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Elevada eficacia y seguridad del ibandronato para el tratamiento de

la osteoporosis posmenopáusica

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En las últimas dos décadas, el tratamiento de la osteoporosis ha evolucionado hasta llegar a nuevas moléculas que logran notable reducción en las tasas de fracturas, pese a lo cual el índice de adherencia terapéutica es

bajo, por lo que se han desarrollado nuevas formulaciones para atender los requerimientos de los pacientes y aumentar la adherencia.1

El ibandronato posee elevada eficacia antifractura y puede administrarse por vía oral o como inyección intravenosa.

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la osteoporosis posmenopáusica

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Estudios clínicosLa eficacia antifractura del ibandronato (oral diario o intermitente) fue evaluada en pa-

cientes osteoporóticas posmenopáusicas en el estudio BONE2. Ambos regímenes resul-taron en reducciones significativas del riesgo de fracturas vertebrales (62%, p = 0,0001, y 50%, p = 0,0006, vs. placebo, respectivamente). Un análisis retrospectivo del estudio BONE demostró que el ibandronato oral diario es efectivo para reducir el riesgo de nuevas fracturas vertebrales de diversa gravedad, incluyendo las más graves (de mayor relevancia clínica).

Tras la demostración de la eficacia antifractura del ibandronato diario, la atención se centró en el desarrollo de regímenes de dosificación más espaciada. Así, en el estudio MOBILE se evaluaron los regímenes de ibandronato mensual (100 mg o 150 mg). El régimen basado en dosis de 150 mg de ibandronato al mes produjo los mayores aumentos de densidad mineral ósea (DMO), comparado con la administración diaria de ibandronato (2,5 mg), a los 2 años de iniciado el estudio (DMO en la columna lumbar: 6,6% vs. 5%, respectiva-mente, p < 0,001).

En cuanto al ibandronato intravenoso, el estudio DIVA evaluó la eficacia de inyecciones intravenosas de ibandronato (2 mg cada 2 meses y 3 mg cada 3 meses) comparadas con ibandronato oral diario (2,5 mg). A los 2 años, los dos regímenes intravenosos produjeron mejoras en la DMO de la columna vertebral superiores a la lograda con ibandronato oral. Adicionalmente, el incremento de la DMO en la cadera fue mayor

en los brazos del estudio que empleaban el bisfosfonato intravenoso que en el brazo de ibandronato oral.

SeguridadEn los tratamientos prolongados para afecciones crónicas como la osteo-

porosis, es especialmente relevante considerar los potenciales efectos adversos que pueden experimentar los pacientes. En el caso de los

regímenes de ibandronato oral (0,25 a 5 mg diarios y 50 a 150 mg por mes) e intravenoso (2 mg cada 2 meses y 0,25 a 3 mg cada 3

meses), se han evaluado los perfiles de tolerancia y seguridad generales, encontrándose que los primeros son similares

a los del placebo y la cantidad de eventos adversos informados ha resultado comparable. Los perfi-

les de tolerancia general para el ibandronato oral mensual (150 mg) y el intravenoso

cada 3 meses (3 mg) son similares al del ibandronato oral dia-

rio (2,5 mg) (ver Tabla 1).

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EficaciaEl objetivo terapéutico principal en la osteoporosis es la prevención de fracturas, incluyendo vertebrales y no vertebrales. La evaluación global de la eficacia de los tratamientos de esta enfermedad requiere, por lo tanto, una extensa evaluación de la eficacia antifrac-tura en todo el esqueleto. Dos recientes metaanálisis evaluaron la eficacia antifractura de diferentes dosis de ibandronato. El metaanálisis “SCIENCE”, que utilizó datos de pacientes de los estudios MOBILE y DIVA para evaluar el efecto de diferentes dosis de ibandronato sobre fracturas no vertebrales, determinó una reducción en el riesgo relativo de la tasa de fracturas no vertebrales del 38%, al comparar las dosis combi-nadas (incluyendo ibandronato oral 150 mg al mes, ibandronato intravenoso 3 mg cada 3 meses e ibandronato 2 mg cada 2 meses). El segundo metaanálisis, que empleó datos de pacientes de los ensayos clínicos de fase III cruciales (estudio de fractura con dosis intravenosas2 BONE, MOBILE y DIVA), también encontró una reducción significativa en el riesgo asociado a las principales 6 fractu-ras no vertebrales (clavícula, húmero, muñeca, pelvis, cadera y pierna). Así, la evidencia apoya claramente el uso de ibandronato oral mensual (150 mg) e ibandronato en inyecciones intravenosas cada 3 meses (3 mg) para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica.Otro estudio –VIBE–, que comparó las tasas de fractura entre pacientes tratadas con ibandronato mensual y otros bis-fosfonatos administrados semanalmente, reveló que ambos grupos de mujeres presentaban un riesgo similar -y bajo- de fractura de cadera, fracturas no vertebrales y cualquier fractura clínica.

