But. Soc. Cat. Pediatr., 44, 228-238, 1984

ENFERMEDADES ASOCIADAS: AUTOINMUNES

R.M.' García Arumí y T. Español Boren *

Si seguimos la definición inicial de Inmunodeficiencia, que consideracomo tal la AUSENCIA de respuesta inmunitaria frente a los agentes no-civos y la de autoinmunidad, como la respuesta EXCESIVA frente a losmismos, que conlleva la aparición de anticuerpos dirigidos contra el propioorganismo, responsables de la aparición de lesión tisular, ya sea localizadao generalizada, es difícil aceptar la asociación entre inmunodeficiencia yautoinmunidad.

Sin embargo, la experiencia clínica demuestra que esta asociación exis-te. Como se ve en los siguientes datos:

Total IDP

Cataluña 684.000 303 0.045Anemia Hemolítica Autoinmune 24 4 16.6Púrpura Trombopénica Idiop. 280 2 0.7Artritis Reumatoide Juvenil 52 4 7.7

IDP = Inmunodeficiencia Primaria

Mientras la incidencia de Inmunodeficiencias Primarias en la poblacióninfantil total de Cataluña es de aproximadamente del 0.045 %, cuando setoma exclusivamente el grupo de pacientes con procesos autoinmunes másfrecuentes en la edad infantil, la Anemia Hemolítica Autoinmune, PúrpuraTrombopénica Idiopática y la Artritis Reumatoide, los porcentajes aumen-tan considerablemente. Estas diferencias tan importantes sólo pueden serjustificadas por la existencia de una relación causa-efecto entre ambas, ola posibilidad de una inmunopatogenia común.

(*) Laboratorio de Inmunología, Clínica Infantil de la Residencia Sanita-ria «Valle Hebrón» de Barcelona.

228

REGULATOR

CEL L

o

En la última década se ha demostrado que el sistema inmunitario esmuy complejo, y que las definiciones anteriores son en la actualidad ina-ceptables. Existe un complicado sistema de regulación, determinado gené-ticamente en locus específicos, encargado de controlar en todo momentola participación de cada uno de los componentes del sistema inmunitario.Cuando aparece un antígeno dado, se pone en marcha todo el sistema, deforma que cada paso conlleva la aparición de mecanismos de control delmismo.

De manera esquemática, tendríamos: el antígeno que desencadena larespuesta, las células y factores humorales que responden, y las células yfactores solubles que controlan esta respuesta.

Dada la complejidad del sistema, no se ha podido encontrar un meca-nismo único que justifique la aparición de fenómenos y enfermedad autoin-mune. Se considera que para que estos se produzcan es necesaria la par-ticipación de varios factores:

I. Factores INMUNOLOGICOS2. Factores GENETICOS3. Factores VIRICOS4. Factores HORMONALES

1) FACTORES INMUNOLOGICOS: que incluyen las alteraciones dela respuesta inmunitaria y su regulación. Se han esbozado múltiples hipó-tesis, que no vamos a comentar ahora, ya que nos alargaríamos demasiado.Sin embargo, mencionaremos algunas de ellas.

Dentro de los linfocitos T, existen varios subtipos, o subpoblaciones,definidos por características funcionales y fenotípicas. Entre ellos se in-cluyen las subpoblaciones de:

— Células T colaboradoras o "helper" (que son positivas para los an-ticuerpos monoclonales OKT ,) que estimulan la proliferación y diferen-ciación de linfocitos B para producir anticuerpos.

— Células T suprcsoras (positivas para OKT8), con un efecto inhibidorsobre los linfocitos B. (Figura 1).

FIGURA 1: Th : célula T colaboradora; T,: célula T supresora; B: linfocito B.

229

Ag

MACROPHAGE

Cuando existe una alteración en el equilibrio entre ambas subpobla-ciones, ya sea a favor de las células colaboradoras, o en contra de las célu-las supresoras, aparecerá un incremento del funcionalismo de los linfocitosB, que en ocasiones pasarán a producir autoanticuerpos. (Figura 2).

