicos para tratar la hipertensión en el embarazo con especial atención a su calidad y homogeneidad, y nos cuenta que en la delantera, "Tenemos un largo camino por recorrer!" Primero se presenta una revisión de los enfoques apropiados para agrupar y analizar ensayos aleatorios. Ensayos controlados

aleatorios (ECA) que son los medios más válidos de evaluación de los

tratamientos médicos o quirúrgicos, cribado o maniobras preventivas, así como la salud, nutricional, social y educativo interventions.139-141 Evaluación de diferentes formas de atención fuera de la contexto de una estrategia de asignación al azar adecuada es propenso a importantes sesgos que pueden proporcionar una evaluación incorrecta de efectividad. La aleatorización es probablemente la forma más segura de eliminar el sesgo de selección y el control de todos los factores conocidos o desconocidos que pueden influir en los resultados no sean los tratamientos. La expansión exponencial de la literatura, sin embargo, hace que sea difícil, ya veces prácticamente imposible, para revisar todos los ensayos que abordan una pregunta clínica. Este es especialmente el caso cuando existe una amplia literatura relativa a una sola pregunta, un dilema encontró cada vez más en lo que se refiere a los ensayos de medicamentos antihipertensivos. Una poderosa manera de evaluar estos datos es por las decisiones basadas en la evidencia a través de las revisiones sistemáticas , entre los enfoques menos sesgadas como de 2014. Estas revisiones, cuando se realiza correctamente, debería revisar exhaustivamente la literatura sobre un tema claramente definido. También deben usar metodología sistemática y explícita que identifica, selecciona y evalúa críticamente todos los estudios pertinentes, el análisis de los datos que se desprenden de ellos. Los métodos estadísticos como el meta-análisis pueden ser o no ser used.142 estimaciones agrupadas, debido a un mayor número, tendrán más poder estadístico que podrían obtenerse mediante los ensayos individuales. Este es el contexto en el que estamos ahora a revisar las conclusiones de los que se han realizado revisiones sistemáticas para determinar la eficacia de los diversos enfoques de tratamiento antihipertensivo en el manejo de la hipertensión crónica y preeclampsia. Nos centramos primero en el tratamiento de la hipertensión leve a moderada (usualmente crónico), primero en los beneficios del tratamiento en sí, a continuación, en la comparación de agentes específicos. Después, nos centramos de manera similar en el tratamiento de la hipertensión más severa, por lo general más cerca de plazo y debido principalmente a la preeclampsia.

La evidencia de tratamiento antihipertensivo en hipertensión leve a moderada

Varias revisiones de ensayos aleatorios han llevado a cabo para evaluar los posibles beneficios y riesgos de los fármacos antihipertensivos para el tratamiento de la hipertensión leve a moderada durante el embarazo y la revisión puerperium.143-148 Un Cochrane, actualizadas en 2013, los informes de resultados de 4.723 mujeres reclutadas en 49 pequeños ensayos publicados en gran parte en los años 1980 y 1990, con sólo siete publicaciones localizadas después de 2000. Los fármacos antihipertensivos en comparación eran α-agonistas, β-bloqueantes, antagonistas del calcio,

vasodilatadores, la serotonina S antagonista del receptor ketanserin y nitroglicerina. Obvio, a primera vista, fue la considerable heterogeneidad en especial en cuanto a los criterios de tratamiento y las pautas utilizadas. Por ejemplo, hay una amplia variación en la edad gestacional al ingresar al estudio, la definición de leve a hipertensión, proteinuria en la contratación, y los criterios para la medición de la presión arterial, o sea moderado., Fase IV o la fase V de Korotkoff sonido, entre los ensayos. Pequeño para la edad gestacional también se definió en una variedad de maneras en los 29 ensayos que informaron este resultado. Las drogas se compararon con placebo o ningún fármaco antihipertensivo en 29 ensayos, los autores concluyen que el principal beneficio de la terapia en estas mujeres embarazadas con hipertensión leve a moderada fue disminuir la tasa de progresión de la hipertensión severa, el resultado más esperan de fármacos conocidos para bajar la presión arterial (Tabla 19.2).Otros resultados esperados eran una menor necesidad de tratamiento adicional - incluyendo un segundo agente - y más efectos secundarios que las mujeres tratadas se compararon con sus controles.Resultados similares fueron reportados en otra revisión Cochrane que se centró en β-bloqueantes.