Mobile Diva 2,5 mg/día

(n = 395)150 mg/mes (n = 396)

2,5 mg/día (n = 465)

3 mg cada 3 meses (n = 469)

Cualquier evento adverso 76,5 80,1 87,7 85,3Cualquier evento adverso relacionado con el ibandronato 32,4 36,9 36,8 42,0 Que condujo a un abandono del tratamiento 7,6 6,8 6,0 6,5Cualquier evento adverso grave 9,6 11,4 14,4 13,2Cualquier evento adverso grave relacionado con el ibandronato 0,5 0,3 0,9 0,4 Que condujo a un abandono del tratamiento 0,3 0,3 0,4 0

Tabla 1. Eventos adversos a 2 años con ibandronato

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Preferencias de los pacientesDado que, en el largo plazo, tanto la eficacia terapéutica como los posibles eventos adversos y las preferencias de los pacientes pueden afectar la adherencia terapéutica, se condujeron dos estudios de fase abierta (BALTO I y II) para definir cuál era el régimen preferido por las mujeres con osteoporosis posmenopáusica. El resultado de ambos, de 6 meses de duración y aleatorizados, fue que el 70% de las pacientes expresaron su preferencia por el régimen de ibandronato oral mensual por sobre el régimen de bisfos-fonatos semanales (p < 0,0001) y aproximadamente el 75% declaró que el régimen de ibandronato mensual era más conveniente (p < 0,0001). Las razones más comunes para elegir el régimen mensual fueron la mayor facilidad para seguir el tratamiento y la mejor adaptación a su estilo de vida.

Conclusiones

El ibandronato ha sido el primer bisfosfonato de eficacia terapéutica comprobada

para la prevención de fracturas en pacientes con osteoporosis, en regímenes

con intervalos de dosificación mayores a la semana. La administración oral o

intravenosa, mensual o trimestral, es eficaz, bien tolerada y constituye una

opción terapéutica conveniente que ofrece a las pacientes independencia de

una supervisión constante y fomenta la adherencia terapéutica.

Reginster JY, Hiligsmann M, Rabenda V, Zegels B, Neuprez A y Bruyere O. Ibandronate in the Management of Postmenopausal

Osteoporosis. Clinical Medicine: Therapeutics 2009; 1: 1409-1421.

Referencias

(1) Reginster JY y Rabenda V. Clinical Interventions in Aging; 1(4): 415-423; 2006.

(2) Chesnut IC et al. J Bone Miner Res.: 19:1241-9; 2004.

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ADROMUX®: ibandronato sódico monohidratado 168,75 mg. (equivalente a 150 mg de ácido ibandrónico), almidón parcialmente pregelatinizado 51 mg, cellactosa 150 mg, celulosa microcristalina 94,35 mg, crospovidona 25,5 mg, dióxido de silicio coloidal 5,1 mg, ácido esteárico polvo 10,2 mg, estearil fumarato de sodio 5,1 mg, opadry Y S-1-7003 blanco 5 mg. Comprimidos recubiertos. Venta bajo receta. ACCION TERAPEUTICA: Inhibidor de la resorción ósea. Antiosteopénico y antiosteoporótico. INDICACIONES: ADROMUX® está indicado para el tratamiento y prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. POSO-LOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: 1 comprimido mensual de ADROMUX® por vía oral, preferentemente el mismo día de cada mes, por la mañana en ayunas, con 1 vaso lleno con agua de bajo contenido mineral (agua de la canilla), por lo menos una hora antes del desayuno o de la ingesta de otras bebidas o medicaciones. Debiendo perma-necer de pie o en posición sentada, con el tronco erguido, evitando recostarse durante los 60 minutos posteriores a su ingestión. Los comprimidos no deben ser masticados, triturados o succionados. En el caso de omisión en la toma de la dosis mensual de ADROMUX®, la misma debe tomarse en la mañana del día siguiente. CONTRAINDICAClONES: Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquier componente de la fórmula. Incapacidad para estar de pie o sentado en posición erecta durante por lo menos 60 minutos después de la ingesta del comprimido. Hipocalcemia no co-rregida. PRECAUCIONES y ADVERTENCIAS: Generales y metabolismo mineral: Todos los pacientes deben mantener una ingesta adecuada de calcio y vitamina D. La hipocal-cemia al igual que otros trastornos del metabolismo óseo y disturbios óseos, deben tener tratamiento efectivo antes de administrar ADROMUX®. Trastornos gastrointestinales: los bisfosfonatos, pueden provocar desordenes en el trac-to gastrointestinal superior, tales como disfagia, esofagitis, úlceras esofágicas y gástricas. A fin de reducir al mínimo la posibilidad de aparición de estos efectos digestivos, los médicos deberán advertir a los pacientes sobre la posibilidad de ocurrencia, y que ante la aparición de cualquier síntoma de irritación esofágica, odinofagia, dolor retroesternal o aci-dez, deben suspender la administración de ADROMUX® y solicitar atención médica. Insuficiencia Renal: ADROMUX® no debe administrarse en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración plasmática de creatinina <35 ml/min.). Osteonecrosis de mandíbula: La mayoría de los casos se ha observado en pacientes con cáncer sometidos a proce-dimientos odontológicos y en tratamiento con bisfosfonatos por vía endovenosa, aunque algunos casos han ocurrido en pacientes tratados por vía oral por osteoporosis postmeno-páusica o con otros diagnósticos. Son factores de riesgo para su desarrollo el padecer cáncer, terapias asociadas al cáncer (corticosteroides, quimioterapia, radioterapia) y presencia de co-morbilidades (por ejemplo anemia, coagulopatías, infec-ciones, enfermedad dental previa). La cirugía dental puede exacerbar la osteonecrosis de mandíbula en pacientes bajo tratamiento con bisfosfonatos. No hay datos disponibles aún, que sugieran que discontinuar el tratamiento reduce el riesgo de osteonecrosis. Dolor músculo esquelético: Se ha reportado en forma infrecuente dolor severo, ocasionalmente discapacitante de origen óseo o articular, en pacientes que reciben bisfosfonatos por osteoporosis postmenopáusica, que en la mayoría de los casos desaparece al suspender el tratamiento. El tiempo de aparición del síntoma varía desde días a meses luego del inicio de la administración de la droga.

En estudios clínicos con ibandronato y placebo el porcentaje de aparición de estos síntomas fue similar. Interacciones farmacológicas: ADROMUX® no inhibe el sistema hepático del citocromo P450 ni parece competir con el sistema de tras-porte de drogas a nivel renal. Los antiácidos, suplementos de calcio o productos que contienen cationes polivalentes como el aluminio, hierro, magnesio o vitaminas disminuyen la absorción de ADROMUX®, por lo que la administración de dichos productos debe realizarse por lo menos 60 minutos después de la toma oral de ADROMUX®. La aspirina y otros AINES pueden provocar irritación gastrointestinal, por lo que deben tomarse precauciones en caso de toma simultánea con ADROMUX®. Estudios clínicos farmacocinéticos en vo-luntarios sanos que recibían ranitidina, demostraron un incre-mento del 20% en la absorción de ibandronato clínicamente no significativo. En pacientes que recibían ibandronato, la incidencia de eventos adversos del tracto digestivo superior fue similar en aquellos que recibían bloqueantes H2 y los que recibían inhibidores de la bomba de protones. Los bis-fosfonatos interfieren con los agentes utilizados para obtener imágenes óseas. Embarazo, lactancia y uso en pediatría: No existe información sobre el riesgo fetal en humanos. Causan daño fetal en animales, por lo que existe el riesgo teórico de daño fetal si una mujer se embaraza luego de completar un ciclo de tratamiento con bisfosfonatos, por lo tanto solo debe utilizarse en caso que el potencial beneficio justifique el ries-go para la madre y el feto. No se sabe si el ibandronato se excreta a través de la leche materna. No se ha establecido la eficacia y seguridad en pacientes pediátricos. REACCIONES ADVERSAS: El porcentaje de abandono del tratamiento por eventos adversos fue del 17% y los eventos adversos digesti-vos fueron los más frecuentes. En los estudios realizados no hubo diferencias significativas entre la aparición de eventos adversos (la mayoría leves y moderados) entre los pacientes tratados con 2.5 mg de ibandronato oral diario (23%) y pla-cebo (20%). La dosis de 2.5 mg de ibandronato oral diario y la de 150 mg de ibandronato oral mensual presentaron perfiles de seguridad y tolerancia similares al igual que los pacientes con historia previa de enfermedad gastrointestinal. Inflamaciones oculares como la uveítis y la esclerítis están asociadas en la literatura con el uso de bisfosfonatos. Se re-portaron 1 caso de uveítis y 1 caso de esclerítis en pacientes tratados con dosis de 150 mg de ibandronato oral mensual. Se han registrado síntomas similares a la gripe asociados a la primera toma. Hallazgos de laboratorio: vinculados a la acción farmacodinámica de los bisfosfonatos se observa una disminución de la fosfatasa alcalina total en los grupos tratados respecto de los de control (sin diferencias en lo que respecta a disfunción hepática, hipocalcemia o hipofosfate-mia). Sobredosisficación y tratamiento: pueden producirse dispepsia, esofagitis, gastritis, hipocalcemia, hipofosfatemia, ulcera gastroesofágica, malestar estomacal. No hay antídoto específico, el tratamiento es sintomático y de apoyo. Para interaccionar y fijar a ADROMUX® se deberían suministrar leche o antiácidos, no inducir el vómito y permanecer en posición erguida. PRESENTACION: Envase conteniendo 1 comprimido recubierto de ADROMUX®. CONDICIONES DE CONSERVACION Y ALMACENAMIENTO: en su envase original a temperatura ambiente (15º y 30º C). “MANTENER ESTE MEDICAMENTO FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS”.GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires. Para mayor información ver prospecto del producto o remitirse a www.gador.com.ar