Otro punto importante viene representado por la existencia de Anti-cuerpos Antiidiotipo. Los anticuerpos, a la vez que como tales, pueden ac-tuar también como antígenos, y de hecho lo hacen incluso en condiciones

FIGURA 2: Tomado de Tocalnd, en Basic & Clinical Immunology 1980.

normales. El idiotipo representa la antigenicidad de un anticuerpo. Se lo-caliza en la región variable V, en la zona de unión del antígeno con el anti-cuerpo (Fab):

Tras la entrada del antígeno (Ag) se produce un anticuerpo (Ac,) quetiene un idiotipo (Id,). Este idiotipo actúa como antígeno e induce la apa-rición de un segundo anticuerpo (Ac 2 ) que es antiidiotipo 1 (Antif d, ), quea su vez tiene un idiotipo y así sucesivamente. De esta forma,

Ag Ac i (con Idi) -›- Ac2 o Antikl i (con Id2)

al producirse anticuerpos antiidiotipo, dirigidos contra los propios anti-cuerpos, y por lo tanto neutralizadores de éstos, se limita la respuesta. Laproducción de anticuerpos antiidiotipos, antiantiidiotipos, ... en exceso oen defecto puede condicionar la aparición de autoanticuerpos.

23Q

ir:C. 1D

10,c, v

FIGURA 3

2) FACTORES GENETICOS: Para muchas enfermedades autoinmu-nes se ha encontrado la existencia de una predisposición genética, relacio-nada con la asociación de algunos tipos de determinantes antigénicos delos sistemas HLA y Dr, que están codificados por los genes del Complejode Histocompatibilidad Mayor (MHC). Así se ha observado que la enfer-medad de Graves es más frecuente en los individuos HLA-B 8 y Dr 3 , y la

Diabetes Juvenil Insulinodependiente en los que son Dr3 entre otras.

3) FACTORES VIRICOS: Pueden actuar de varias formas, tales como:

activación directa de los linfocitos B, independientemente de la participa-

ción de células T colaboradoras y supresoras; alteración de antígenos pro-pios, convirtiéndolos en extraños; tropismo por las subpoblaciones de lin-

focitos T-supresores, que conlleva desequilibrio en el control de la res-

puesta; etc.

4) FACTORES HORMONALES: Se ha observado que las enfermeda-

des autoinmunes, a excepción de la espodilitis anquilopoyética, son más

frecuentes en la mujer. Por ello se ha sugerido la existencia de factores

hormonales.

Hay que tener en cuenta que todos estos factores no son excluyentes,sino, por el contrario, cuando se suman aumenta la posibilidad de queaparezca un proceso autoinmune, e incluso puede darse la circunstanciade que unos favorezcan la aparición de otros. Así, por ejemplo, la existen-

cia de una inmunodeficiencia implica por una parte un trastorno de la res-

puesta inmunológica, y por otra, condiciona la persistencia de las infeccio-nes, que conlleva un mayor desequilibrio en la respuesta:

23 12.

Hiperac ividad de cel. B

FIGURA 4

SIN enfermedad clínica

Fos. hormonales

Fcs. ambientales

Enfermedadclínicaactiva

Fcs. hormonales

Células supresoras anormalesActividad SIN enfer. clínica

Inmunoregulación anormal

¿Fcs. hormonales y

ambientales? ¿Células B hiperactivas?

A continuación, pasaremos a una breve revisión de los paicentes con-trolados en la Policlínica de Inmunodeficiencias de la Clínica Infantil. Elprotocolo de estudio de estos niños se resume en la Tabla 1.

De los 156 pacientes controlados por presentar IDP han presentadofenómenos o enfermedad autoinmune 13 de ellos: 2 afectos de Síndromede Wiskott-Aldrich, 3 afectos de Inmunodeficiencia Común Variable conafectación predominante de inmunoglobulinas, 4 afectos de agammaglo-bulinemia ligada al sexo, y 4 afectos de Déficit selectivo de IgA. (Tabla 2).

Comentario de casos clínicos

1. Pacientes afectos de SINDROME DE WISCOTT-ALDRICH:

J.V.B. era un varón que se diagnosticó por la aparición de síndromepurpúrico, y antecedentes familiares en la rama materna de varones afec-tos del síndrome (un hermano, un primo hermano y un tío del enfermo).Posteriormente el niño presentó una neumonía y hepatitis, falleciendo alos 2 arios de edad, a consecuencia de cuadro infeccioso y AHAI, conCoombs Directo muy positivo. En cuanto al estudio inmunitario cabe citarque el pequeño tenía disminución importante de la respuesta a mitógenos,y formación de rosetas T, siendo normales los linfocitos B, la IgA e IgG.La IgM estaba disminuida.