No hubo reducciones aparentes en resultados como ingreso en el hospital, aunque este resultado sólo se informó en cuatro ensayos (455 mujeres; RR 0,87; IC 95% 0,73-1,03), desprendimiento de la placenta (11 ensayos, 1433 mujeres; RR 1.41, 95 % CI 0,65-3,07), o un derrame cerebral (no hay datos).Tampoco hubo evidencia para apoyar un gran impacto en el riesgo de progresión a la preeclampsia por un mejor control de la presión arterial per se (23 ensayos, 2851 mujeres; RR 0,93; IC del 95%: 0,80 a 1,08). Se observó un pequeño pero clínicamente importante reducción en el riesgo de muerte fetal o neonatal, pero el efecto no alcanzó significación estadística.

Los médicos temen que los medicamentos antihipertensivos pueden aumentar el riesgo de pequeños para la edad gestacional neonatos, mediada quizás por una reducción de la perfusión placentaria después del tratamiento antihipertensivo, o por una acción directa de la droga en el crecimiento fetal.Esta construcción ha sido más fuertemente apoyada por un análisis de meta-regresión recientemente actualizada relativa disminución de peso al nacer con la presión arterial lowering.149,150 Esta hipótesis sirvió como base fundamental para el Control de la Hipertensión en el Embarazo Estudio (CHIPS) prueba piloto, 151 que comparó apretado con menos control de la presión arterial apretado, a pesar de que aparentemente se sacrificó la capacidad de detectar effects.When adversos específicos a los fármacos analizar los datos de todos los ensayos juntos, no hay efecto global de la utilización de agentes antihipertensivos en el riesgo relativo de un pequeño para la gestational- bebé edad (20 ensayos, 2.586 bebés; RR 0,97; IC del 95%:

0,80 a 1,17). Cuando el análisis se centra en los ensayos de β-bloqueantes solos, aparece un mayor riesgo probable (nueve ensayos, 904 mujeres; RR 1,38, IC del 95% 0,99-1,92). Se podría argumentar, por tanto, que la asociación observada con la restricción fetal del crecimiento está relacionado con β-bloqueantes, en lugar de a la reducción de la presión arterial, per se. Este subgrupo β-bloqueante, sin embargo, era en sí heterogéneo, que incluye seis ensayos (633 mujeres) que evaluaron labetalol versus ningún tratamiento / placebo, dos ensayos de atenolol versus placebo (153 mujeres), y otros dos que comparan propranolol o pindolol con ningún tratamiento ( 151 mujeres). Este efecto, por el contrario, no se ve cuando β-bloqueantes son comparados con metildopa (seis ensayos, 577 mujeres; RR 0,85, IC del 95% 0,55-1,32). Las preocupaciones acerca de β-bloqueantes y restricción fetal del crecimiento se deben en parte a una pequeña prueba, 42 que pueden haber exagerado el efecto real. Aunque este ensayo era de mala calidad, otras explicaciones posibles incluyen un efecto específico de atenolol, sus effects70 hemodinámicos o, como se ha señalado anteriormente, el hecho de que el tratamiento farmacológico se inició muy temprano en gestation.As un α / β-bloqueante combinado, disminuye labetalol la presión arterial sin reducir el gasto cardíaco, quizás lo que menos hipoperfusión uteroplacentario y el crecimiento fetal restringido que otros β-bloqueantes. También, labetalol puede reducir la presión de perfusión cerebral, sin reducir el flujo sanguíneo cerebral, una observación que ha llevado a pensar que puede reducir el riesgo de eclampsia152 (véase el capítulo 12, p. 263) .Como se discutió anteriormente, nosotros y otros consideramos α-metildopa un preferido de drogas para el tratamiento de la hipertensión leve a moderada, si bien reconoce que la evidencia prueba adecuado se limited.80,81 Nuestra recomendación se basa en una larga historia de uso apoyando la seguridad de medicamentos y la tolerancia, pero de importancia primordial era un estudio único que incluyó un seguimiento de 190 niños del original 230 nacidos en el juicio que fueron examinados a los 18 meses y en 7 años y medio de life.34 Aunque poca potencia, este único estudio, junto con la experiencia posterior, hace metildopa el estándar de referencia contra el cual todos los demás agentes deberían ser juzgados. Observamos, sin embargo, la advertencia de llave que parece haber sido evaluado en sólo ocho ensayos controlados aleatorios, con un total de mas de 936 mujeres. Un estudio comparó el fármaco con un placebo, y en siete a ningún tratamiento de drogas. Veinte estudios compararon metildopa a una segunda medicación antihipertensiva, que en 16 de los ensayos fue bloqueantes β (1.507 mujeres). En los cuatro restantes, metildopa se comparó a la nifedipina en dos (49 mujeres), a la nimodipina en uno (111 mujeres) y para Ketanserina en el otro (20 mujeres) .Methyldopa, como todos los otros agentes antihipertensivos, resultó ser eficaz para evitar

episodios de hipertensión grave (dos ensayos, 310 mujeres; RR 0,32; IC del 95% 0,17 a 0,58) en comparación con placebo o ningún tratamiento. Sin embargo, β-bloqueantes aparecieron superior a metildopa cuando ambos se utilizaron en los ensayos individuales (nueve ensayos, 592 mujeres; RR 0,74; IC del 95% desde 0,59 hasta 0,93; DR-0,08 (-0,13 a 0,02); NNT 13 (8-50) . También los pacientes parecían tolerar β-bloqueantes mejor que metildopa (RR 0,69; IC del 95%: 0,52 hasta 0,91). Nos cuenta que "la tolerancia" se informó en un medio, pero los ensayos, por lo tanto hay un potencial distinto de sesgo - por ejemplo, somnolencia, un efecto secundario común de la metildopa, no puede ser llamado una gran desventaja si la mujer fue hospitalizada, pero sería citado como problemático si ella estaba en bloqueadores home.Calcium canales se compararon con ningún tratamiento con fármacos o placebo en cinco ensayos ( . isradipino uno, uno verapamilo y nifedipina tres) por un total de 900 mujeres De interés, las tasas de progresión a la preeclampsia eran marginalmente, pero significativamente, más alto con bloqueadores de los canales de calcio que con placebo o ningún tratamiento (cuatro ensayos, 725 mujeres; RR 1,40; 95% CI 1,06 a 1,86, p = 0,02) tal vez debido a la prolongación del embarazo hasta que los signos de preeclampsia superpuesta hizo evidente o a la conocida capacidad de los bloqueadores de los canales de calcio para dilatar las arteriolas aferentes renales, aumentando así la detección de proteinuria. En este sentido, no hubo diferencias en las tasas de nacimientos prematuros (cuatro ensayos, 742 bebés, RR 1,03; IC del 95% 0,88-1,21). Bloqueadores del canal de calcio se compararon con la metildopa en tres ensayos pequeños, dos de nifedipina (49 mujeres) y uno de nimodipina (111 mujeres), con ketanserina en uno (20 mujeres), y con nitroglicerina en uno (36 mujeres). En un estudio (100 mujeres), nicardipina se comparó con metoprolol. No hubo diferencias estadísticamente significativas para ninguno de los resultados informados en estos tres grupos. Como se ha señalado brevemente más arriba, el mensaje más importante de todas estas críticas es la relativamente baja calidad de la mayoría de los estudios, lo que subraya la necesidad crítica de grandes ensayos prospectivos específicamente centradas en los efectos maternos y fetales de diferentes niveles de objetivo (y logró) control de la presión arterial decidir si la hipertensión leve durante el embarazo requiere tratamiento. Sólo cuatro ensayos elegibles (reclutar 511 mujeres) parecen se han publicado desde una revisión Cochrane publicada en 2001 y en el que uno de nosotros (EA) participated.141 Es importante destacar que 25 de los 49 ensayos incluidos se publicaron antes de 1990, es decir, más de 25 hace años que! La evidencia de estos ensayos representa la mitad del total de las mujeres contratadas. No hace falta decir que, dado que estos estudios se realizaron supervivencia materna y perinatal, la disponibilidad de recursos, tecnologías para el diagnóstico y tratamiento de las complicaciones, así como

indicaciones para la interrupción del embarazo por las condiciones maternas o perinatales han cambiado sustancialmente.

La evidencia de tratamiento antihipertensivo en hipertensión severa

Una revisión Cochrane para evaluar el fármaco ideal para emergencias hipertensivas durante la gestación - más relacionada con severa o acelerar rápidamente la hipertensión en el puerperio - se actualizó en 2013 e incluyó un análisis de 35 estudios aleatorizados (3.573 mujeres) .61 Aquí observamos que la definición de emergencia hipertensiva en el embarazo difiere de la de las mujeres no embarazadas y hay acuerdo general en que se controla la presión arterial <170/110 mm Hg (y en la mayoría de los casos a <160/100 mm Hg) con el fin de evitar una catástrofe cerebrovascular. La mayoría de los estudios fueron limitados en su alcance, con 22 que consiste en datos de 50 mujeres o menos. Además, un estudio grande (1.750 mujeres) en realidad fue diseñado para comparar la nimodipina con sulfato de magnesio para prevenir las convulsiones eclámpticas en mujeres con preeclampsia grave, es decir, la prevención de la eclampsia fue su outcome.92 primaria En otros ensayos, hidralazina, labetalol, atenolol, metildopa Se evaluaron también diazóxido, prostaciclina, ketanserina, urapidilo, prazosina, isosorbida y otros bloqueadores de los canales de calcio (nifedipina, nimodipina, nicardipina, y isradipina). La hidralazina fue el fármaco de referencia más comúnmente designada, que se comparan con labetalol, antagonistas del calcio, prostaciclina, ketanserina, o urapidilo. La mayoría de los fármacos se administraron por vía intravenosa o por vía intramuscular, excepto nifedipina, nimodipina, isosorbide y prazosina, que se administra por vía oral. Dosis varió considerablemente, tanto en cantidad y duración del tratamiento. Es de destacar que se llevaron a cabo 13 de 15 ensayos que evaluaron preparaciones orales o sublinguales en países de bajos y medianos ingresos, por ejemplo, el juicio Nimodipino SG multinacional. La nifedipina se comparó con hidralazina intravenosa en cinco ensayos (273 mujeres), con labetalol en dos (70 mujeres), con la clorpromazina por vía intravenosa en uno (60 mujeres), y con prazosin oral en otro (150 mujeres). En cuatro (263 mujeres) se utilizó la vía sublingual y en las restantes tres (220 mujeres) se administró el fármaco por vía oral, pero como se señaló anteriormente hay ningún farmacocinético discernible o diferencias farmacodinámicas entre estas dos vías de administración de nifedipino. Sulfato de magnesio por vía intravenosa se comparó con spray isosorbide sublingual en un ensayo (36 mujeres) y con nimodipina oral en el juicio Nimodipino SG multicéntrico (1.750 mujeres). Más y mejores evaluaciones de la eficacia y seguridad de los medicamentos antihipertensivos orales o sublinguales podrían tener implicaciones importantes en entornos de bajos recursos, especialmente en el desarrollo de las partes del mundo donde el tratamiento basado en el

hospital puede no estar fácilmente disponibles. Los ensayos revisados aquí todo demostraron que los fármacos antihipertensivos reducen la presión arterial, pero no había pruebas suficientes con respecto a otros resultados clave a la conclusión de que un medicamento es preferible a otra. Diazóxido en dosis altas (aunque no, tal vez con regimens111 minibolus) se asoció con un mayor riesgo de hipotensión y cesárea que labetalol y el antagonista del receptor de la serotonina ketanserina, y dio lugar a la hipertensión más persistente que la hidralazina. En un análisis, los autores sugieren evitar el uso de intramuscular o hidralazina intravenosa, 60 pero esta revisión incluyeron estudios cuasialeatorios y se agruparon todos los que compararon la hidralazina con diversas drogas, independientemente de si eran propensos a ser mejor o peor. Como los ensayos fueron pequeños, los intervalos de confianza para los resultados, como la mortalidad perinatal son todos muy amplia, por lo que las diferencias entre las drogas no fueron estadísticamente significativas (Tabla 19.3). Pocos ensayos informaron efectos secundarios.

CONCLUSIÓN

Agentes antihipertensivos se usan en el embarazo, ya sea para el control urgente de la hipertensión severa (Tabla 19.4) o para el control de la hipertensión crónica (Tabla 19.5), dándose cuenta de que esta última indicación puede incluir a las mujeres con una variedad de trastornos hipertensivos que incluirá preeclampsia temprana. Tablas 19.4 y 19.5 se resumen los datos clínicos sobre el uso de los medicamentos analizados en este capítulo, incluidas la clasificación de riesgo de la FDA, las dosis habituales, y las preocupaciones especiales.

Actualmente, hay poca evidencia que apoye la idea de que el control de la presión arterial en las mujeres embarazadas con hipertensión crónica impedirá la posterior aparición de preeclampsia en sí, la causa de la mayoría de los resultados adversos. De hecho, dadas las hipótesis fisiopatológicas que atribuyen este trastorno a los acontecimientos en el embarazo temprano, parece razonable esperar que tal beneficio. Además, no hay datos que sugieran que el tratamiento antihipertensivo disminuirá la incidencia de desprendimiento de placenta. Ha habido pocos estudios que han evaluado rigurosamente la prevención de la hipertensión grave o acelerada, centrándose en la evitación de la necesidad percibida de hospitalización o parto prematuro urgente. Lo que está claro es que los agentes eficaces pueden controlar la hipertensión durante el embarazo con riesgos aceptables para la madre y el feto. Desesperadamente necesario, sin embargo, son alimentados adecuadamente los ensayos clínicos prospectivos que permitan distinguir entre las mujeres con hipertensión esencial, hipertensión gestacional o preeclampsia y tratamiento estratificar tanto por la gravedad

de la hipertensión y la edad gestacional. Tales ensayos deben incluir la evaluación sistemática de la hemodinámica materna y uteroplacental, el bienestar del feto, así como la evaluación del desarrollo funcional y la infancia a largo plazo. Sólo a través de este tipo de investigación nunca vamos a ganar la confianza para seleccionar racionalmente de un arsenal más amplio de agentes antihipertensivos para beneficiar a las mujeres embarazadas.