78

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 8/2009;2(27):67-78

79

Malinowska A. i inni: Cykliczny Zespół Cushinga u 15-letniej pacjentkiVol. 8/2009 Nr 2(27)

Endokrynologia PediatrycznaPediatric Endocrinology

Cykliczny Zespół Cushinga u 15-letniej pacjentki

Cyclical Cushing’s Syndrome in 15-Year Old Girl

1Anna Malinowska, 1Maria Ginalska-Malinowska, 2Justyna Szmit-Domagalska, 2Elżbieta Petriczko, 3Piotr Kaliciński, 3Paweł Nachulewicz, 4Przemysław Kluge, 4Wiesława Grajkowska, 5Małgorzata Syrenicz, 1Jolanta Sykut-Cegielska

1Klinika Chorób Metabolicznych, Endokrynologii i Diabetologii, Instytut ,,Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa; 2Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego PAM, Szczecin; 3Klinika Chirurgii Dziecięcej i Transplantologii Narządów, Instytut ,,Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa; 4Zakład Patologii, Instytut ,,Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa; 5Samodzielna Pracownia Propedeutyki Chorób Dzieci PAM, Szczecin

Adres do korespondencji: Anna Malinowska, Klinika Chorób Metabolicznych, Endokrynologii i Diabetologii, Instytut ,,Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”, Al. Dzieci Polskich 20, 04-730 Warszawa, tel. (022) 815 75 80, ammalinowska@op.pl

Słowa kluczowe: hiperkortyzolemia, cykliczny zespół Cushinga, ACTH-zależny zespół Cushinga, ACTH-niezależny zespół Cushinga, guz neuroendokrynny Key words: hypercortisolism, cyclical Cushing’s syndrome, ACTH-dependent Cushing’s syndrome, ACTH-independent Cushing’s syndrome, neuroendocrine tumor

STRESZCZENIE/ABSTRACT

Zespół Cushinga o zmiennym przebiegu – z okresami nasilenia i ustępowania objawów klinicznych i laboratoryj-nych – określany jest mianem cyklicznego zespołu Cushinga. Według danych z piśmiennictwa najczęściej występuje u chorych z ACTH – zależnym zespołem Cushinga (nadczynność przysadki – 54%, zespół ektopowego wydzielania ACTH – 26%). Znacznie rzadziej (< 10%) w formie cyklicznej przebiega ACTH – niezależny zespół Cushinga (guz kory nadnerczy lub guzkowy przerost nadnerczy). Zespół Cushinga rzadko występuje u dzieci, a z cykliczną formą choroby w oddziałach endokrynologii dziecięcej można spotkać się wyjątkowo. W pracy przedstawiono długotrwa-ły i skomplikowany przebieg diagnostyki i leczenia choroby u 15-letniej pacjentki, u której cykliczny zespół Cushin-ga był spowodowany guzem neuroendokrynnym umiejscowionym w przewodzie pokarmowym (w wyrostku robacz-kowym). Endokrynol. Ped. 8/2009;2(27):79-84.

Cyclical Cushing’s syndrome is described as Cushing’s syndrome in variable course characterised by periods of intensification and vanishing of clinical and laboratory sings. According to data reported in references cyclical Cushing’s syndrome is diagnosed the most often in ACTH – dependent Cushing’s syndrome patients (hyperpituitarism – 54%, ectopic ACTH-producing tumor – 26%). In rare cases (< 10%) it is recognized in patients with ACTH – independent Cushing’s syndrome (adrenal tumor or nodular adrenal hyperplasia). Cushing’s syndrome is rare in children and particularly cyclical Cushing’s syndrome is unlikely to be reported in children hospitalized in endocrinology departments. That paper presents long term and complex treatment of 15-year old patient with cyclical Cushing’s syndrome caused by neuroendocrinal tumor localized in digestive tract (appendix). Pediatr. Endocrinol. 8/2009;2(27):79-84.

80

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 8/2009;2(27):79-84

81

Malinowska A. i inni: Cykliczny Zespół Cushinga u 15-letniej pacjentki

Wstęp

Cykliczny zespół Cushinga (CZC) należy do rzadkich schorzeń w endokrynologii. Po raz pierw-szy został opisany w 1971 roku przez R.E. Baileya u pacjenta z cykliczną hiperkortyzolemią w prze-biegu gruczolaka oskrzeli [1]. CZC cechuje się nawracającymi epizodami hiperkortyzolemii, po-między którymi występują okresy prawidłowe-go stężenia kortyzolu. Objawy nadmiaru kortyzo-lu mogą występować bardziej lub mniej regularnie i przedzielone są okresami normokortyzolemii trwa-jącymi dni, miesiące lub nawet lata. Neuroendo-krynne mechanizmy biorące udział w cykliczności hiperkortyzolemii pozostają nadal nie wyjaśnione.