232

TABLA I

PROTOCOLO DE ESTUDIO

1. Datos hematológicos y bioquímicos generales2. Respuesta inmunológica inespecífica

C3 , C„ y CH,.3. Respuesta inmunológica específica

— Inmunoglobulinas— Anticuerpos— Respuesta linfocítica a mitógenos— Poblaciones linfocitarias— Subpoblaciones T.

4. Estudio de fenómenos autoinmunes (*)Coombs Directo e IndirectoSerología reumática

— Anticuerpos antinuclearesAnticuerpos antiDNAAnticuerpos antileucoplaquetariosAnticuerpos antiTBG

antimicrosomasAnticuerpos antimúsculo liso

— Anticuerpos antireticulinaAnticuerpos anticélulas parietales gástricasAnticuerpos antimitocondrias

5. Inmunocomplejos Circulantes

(*) Inicialmente se practican Serología Reumática y ANA En caso de positivi-dad y según la clínica se practicarán los demás.

J.R.M. varón de 8 años de edad, fue diagnosticado cuando tenía 2, porpresentar antecedentes de infecciones de repetición (urinarias, óticas, ...),eczema cutáneo y púrpura. Posteriormente ha presentado una sepsis conhemocultivo + a Acinetobacter, artritis de predominio en grandes articu-laciones, y múltiples cuadros infecciosos. Cabe destacar, que si bien inicial-mente la IgM era elevada 663 mgrs/100 ml, dato atípico dentro de estesíndrome, posteriomente han ido descendiendo estos valores hasta 18 mgrs/100 ml.

2. Pacientes afectos de HIPOGAMMAGLOBULINEMIA:

D.S.C. varón. Fue diagnosticado al ario de vida, tras haber presentadomúltiples cuadros infecciosos, de hipogammaglobulinemia. El niño tenía

233

TABLA II

INMUNODEFICIENCIA Y FENOMENOS AUTOINMUNES

N.° F. AutoinmuneEnfermedad Granulomatosa Crónica 6Trastorno del quimiotactismo con HiperIgE 3Neutropenia 7Inmunodeficiencia Severa Combinada 11Síndrome de Di George 14Candidiasis mucocutánea crónica 1Ataxia-teIangiectasia 1Síndrome de Wiskott-Aldrich 4 AHAI 1

AR 1otros 1

Inmunodeficiencia Común Variable:Déficit predominante Ig 16 AHAI 1

AR 1otros 1

Déficit células T predominante 2Agammaglobulinemia ligada al sexo 6 AHAI 2

AR 3Hipogammaglobulinemia con HiperIgM 1Déficit selectivo de IgA 74 PTI 2

AHAI 1otros 1

Déficit selectivo de subclases IgG 2HipogammagIobulinemia Transitoria 7Déficit Anticuerpos con Ig normales 1

además alopecia, eczema cutáneo, y diarrea crónica. No se pudo iniciarentonces tratamiento sustitutivo con Ig. Posteriormente presentó unaencefalitis, y una hepatitis AgAu+. Coincidiendo con un cuadro infecciosoapareció una Anemia Hemolítica, con Test de Coombs Directo muy positivo.Los datos de laboratorio se resumen en la tabla 3. Finalmente a los 5 y 1/2a. de edad falleció a consecuencia de una bronconeumonía.

Una hermana del paciente había fallecido a los 4 arios tras haber pre-sentado alopecia, anemia hemolítica autoinmune y púrpura trombopénicaidiopática.

D.Y.P. varón, de 11 a. de vida, fue diagnosticado de hipogammaglobuli-nemia común variable, a los 3 a. de edad, tras haber presentado 2 neumo-

234

nías, y una meningitis linfocitaria. Desde entonces hasta el momento hapresentado 10 neumonías más (las 4 últimas en el LM, zona con bronquiec-tasias), y una pleuroneumonía. