Elaboración de Micelas y Nanogeles

sensibles al pH y a la Temperatura

a partir de

Poli(NiPAAm) y Poli(2-Oxazolinas)

Juan Carlos Rueda S. Pontificia Universidad Católica del Perú

Lima, Perú

Monómeros: 2-R-2-Oxazolinas

Donde R= H, Metilo, Etilo, Fenilo, etc.

Introducción

Polimerización Catiónica por Apertura de Anillo de las 2-Oxazolinas

-La polimerización de las 2-Oxazolinas es del tipo “viva”, esto significa que transcurre sin reacciones de interferencia (reacciones de terminación o de transferencia de cadena).

-Cuando R = Metilo o Etilo, entonces la polioxazolina es hidrófilica y soluble en agua.

- Cuando el grupo R= Fenilo, Propilo, butilo, etc, entonces la Polioxazolina es hidrofóbica e insoluble en agua.

N O

+E

R

CH2

C =

CH2

O

N

R

n

POLYMERIZACION DE LAS 2-OXAZOLINAS

CH3CN

H2SO4

CH3I

Lewis acids : BF3

,,,

,,

,,,

,,, AlCl3 TiCl4

Brönsted acids : HClO4 CF3SO3H p - CH3C6H4SO3H

Alkyl halide : C6H5CH2Cl C6H5CH2Br

Solvents : C6H5CN DMF DMAC

Reaction Temperature : 60°C 150°C

Initiators:

SbF5

POLIMEROS INTELIGENTES (SMART POLYMERS)

Son materiales que tienen sensibilidad a cambios en el medio ambiente, tales como, por ejemplo: cambios de temperatura, del pH, aplicación de la Luz, etc.

Sensibilidad del compuesto AZO a la Luz.

Poli (N-ISOPROPILACRILAMIDA)

CH2

C =

H3C

CH

NH

HC

O

CH3

CH2

C =

H3C

CH

NH

HC

O

CH3

=

NIPAAm PolyNIPAAm

AIBN

n

El Poli(NIPAAm) muestra en solución acuosa una transición conformacional

a los 32°C (LCST).

A los 32°C se produce una repentina “precipitación” o “dispersión” del Poli(NIPAAm) en la solución acuosa:

T < 32°C T >= 32°C

OH

CH2

C =

H3C

CH

N

CH

O

CH3

H

H

T< 32°C

OH

HH X

XO

H

CH2

C =

H3C

CH

N

CH

O

CH3

H

T>= 32°C

OH

H

Hmix= SmixTGmix

Aplicaciones del Poli(NIPAAm)

- Desarrollo de hidrogeles sensibles a la temperatura para su uso en sistemas de liberación controlada de medicamentos o fertilizantes.

- Desarrollo de membranas sensibles a la temperatura

- Soporte de sistemas de cultivo celulares

- Control del comportamiento reológico

- Sensores

C = O

NH

C = O

NH

C = O

NH

C = O

NH

HOOC

HOOC

COOH

COOH

COOH

COOH

HOOC

HOOC

COOH

COOH

HOOC

COOH

HOOC

COOH

SINTESIS DE LA ESTER-OXAZOLINA (Monómero)

Monomersynthese:

CH3

CH3O

CH3

CH2CH2 CH2

CH2 CH2 CH2 CH2

CH2

CH2O

O O

O

O

OO

CC

C C

=

= == =

Cl H3N+ Cl Cl

Methyl succinyl chloride 2-Chloroethylammonium chloride

Et3N , (HCl)

N

H

Cl

Na2CO3 ,

ON

CH2

C

(FOXA)

VACUUM

SINTESIS DEL MACROINICIADOR (Iniciador polimérico)

Síntesis del Macroiniciador

CH2Cl

CH2 CH

=C O

NH

CH2 CH/

HC

CH3H3C

AIBN

Dioxane, 65°C

CH2Cl

CH2 =CH

=C O

NH

HC

CH3H3C

CH2 =CH +

Macroinitiator

MACROINICIADOR

Copolímero Estadístico de Clorometilestireno (CMS) y N-Isopropilacrilamida (NIPAAm)

GPC: Mn (g/mol)= 43000 Mw (g/mol)= 123000 Mw/Mn=2,9

CH2 CH CH2 CH

C =O

NH

CH

CH3 CH3

CH2Cl

97.1 mol% 2,9 mol%

NiPAAmCMS

CH2 CH CH2 CH

C = O

NH

CH

CH3 CH3

CH2Cl

MKI-2007

a

b

c

d

f g

e

Espectro 1H-RMN del Macroiniciador (porcentaje molar de CMS = 2,9 mol-% ).

SINTESIS DELCOPOLIMERO INJERTADO

Síntesis de los Copolímeros Injertados

CH2 CH CH2 CH ON

C = O

NH

CH

CH3 CH3

CH2Cl

120°C, 7 h.

MKI

CH2CH2COOCH3

NH

Reacción de terminación

Hidrólisis del grupo éster

C = O

NH

C = O

NH

C = O

NH

C = O

NH

HOOC

HOOC

COOH

COOH

COOH

COOH

HOOC

HOOC

COOH

COOH

HOOC

COOH

HOOC

COOH

Espectro 1H RMN: Copolímero Injertado HGC-6 n= 105.

2 3 4 5 6 7 8 9 100

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

pH-Verhalten pNiPAAm/Oxazolin-Polymer

Dis

sozi

atio

nsgr

ad

pH-Wert

Titrationskurve HGF-II

Fig.- Grado de Disociación (determinado por RMN) del Poli(NiPAAn-g-Ester-oxazolina) en función del pH.

Fig.-Espectros RMN del Poly(NiPAAn-graft-EsterOXA), a diferentes temperaturas, en solución acuosa a pH=2 (grupos ácidos carboxílicos 100% NO disociados).

Fig.- Espectros RMN del Poly(NiPAAn-graft-EsterOXA) a diferentes temperaturas y en solución acuosa a pH=11 (grupos ácido carboxílicos 100% disociados).

H2O

H2O

H2O

H2O

H2O

COO-Na+

COO-Na+

COO-Na+

COO-Na+COO

-Na+

COO-Na+

COO-Na+

+Na-OOC

H2O

H2O

H2O

= Poly(N-Isopropylacrylamid)

= Poly(2-Ester-2-oxazolin) verseift

Wo:

pH=11

H2O

H2O

H2O

H2O H2O

H2O

H2O

20 40 600

20

40

60

80

100

HGI - pH 3.7 (n = 105) HGII - pH 3.7 (n = 170) HGIII - pH 4.0 (n = 65)

Tra

nsm

itta

nce

(%

)

Temperature (°C)

Fig.- Medidas Turbidimetricas de soluciones acuosas de los copolímeros Injertados a diferentes valores de pH.

20 40 600

20

40

60

80

100

HGI - pH 4.3 (n = 105) HGII - pH 4.3 (n = 170) HGIII - pH 4.3 (n = 65)

Tra

nsm

itta

nce

(%

)

Temperature (°C)

Continuación…

20 40 600

20

40

60

80

100

HGI - pH 4.8 (n = 105) HGII - pH 4.8 (n = 170) HGIII - pH 4.8 (n = 65)

Tra

nsm

itta

nce

(%

)

Temperature (°C)

Continuación.…

35 40 45 50 550,0

0,1

0,2

30

40

50

60

PDI

HG-III schnelles Heizen (Rh) 0.5 g/l

HG-III langsames Heizen (Rh) 0.5 g/l

HG-III schnelles Heizen (PDI)HG-III langsames Heizen (PDI)

Rh (

nm)

Temperatur (°C)

Hydrodynamischer Radius von HG-III bei pH 4.7

Fig.: Método Dinámico de Dispersión de Luz Láser- Determinación de Rh en función de la Temperatura a pH=4.7. Calentamiento rápido (puntos rojos) y lento (puntos azules).Elemplo: Copolimero: HG-III n=65.

Rh

PDI (Rh)

Rh in 0.1 M NaCl PDI (R

h) 0.1 M NaCl

4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 6,5 7,0 7,5 8,00,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

102030405060708090

PD

IR

h (nm

)

pH

Hydrodynamischer Radius HGF-III bei 50 °C, 0.5 g/l

Start

Fig.- Formación de micelas en la “ventana de pH” = 4-5.Ejemplo: Copolímero HG-III, n=65.

Esquema: Modificaciones de las dimensiones relativas del nucleo y corona de los Nanogeles en función del cambio de temperatura y del pH.

1 10 100 1000

a.u.

vor Vernetzung 50 °C 50 °C 25 °C

nach Elektronenbestrahlungbei 55 °C und 20 kGy

Rh (nm)

intensitätsgemittelte Größenverteilung vernetztes HG-III, pH 4.8, 1 g/l

Fig.- Medidas de DLS: Determinación de Rh y Dispersión de tamaño de micelasa 50°C y a un pH óptimo. Medidas antes y después de la radiación con electrones (a 50°C y a 25°C).

4 5 6 7 8 9 1030

35

40

45

50

55

60R

h (nm

)

pH-Wert

59 nm

44 nm47 nm

34 nm

T

25 °C

50 °C12 %

100 %

Dissoziationsgrad

T

Fig.: Medidas de Radio Hidrodinámico de los Nanogeles, arriba y abajo del LCST de la cadena principal (núcleo), en función del valor de pH (el PDI siempre estuvo alrededor de 0.05)

Fig.- Imagen AFM de Nanogel GB-3 adsorbido sobre superficie silicon wafer aminosilanizado a pH= 6,35.

“Reversibly Switchable pH- and Thermoresponsive Core-Shell Nanogels Based on Poly[NiPAAm-graft-Poly(2-carboxyethyl-2-oxazoline)s]”

Macromoleculare Chemistry and Physics (2011) DOI 10.1002/macp.2011-00388

Stefan Zschoche, Juan Rueda, Marcus Binner, Hartmut Komber, Andreas Janke, Karl-Friedrich Arndt, Stefan Lehmann and Brigitte Voit.

Se realizó la siguiente Publicación:

CONCLUSIONES

- Los copolímeros injertados conteniendo PoliNIPAAm en la cadena principal y PoliEsterOXA en las cadenas laterales, muestran una doble sensitividad, a la temperatura y al pH. Estos polímeros son capaces de formar micelas estables y reversibles en solución acuosa en una “ventana de pH” relativamente estrecha.

-La radiación con electrones de la micelas, encima del LCST, permite la formación de Nanogeles estables y con sensibilidad térmica y al PH.

Publicaciones conjuntas con el IPF hasta el momento:

„New Thermo-sensitive Graft Copolymers based on a Poly(N-isopropyl-acrylamide) Backbone and Functional Polyoxazoline Grafts with Random and Diblock structure“ Macromoleculare Chemistry and Physics 211, 706-716 (2010) Juan Rueda, Stefan Zschoche, Hartmut Komber, Franzisca Krahl, Karl-Friedrich Arndt, Brigitte Voit” „Thermo-responsive Nanogels based on Poly(NiPAAm-graft-2-alkyl-2-oxazolines) Crosslinked in the Micellar State“, Macromoleculare.Chemistry and Physics 211, (2010) Stefan Zschoche, Juan Rueda, Hartmut Komber, Volodymyr Boyko, Karl-Friedrich Arndt, Franziska Krahl, Brigitte Voit“Synthesis and Characterization of Thermoresponsive Graft Copolymers of NIPAAm and 2-Alkyl-2-oxazolines by the Grafting from Method”Macromolecules, 38, 7330-7336 (2005) Juan Rueda, Stefan Zschoche, Hartmut Komber, Dirk Schmaljohann, and Brigitte Voit. “Synthesis of Lipogels and Amphygels of Polyoxazoline through the Macroinitiator Method”Journal of Polymer Science; Part A: Polymer Chemistry, 41, 122-128, (2005). Juan C. Rueda, Hartmut Komber, and Brigitte Voit “Synthesis of New Polymethyloxazoline Hydrogels by the Macroinitiator Method”. Macromoleculare Chemistry and Physics, 204, 947-953, (2003), Juan C. Rueda, Raúl Suica, Hartmut Komber, and Brigitte Voit“Synthesis of New Hydrogels by Copolymerization of Polymethyloxazoline Telechelics and N-Vinylpirrolidone” Macromoleculare Chemistry and Physics, 204, 947-960, (2003),Juan C. Rueda, Hartmut Komber, Juan C. Cedrón, Brigitte Voit and Galina Shevtsova.

Agradecimientos

A la Prof. Dr. Brigitte Voit, Directora Científica del Instituto Leibniz de Investigaciones en Polímeros de Dresden, Alemania (IPF) y al Servicio Alemán de Intercambio Académico (DAAD) por el financiamiento de la investigación y la beca de investigación, respectivamente.

Al Dr. Stefan Zschoche, Químico Marcus Binner, y al Dr. Hartmut Komber del IPF y al Prof. Dr. Karl-Friedrich Arndt y al Dr. Stefan Lehmann de la Universidad Tecnológica de Dresden por la cooperación científica.

MUCHAS GRACIAS