PHEOCHROMOCYTOMA

endocrine system Pheochromocytoma

Pheochromocytoma

etiology, epidemiology, pathology

· kilę iš chromafininių ląstelių (adrenal medulla or Zuckerkandl organ) – neural crest kilmės.

· pačios ląstelės atrodo piktybinės (bizzare shapes with pyknotic, large, or multiple nuclei), tačiau, jei nėra invazijos į kapsulę, laikoma benign.

· funkciškai aktyvūs (l.l.retai nefunkcionuoja) – džn. sekretuoja noradrenaliną (vs. normal adrenal medulla – adrenaliną);

sekrecija vyksta nereguliuojamai by simple diffusion (vs. normally – by exocytosis).

Noradrenaline granules in chromaffin cell (eccentric electron-dense cores):

Electron microscopy: tumor cells have numerous vacuolar spaces (pseudoacini); punctate blue-black granules of variable density are dense-core neurosecretory granules:

Electron microscopy: neoplastic cells contain neurosecretory granules (small black round objects in cytoplasm):

Some residual adrenal cortical tissue at lower center right, with darker cells of pheochromocytoma seen above and to the left:

Large cells (pink to mauve) arranged in nests with capillaries in between:

Groups of chromaffin cells with granular cytoplasm, amidst which there are numerous branching capillaries:

Note grey-tan color of tumor compared to yellow cortex stretched around it and small remnant of remaining adrenal at lower right:

chromaffin reaction - section of tumor at the bottom has been placed into dichromate fixative which turns tissue brown as catecholamines are oxidized (compare to section of pink to yellow tumor at top which has not been placed in fixative):

· reti augliai, pikas 30-50 metų, vyrai = moterys.

· dažnesni sergantiems:

1) MEN-2A ir B

25% MEN-2A ir B pacientų suserga feochromocitoma (džn. esti abipusė ir daugybinė) - visi pacientai su meduline skydliaukės karcinoma turi būti skrininguojami dėl feochromocitomos!

2) neuroektoderminėmis displazijomis (von Recklinghausen neurofibromatosis, Sturge-Weber syndr., von Hippel-Lindau disease, tuberous sclerosis).

3) hipertenzija (0.5-1 iš 1000 hipertonikų turi feochromocitomą)

Šešių dešimtukų taisyklė: 10 bilateraliniai, 10 ekstra-adrenaliniai, 10 šeiminiai, 10 multicentriniai, 10 piktybiniai, 10 vaikams.

· piktybinės feochromocitomos dažnesnės moterims ir dažniau ekstradrenalinės.

· 98 ekstra-adrenalinių feochromocitomų esti pilvo ertmėje:

a) paravertabraliniai ganglijai

b) Zuckerkandl organas – tumorai gali užaugti dideli ir spausti gyslas ir GU struktūras; esti gerai vaskuliarizuotos - sunku rezekuoti

c) šlapimo pūslė - hipertenziniai epizodai šlapinantis

· 2 ekstra-adrenalinių feochromocitomų esti krūtinės ląstoje (širdis, sympathetic ganglia in posterior mediastinum), kakle (in carotid body [chemodectomas], jugular bulb).

clinical features

· labai labai retai pasitaiko besimptomė eiga.

Simptomatiką lemia hiperkatecholaminemija ir jos sukelta hipertenzija (nuo lengvos iki hipertoninės krizės).

· hipertenzija esti:

a) pastovi 50 (esp. piktybinių feochromocitomų atvejais)

b) paroksizminė 45

c) eiga be hipertenzijos 5

Dažniausi simptomai (imituoja tireotoksikozę!):

Paroxysmal,

Persistent,

Headache (severe)

92

72

Generalized sweating ↑ (s. cold sweating – skin is pale due to vasoconstriction! – catecholamines do not cause flushing!)

65

69

Palpitations tachycardia

73

51

Anxiety or nervousness ( fear of impending death, panic)

60

28

Tremulousness

51

26

Pain in chest [angina], epigastrium, lumbar regions, lower abdomen, groin

48

28

Nausea, vomiting

43

26

Weakness, fatigue, prostration

38

15

Weight loss (severe)

14

15

Dyspnea, tachypnea

11

18

Warmth, heat intolerance

13

15

Visual disturbances

3

21

“Dizziness”, faintness

11

3

Constipation

0

13

Paresthesias / pain in arms

11

0

Bradycardia

8

3

Grand mal

5

3

· pirmi trys simptomai (headache, palpitations, diaphoresis) sudaro klasikinę triadą.

· paroksizmus provokuoja:

1) tumoro palpacija

2) sudden body position, postural changes

3) emocinis stresas

4) anestezijos indukcija

5) β-blokeriai

6) šlapinimasis (if tumor is in bladder)

· paroksizmai trunka ≈ 1 val.

· dažna ortostatinė hipotenzija (reliatyvi hipovolemija dėl vazokonstrikcijos, autonominiai refleksai↓ dėl receptor desensitization) – svarbus skirtumas nuo esencialinės hipertenzijos!!!

· tiriant objektyviai (ne paroksizmo metu) – tik hipertenzijos požymiai.

· jei sekretuojamas pagrinde adrenalinas :

· greičiausiai tai adrenalinis tumoras (bet extra-adrenalinio ekskliuduoti negalima);

· hipertenzijos gali ir nebūti, bet vyrauja tachikardija

(vs. noradrenalinas - dėl hipertenzijos refleksiškai lemia pulse rate↓);

· esti hiperglikemija, gliukozurija ir net overt diabetes (katecholaminai slopina insulino sekreciją)!

Komplikacijos

Kardiovaskulinės - MI, aritmijos, insultai.

Gastrintestinal - severe ileus, megacolon.

Sudden death kitų (ne antinksčių) operacijų metu.

diagnosis

Biocheminė konfirmacija:

1. Katecholaminai↑ ir jų metabolitai (metanephrines, VMA)↑ šlapime - pats geriausias testas. VMA mažiausiai specifiškas - gali būti false-positive pavartojus kavos, arbatos, žalių vaisių, α-metildopos, vanilino, adrenerginių vaistų, streso ar dehidratacijos metu.

2. Katecholaminų↑ plazmoje - mažiau naudingas testas, nes epizodiška (tik paroksizmų metu), taip pat būna ir sergant esencialine hipertenzija.

3. Plazmoje chromogranin A↑. Specifiškumas 74.

Difkė tarp low-catecholamine-producing-pheochromocytoma ir essential hypertension with high sympathetic tone:

a) provocative test (tinka, kai AKS ir katecholaminų koncentracija plazmoje beveik normalūs) - glucagon 0.5-2 mg i/v bolus:

esencialinė hipertenzija - atsako nėra.

feochromocitoma - katecholaminų sekrecija↑ → koncentracija plazmoje padidėja minimum 3 kartus (arba tampa >2000 pg/ml) bei AKS↑ > 35/25 mmHg.

N.B. phentolamine mesylate must be available to terminate any hypertensive crisis!

Provocative tests (esp. with histamine, tyramine) are hazardous and should be used only if absolutely needed!

b) supresijos testas (tinka, kai AKS paranormalus, o katecholaminų koncentracija plazmoje padidinta iki 1000-2000 pg/ml) - clonidine 0,3 mg per os:

esencialinė hipertenzija - slopinama centrinė katecholaminų sekrecija → norepinephrine koncentracija plazmoje per 3 val. nukrenta iki normos (< 400-500 pg/ml) arba sumažėja bent 40% .

feochromocitoma - hiperkatecholaminemija nekinta.

Šių dviejų testų kombinacija: sensitivity 97, specifity 100.

· kai yra hipertenzija, tai phentolamine 5 mg i/v sukelia AKS↓ > 35/25 mmHg (be to glikemija nukrenta > 1 mmol/l, o insulinemija padidėja > 90 pmol/l).

Lokalizacija – būtina prieš operaciją (2-3 tumorų esti kr.ląstoje, 1 kakle):

a) CT - aptinka 1 cm tumorus.

b) T2-weighted MRI - brightness 3 kartus didesnis negu kepenų (highly specific for pheochromocytoma) - possibly because of high water content.

c) scintigraphy with iodine-131-metaiodobenzylguanidine (131I-MIBG) - selectively accumulates in pheochromocytoma tissue (only rarely accumulates in normal adrenal medulla) - ypač tinka for small extra-adrenal tumors.

· adrenal arteriography, venography are contraindicated – gali sukelti paroksizmą!

· išimtinais atvejais atliekama vena cava sampling (for catecholamines) at different levels – nustatomas tumoro aukštis kai kitaip nepavyksta lokalizuoti.

Piktybiškumą įrodo tik direct tumor invasion arba regioninės/tolimos mts.

N.B. įtariant feochromocitomą, biopsija draudžiama - nėra kriterijų piktybiškumui įrodyti prieš operaciją!

treatment

Surgical removal is treatment of choice.

Priešoperacinis paruošimas

I. AKS kontrolė - adrenoblokada (minimum 1 sav. iki operacijos būtina išlaikyti normotenziją) - phenoxybenzamine (irreversible, long-acting α-blocker) 10 mg 2/d

· kasdien dozę didinti po 10-20 mg, kol AKS tampa normalus.

· paprastai skiriama 2 (1-3) savaites iki operacijos.

· blogesnė alternatyva (bet gali būti skiriamas i/v) - phentolamine 50 mg 6/d.

· pasiekus gerą α-blokadą (ne anksčiau), jei yra tachikardija >140/min, anamnezėje aritmijos, tumoras sekretuoja pagrinde adrenaliną - skiriama β-blokada propranololiu.

N.B. β-blokeriai, nesant α-blokados, sukels hipertenzinę krizę dėl vazokonstrikcijos!

Naujesni režimai - selektyvūs α1-blokatoriai (terazosin, doxazosin) ir Ca-blokatoriai (nifedipinas, nikardipinas).

II. Optimali hidratacija – dėl ilgalaikės vazokonstrikcijos ligoniams būna išsivysčiusi kompensatorinė hipovolemija!!!

· jei AKS jau sureguliuotas, skiriama NaCl-rich diet hipovolemijai koreguoti.

· pacientams prieš operaciją įvedamas Swan-Ganz ir arterinis kateteriai (AKS ir volemijos monitoringui, arterinio pH matavimui) - operacijos metu ir po jos gali būti labai labilus AKS.

III. Jei įtariami bilateral tumors, reikalinga hydrocortisone priedanga (100 mg bid).

Vengti morfino ir fenotiazinų (bus AKS↑↑↑)

Anestezija

· anestetikai operacijos metu gali sukelti didelį katecholaminų išsilaisvinimą:

vengti atropino!

indukcijai tinka nonarythmogenic agents (e.g. thiobarbiturate)

miorelakscijai tinka pancuronium (nesukelia histamine release)

anestezijai geriausiai tinka enfluranas, izofluranas.

· AKS kontroliuojamas Na nitropruside ar phentolamine.

· aritmijos koreguojamos esmololiu ar lidokainu.

Operacija

Seniau buvo naudojamas anterior approach (midline ar bilateral subcostal) - patogi revizija.

Dabar (kai įmanoma tiksli priešoperacinė lokalizacija MRI/CT pagalba) naudojamas posterior approach ar laparoscopy.

Operacijos principai:

a) minimal tumor handling

b) early adrenal vein isolation

c) avoidance of capsular rupture

d) total adrenalectomy; jei yra MEN sindromas visada atliekama bilateral total adrenalectomy

Piktybiniais atvejais rezekuojamos ir metastazės.

Po operacijos

Hipotenzijos pavojus (dėl vazodilatacijos) - turi būti gydomi ICU minimum 24 val;

hipotenzijai gydyti skiriama levarterenol ± hydrocortisone.

Piktybiniais atvejais metastazėms taikoma:

a) abliacija su 131I-MIBG

b) chemoterapija - ciklofosfanas, vinkristinas, dakarbazinas

· katecholaminų efektai slopinami su α ir β-blokeriais.

· katecholaminų sintezė slopinama su metyrosine (inhibuoja tyrosine hydroxylase).

Pheochromocytoma in Pregnancy

1st or 2nd trimester → surgical resection as soon as pharmacologic α-blockade can be established.

3rd trimester → manage medically (short-term phenoxybenzamine is not harmful to fetus) → combined cesarean section with removal of pheochromocytoma.

Panaudota literatūra:

D.SABISTON “Textbook of Surgery”, 1997

M.KUZIN “Chirurgičeskieje bolezni “, 1995

Merck Manual, 1999

NMS Surgery, Medicine, Pediatrics, Physiology, Pathological Anatomy

2741 (11)