CZC można rozpoznać w przypadku trzech lub więcej epizodów hiperkortyzolemii [2]. Najczęściej CZC stwierdza się u chorych z ACTH-zależnym ze-społem Cushinga, wynikającym z patologii w obrę-bie przysadki (gruczolak), co stanowi 54% wszyst-kich chorych z CZC. Wśród pacjentów z CZC 26% wykazuje zespół ektopowego wydzielania ACTH w przebiegu rakowiaka grasicy, płuc, trzustki, ner-ki, żołądka lub pheochromocytoma. CZC w ACTH-niezależnym zespole Cushinga występuje rzadziej – u 6% chorych z gruczolakiem/rakiem nadner-czy oraz u 5% chorych z pierwotnym pigmentowa-nym drobnoguzkowym przerostem kory nadnerczy (PPNAD) [2]. Niezwykle zmienna manifestacja kli-niczna i biochemiczna CZC sprawia wiele trudności w diagnostyce i leczeniu.

Opis przypadku

15-letnia pacjentka (P. K.) zgłosiła się do kliniki z powodu wtórnego braku miesiączki oraz narasta-nia objawów hiperkortyzolemii. Dane z wywiadu: ciąża I, poród I prawidłowy, m. ur. 2860 g, 9 punk-tów wg skali Apgar. Rozwój psychomotoryczny prawidłowy. Dotychczas poważnie nie chorowała. Menarche w wieku 12,5 lat, po trzech miesiącach wystąpił wtórny brak miesiączki. Równocześnieobserwowano narastanie otyłości (w ciągu roku pacjentka przytyła ok. 8 kg), głównie w obrębie twarzy, karku i tułowia, stwierdzono ponadto si-noczerwone rozstępy, nasilony trądzik ropny oraz wypadanie włosów. Początkowo diagnozowana w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Roz-wojowego PAM w Szczecinie (maj 2006 – czerwiec 2007). W toku przeprowadzonej diagnostyki w ba-daniach hormonalnych stwierdzono nieprawidłowy

rytm dobowy kortyzolu oraz ACTH w granicach nor-my (tab. I), podwyższone stężenie DHEAS i andro-stendionu (tab. II). W profilu steroidów w dobowej zbiórce moczu nie wykryto wówczas zwiększone-go wydalania metabolitów charakterystycznych dla choroby/zespołu Cushinga. Ponadto wykazano hi-perprolaktynemię (do 31,16 ng/ml), ocenioną jako czynnościową. W związku z tym stosowano przez kilka miesięcy leczenie farmakologiczne (chinago-lid, prep. Norprolac).

Tabela I. Rytm dobowy kortyzolu i ACTH na początku cho-roby (2006–2007)Table I. Circardian rythm of cortisol and ACTH at the beginning of the disease (2006–2007)

8.00 13.00 18.00 22.00

Kortyzol µg/dlCortisol µg/dl 4,3 11,1 5,7 12,1

ACTH pg/ml 28,0 25,5 25,5 12,6

Tabela II. Pozostałe badania hormonalne na początku cho-roby (2006–2007)Table II. Hormonal examinations at the beginning of the disease (2006–2007)

BadanieParameter

WynikResult

Zakres normyNormal ranges

DHEAS ng/ml 562 35–430

Androstendion ng/dl 7,0 0,5–3,5

Testosteron pg/ml 0,921 0,06–0,82

Prolaktyna ng/ml 31,16 2,7–19,7

HbA1c % 5,2 4,4–6,4

W badaniach obrazowych w r. 2006/07: CT jamy brzusznej bez odchyleń, w MRI głowy i oko-licy przysadkowo-podwzgórzowej uwidocznione w przednim płacie przysadki ognisko o śr. 5 mm, mogące sugerować istnienie mikrogruczolaka. Do-datkowo w ramach wielokierunkowej diagnostyki hiperkortyzolemii wykonano scyntygrafię recepto-rów somatostatynowych, w której także stwierdzo-no patologię, mogącą wskazywać na ektopowe źró-dło ACTH – ognisko wzmożonego gromadzenia znacznika w obrębie dolnej części jamy brzusznej, nieco na prawo od linii środkowej ciała.

Celem pogłębienia diagnostyki pacjentka zosta-ła przekazana do Kliniki Chorób Metabolicznych, Endokrynologii i Diabetologii IPCZD w Warszawie

80

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 8/2009;2(27):79-84

81

Malinowska A. i inni: Cykliczny Zespół Cushinga u 15-letniej pacjentki

z podejrzeniem choroby Cushinga lub zespołu ek-topowego wydzielania ACTH (ognisko w jamie brzusznej). Przy przyjęciu do kliniki (lipiec 2007) pacjentka była w dobrym stanie ogólnym, nadal z wtórnym brakiem miesiączki. Wzrost 161 cm (25–50 centyl), masa ciała 64 kg, BMI: 25 kg/m2, pełne pokwitanie wg Tannera. Z odchyleń w bada-niu przedmiotowym stwierdzono cechy cushingo-idalne w budowie ciała (centralny rozkład tkankitłuszczowej na twarzy i tułowiu, szczupłe kończy-ny dolne), na twarzy rumień i trądzik, na skórze ży-woczerwone rozstępy, liczne wylewy podskórne oraz hirsutyzm. Wartości ciśnienia tętniczego były w normie, tętno z okresową tendencją do bradykar-dii (bradykardia zatokowa).

Wstępne badania hormonalne wykazały prawi-dłowe stężenie ACTH, niezaburzony rytm dobo-wy kortyzolu (tab. III). Profil steroidów ponownie nie potwierdzał hiperkortyzolemii. W wykonanym wówczas teście z CRH stwierdzono brak wzrostu stężeń kortyzolu i ACTH (tab. IV).

W badaniach przeprowadzonych po ok. 2-mie-sięcznej przerwie stwierdzono wyraźne biochemicz-ne cechy hiperkortyzolemii ACTH-zależnej (tab. V).Wtedy, po raz pierwszy w okresie dotychczaso-wej obserwacji, wykazano cechy hiperkortyzolemii

w profilu steroidowym, tj. masywne wydalanie me-tabolitów kortyzolu, podwyższone wydalanie THS (terahydro-11-deoksykortyzol) i metabolitów an-drogenów. W teście z CRH uzyskano znamienny wzrost stężenia ACTH, bez spodziewanej odpowie-dzi w zakresie kortyzolu (tab. VI). W teście z deksa-metazonem (klasyczny test wg Liddle’a) nie wystą-piła supresja ACTH, kortyzolu oraz androgenów we krwi i ich metabolitów w moczu (tab. V).

Stwierdzono ponadto podwyższone stężenie chromograniny A (CgA): 39,2 U/l (N: 2–18 U/l), nieznacznie zwiększone wydalanie kwasu homo-wanilinowego: 14,5 mg/dz (N: 1,4–4,3 mg/dz). Kolejno oznaczone wartości kortyzolu były po-nownie niskie (3–5 µg/dl). Biorąc pod uwagę wy-niki powyższych badań i ich zmienność, rozpo-znano cykliczny ACTH-zależny zespół Cushinga. W poszukiwaniu źródła hiperkortyzolemii wy-konano ponownie badanie MRI głowy i okolicy przysadkowo-podwzgórzowej. Po konsultacji neu-rochirurgicznej nie potwierdzono jednoznacznie rozpoznania mikrogruczolaka w przednim płacie przysadki. W CT klatki piersiowej nie było żadnychodchyleń. W kolejnej scyntygrafii receptorów so-matostatynowych (99mTc Hynic Tate) uwidocz-niono natomiast ognisko wzmożonego gromadze-nia znacznika w rzucie wyrostka robaczkowego, co potwierdzono w CT jamy brzusznej, wykazując w rzucie okolicy krętniczo-kątniczej nieprawidłową masę o wymiarach 24 x 14 mm. Pacjentka została zakwalifikowana do leczenia operacyjnego. W dn. 1 lutego 2008 r. wykonano laparoskopowe usu-nięcie wyrostka robaczkowego wraz z widocznym guzkiem okolicy krętniczo-kątniczej. Po tygodniu od operacji obserwowano nasilenie hiperkortyzo-lemii (do wartości 66 µg/dl) ze wzrostem stężenia ACTH (231 pg/ml), co było powodem wdrożenia trzydniowej terapii Metopironem (metyrapon).

Rozpoznanie na podstawie badania histopato-logicznego: wysoko zróżnicowany rak neuroen-dokrynny. Nowotwór wypełniał światło wyrostkarobaczkowego, naciekał całą grubość jego ścia-ny i tkankę tłuszczową krezki wyrostka. W naczy-niach ściany wyrostka i tkanki tłuszczowej leżącej

Tabela III. Badania hormonalne w fazie normokortyzolemii (IP-CZD)Table III. Hormonal examinations in normocortisolemia

BadanieParameter

WynikResult

Zakres normyNormal ranges

Kortyzol µg/dl 8.00:4,38.30:18,2

24.00:7,224.30:5,0

5–20

ACTH pg/ml 38,7 10–60

Androstendion ng/dl 191 5–370

DHEAS ng/ml 1957 350–4300

Testosteron pg/ml 496 86,4–864

Tabela IV. Test z CRH w fazie normokortyzolemiiTable IV. The CRH test in normocortisolemia

-15 min. 0 min. 15 min. 30 min. 45 min. 60 min.

ACTH pg/ml 45,9 31,5 34,7 32,8 36,0 30,6

Kortyzol µg/dl 13,3 13,2 13,9 12,0 9,9 8,5

82

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 8/2009;2(27):79-84

83

Malinowska A. i inni: Cykliczny Zespół Cushinga u 15-letniej pacjentki

Tabela V. Badania hormonalne w fazie hiperkortyzolemiiTable V. Hormonal investigations in hypercortisolemia

Kortyzol µg/dl godz. 8.00: > 60godz. 8.30: 47,1

godz. 24.00: 52,7godz. 24.30: > 60

ACTH pg/ml godz. 8.00: 182

Test z deksametazonem po 2 mg/dz po 8 mg/dz

Kortyzol µg/dlACTH pg/mlDHEAS ng/mlAndrostendion ng/dlTestosteron pg/ml

49 122

8659 1046 1739

32131 8774 9061766

Tabela VI. Test z CRH w fazie hiperkortyzolemiiTable VI. The CRH test in hypercortisolemia

-15 min. 0 min. 15 min. 30 min. 45 min. 60 min.

ACTH pg/ml 75,9 67,9 103,0 97,5 79,6 88,1

Kortyzol µg/dl 24,6 22,3 26,7 26,7 23,9 22,2

pod otrzewną widoczne były mikroskopowo licz-ne zatory z komórek nowotworowych. W wycinku z okolic linii cięcia chirurgicznego ściany kątnicy nie stwierdzono zmian nowotworowych. W bada-niach immunohistochemicznych na obecność CgA i synaptofizyny reakcje dodatnie, współczynnik Ki67: 2–5%. Po weryfikacji patomorfologicznej i ocenie zaawansowania onkologicznego pacjentkę zakwalifikowano do hemikolektomii prawostron-nej, którą wykonano dwa tygodnie po pierwszym zabiegu. Śródoperacyjnie stwierdzono liczne zmia-ny guzkowe w otrzewnej miedniczej i krezce esicy, które usunięto wraz z prawą okrężnicą i siecią więk-szą. Badaniem histopatologicznym potwierdzonorozpoznanie wysoko zróżnicowanego raka neuroen-dokrynnego. W badaniu immunohistochemicznym preparatów tkankowych (Katedra Endokrynologii UM w Łodzi): silny dodatni odczyn z przeciwciała-mi anty-ACTH w 90% komórek.

Biorąc pod uwagę przebieg choroby i wyniki powyższych badań, ustalono rozpoznanie: rak neu-roendokrynny wyrostka robaczkowego wysoko zróżnicowany z przerzutami do jelita grubego, sie-ci i otrzewnej, z ektopowym wydzielaniem ACTH i zespołem Cushinga.

Wykonane po kilku dniach po zabiegu badania wykazały prawidłowy rytm dobowy wydzielania kortyzolu (od wartości 20 µg/dl w godzinach po-rannych do ok. 2 µg/dl w czasie snu nocnego) oraz prawidłowe stężenie ACTH (12,4 pg/ml, 18 pg/ml).

W wyniku przejściowej pooperacyjnej niedoczyn-ności kory nadnerczy pacjentka wymagała substytu-cji hydrokortyzonem przez okres pięciu miesięcy.

Omówienie

Powyższy przypadek przedstawiamy z uwagi na niezwykłą rzadkość występowania guza neuro-endokrynnego (NET, neuroendocrine tumor) prze-wodu pokarmowego z ektopowym wydzielaniem ACTH i zespołem Cushinga, zwłaszcza u dzieci. Diagnostyka zespołu Cushinga, mająca na celu zna-lezienie źródła nadmiaru kortyzolu i ACTH, stano-wi nie lada wyzwanie dla klinicysty, szczególnie wówczas, gdy objawy biochemiczne i kliniczne wy-stępują cyklicznie. W większości przypadków CZC jest spowodowany gruczolakiem przysadki wydzie-lającym ACTH i tylko pojedyncze doniesienia mó-wią o ektopowym źródle ACTH [3–5]. Pomimo iż wygląd pacjentki jednoznacznie wskazywał na hi-perkortyzolemię, proces diagnostyczny zajął prawie trzy lata (porównywalnie z danymi literatury) [6]. Chora była wielokrotnie hospitalizowana, a wynikiwykonywanych badań były coraz bardziej niejed-noznaczne. Diagnostyka przeprowadzona w KlinicePAM w Szczecinie wskazywała głównie na źró-dło choroby w przysadce, co potwierdzano w wie-lokrotnie wykonywanym MRI (choć oznaczony wówczas poziom ACTH był w granicach normy). Rozważano również możliwość ektopowego źródła

82

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 8/2009;2(27):79-84

83

Malinowska A. i inni: Cykliczny Zespół Cushinga u 15-letniej pacjentki

ACTH, na co wskazywało ognisko w prawym pod-brzuszu, uwidocznione w scyntygrafii recepto-rów somatostatynowych. Dalsze badania wykonane w IP-CZD ujawniły cykliczność hiperkortyzole-mii, chociaż przez cały czas pacjentka niezmiennie prezentowała cechy cushingoidalne. Wychwycenie fazy hiperkortyzolemii w badaniach laboratoryjnych w przeciągu dwu miesięcy można określić jako przy-padkowe.

W diagnostyce zespołu Cushinga niezbędne są testy: hamowania z deksametazonem oraz sty-mulacyjny z CRH. U chorych z CZC należy jed-nak ostrożnie podchodzić do interpretacji tych badań. Odpowiedź kortyzolu i ACTH zależy bowiem od fazy choroby (normo- lub hiperkorty-zolemii), w której przeprowadza się test. W wy-konanym w fazie hiperkortyzolemii teście z dek-sametazonem nie stwierdzono u pacjentki supresji ACTH, kortyzolu i androgenów w surowicy i ich metabolitów w moczu. Wyniki te mogły świadczyć o ektopowej produkcji ACTH lub o nadnerczowym zespole Cushinga. Wartości ACTH w okresie hiper-kortyzolemii u pacjentki były stosunkowo niskie, jak na rozpoznanie ektopowego źródła ACTH, na-tomiast zbyt wysokie na rozpoznanie nadnerczo-wego zespołu Cushinga. W przypadku CZC moż-liwa jest również tzw. paradoksalna odpowiedź na deksametazon, czyli nawet wzrost zamiast obniże-nia stężenia hormonów [2]. Z drugiej strony obni-żenie poziomu steroidów w teście z deksametazo-nem, określane jako prawidłowa supresja, może wynikać ze spontanicznego spadku poziomu korty-zolu w fazie normokortyzolemii i dawać fałszywie dodatni wynik testu [2]. Podobnie test z CRH wy-konany w fazie prawidłowej kortyzolemii może prowadzić do mylnej diagnozy. Brak odpowiedzi w zakresie ACTH i kortyzolu, który obserwowa-no u pacjentki w pierwszym teście z CRH, był naj-bardziej charakterystyczny dla ACTH-niezależnego zespołu Cushinga, stąd wobec braku zmian patolo-gicznych w badaniu obrazowym nadnerczy rozwa-żano w diagnostyce różnicowej również PPNAD. W ponownie wykonanym teście z CRH, ale jużw fazie hiperkortyzolemii uzyskano wzrost stężeniaACTH o 37% oraz brak odpowiedzi w zakresiekortyzolu. U zdrowych osób CRH powoduje wzrost wydzielania ACTH poniżej 35% i kortyzo-lu poniżej 20%. U większości chorych z gruczola-kiem przysadki wydzielającym ACTH po podaniu CRH następuje zwiększenie stężenia ACTH i kor-tyzolu i jest ono wyższe niż u zdrowych. Odpo-wiedź na CRH występuje w niewielu przypadkach

ektopowego wydzielania ACTH, natomiast nie stwierdza się jej lub jest nieznaczna w ACTH-nie-zależnym zespole Cushinga [7].

Przy tak niejednoznacznych wynikach badań la-boratoryjnych diagnostyka różnicowa u prezento-wanej pacjentki była wielokierunkowa. Wykonano również wiele badań obrazowych. Wstępne podej-rzenie gruczolaka przysadki produkującego ACTH, wysunięte głównie na podstawie MRI, po konsul-tacji neurochirurgicznej nie zostało potwierdzone, choć rozważano również wykonanie cewnikowa-nia zatok skalistych dolnych. Warto pamiętać, iż u 10–20% populacji można za pomocą MRI przy-padkowo wykryć zmianę w obrębie przysadki (in-cidentaloma), niemającą znaczenia klinicznego [4]. W większości przypadków średnica takiej zmia-ny nie przekracza 5 mm [7]. Z uwagi na niejedno-znaczność wyników badań wskazujących na różne źródła hiperkortyzolemii cewnikowanie zatok ska-listych zostało u chorej odroczone.

W toku diagnostyki u prezentowanej pacjentki decydujące znaczenie miała wykonana powtórnie scyntygrafia receptorów somatostatynowych z uży-ciem analogu somatostatyny znakowanego techne-tem. Diagnostyka radioizotopowa z zastosowaniem znakowanych radioizotopowo analogów SST (so-matostatin) jest najbardziej czułą metodą w diagno-styce obrazowej nowotworów neuroendokrynnych – guzów wykazujących obecność receptorów soma-tostatynowych. Czułość scyntygrafii wynosi około 80–90% [8]. Oprócz lokalizacji ogniska pierwot-nego oraz określenia stopnia zaawansowania cho-roby służy ona również do monitorowania pacjen-ta po przebytym radykalnym leczeniu operacyjnym oraz do kwalifikacji do leczenia zimnymi i znako-wanymi radioizotopowo analogami somatostatyny [8]. Do oceny czynności hormonalnej wykorzysta-no również oznaczenie markera guzów neuroendo-krynnych, jakim jest chromogranina A (CgA). Uzy-skano wartość dwukrotnie przewyższającą normę. Chromogranina A stanowi czuły marker, ale niespe-cyficzny w diagnostyce NET, ponieważ jest uwal-niana z różnych typów guzów neuroendokrynnych. Jej oznaczenie służy również do monitorowania prze-biegu i leczenia choroby [8]. Poziom innego mar-kera, specyficznego dla zespołu rakowiaka, jakim jest wydalanie kwasu 5 hydroksyindolooctowego (5-HIAA) w moczu, był u prezentowanej pacjentkiw normie.

Guzy neuroendokrynne wyrostka robaczkowe-go należą do guzów pochodzących ze środkowego odcinka prajelita (midgut). Częstość występowania

84

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 8/2009;2(27):79-84

tych nowotworów określa się na 2–3 przypadki/milion osób/rok, z niewielką przewagą wśród ko-biet [9]. W klasyfikacji WHO z roku 2000, opie-rającej się na kliniczno-patologicznych cechach guzów, NET wyrostka robaczkowego występuje w formie następujących rodzajów guzów: 1) wy-soko zróżnicowany guz neuroendokrynny z łagod-nym przebiegiem (1A) lub o niepewnym rokowaniu(1B), 2) wysoko zróżnicowany rak neuroendokryn-ny, 3) raki mieszane egzo- i endokrynne, 4) rako-wiak śluzowo-komórkowy (goblet cell carcinoid)[8]. Większość NET wyrostka robaczkowego sta-nowią guzy wysoko zróżnicowane i powoli wzra-stające, co powoduje, iż są wykrywane na wcze-śniejszym etapie zaawansowania, a to wiąże się z wysoką przeżywalnością. U dzieci ponad 80% rozpoznawanych guzów ma średnicę mniejszą niż 1 cm [8]. Wielkość guza ma zasadnicze znaczenie dla wystąpienia przerzutów. Dla zmiany o średnicy mniejszej niż 1 cm przerzuty występują u 2%, dla zmian 1–2 cm u 50%, a dla guzów większych niż 2 cm – u 80–90% pacjentów [8]. Leczeniem z wyboru guzów NET wyrostka robaczkowego jest postępo-wanie chirurgiczne. Zgodnie z zaleceniami Polskiej Sieci Guzów Neuroendokrynnych z roku 2007, dla guzów < 1 cm i zlokalizowanych w dystalnej czę-ści wyrostka robaczkowego operacją leczniczą jest appendektomia. Dla guzów > 1 cm oraz wykazu-jących cechy inwazyjności wskazana jest prawo-stronna hemikolektomia [8]. Pięcioletnie przeżycie pacjentów z chorobą o charakterze miejscowym określa się na 65%. W przypadku przerzutów odle-głych – około 35% [8].

Przedstawiony przypadek pacjentki zwraca uwa-gę na kilka aspektów klinicznych. Diagnostyka zespołu Cushinga jest bardzo złożona. Niestety nie dysponujemy jednym patognomonicznym testem wskazującym na źródło hiperkortyzolemii. Dlatego konieczne jest wykonanie szeregu badań hormonal-nych i obrazowych, które wzajemnie się uzupełniają. Wielokrotnie powtarzane badania mogą ujawnić cy-kliczność hiperkortyzolemii, nie zawsze demonstro-waną klinicznie. Z drugiej strony cykliczny zespół Cushinga powinien może wystąpić u pacjentów z ty-powymi klinicznymi cechami hiperkortyzolemii, ale z prawidłowymi badaniami biochemicznymi, w tym hormonalnymi. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z brakiem hamowania lub nawet zwięk-szeniem wydzielania kortyzolu (czyli reakcją para-doksalną) w trakcie testu z deksametazonem. Scyn-tygrafia receptorów somatostatynowych jest bardzo pomocnym badaniem w rozpoznaniu guza ektopowo produkującego ACTH, którego nie uwidoczniono w badaniu CT lub MRI.

Podziękowania

Autorzy dziękują Panu Prof. dr. hab. med. Mar-kowi Pawlikowskiemu z Katedry Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi za wykonanie badania immunohistochemicznego z przeciwciałem anty-ACTH w tkance guza.

Praca prezentowana we fragmentach na XVIII Sympozjum Polskiego Towarzystwa Endokrynologii Dziecięcej w Gdań-sku, 6–8 września 2008.

[1] Bailey R.E.: Periodic hormonogenesis – a new phenomen. Periodicity of a hormone-producing tumor in man. J. Clin. Endocrinol., 1971:32, 317-327.

[2] Meinardi J.R, Wolffenbuttel B.H.R., Dullaart R.P.F.: Cyclic Cushing’s syndrome: a clinical challenge. Eur. J. Endocrinol., 2007:157, 245-254.

[3] Atkinson A.B., Kennedy L.A., Carson D.J. et al.: Five cases of cyclical Cushing’s syndrome. BMJ, 1985:291, 1453-1457.[4] Arnaldi G., Mancini T., Kola B. et al.: Cyclical Cushing’s Syndrome in a Patient with a Bronchial Neuroendocrine Tumor (Typical

Carcinoid) Expressing Ghrelin and Growth Hormone Secretagogue Receptors. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88(12), 5834-5840.[5] Meinardi J.R., van den Berg G., Wolffenbuttel B.H.R et al.: Cyclical Cushing’s syndrome due to an atypical thymic carcinoid. Neth.

J. Med., 2006:64(1), 23-27.[6] Storr H.L., Chan L.F., Grossman A.B. et al.: Paediatric Cushing’s syndrome: epidemiology, investigation and therapeutic advances.

Trends in Endocrinology and Metabolism, 2007:18(4), 167-174.[7] Karczewska-Kupczewska M., Myśliwiec J., Górska M.: Aktualne poglądy na diagnostykę zespołu Cushinga. Endokrynol. Pol., 2006:

57(5), 546-559.[8] Bolanowski M., Jarząb B., Handkiewicz-Junak D. et al.: Guzy neuroendokrynne jelita cienkiego i wyrostka robaczkowego (zasady

postępowania rekomendowane przez Polską Sieć Guzów Neuroendokrynnych). Endokrynol. Pol., 2008:59(1), 87-96.[9] Plockinger U., Couvelard A., Falconi M. et al.: Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine

Tumours: Well-Differentiated Tumour/Carcinoma of the Appendix and Goblet Cell Carcinoma. Neuroendocrinology, 2008:87, 20-30.

PIŚMIENNICTWO/REFERENCES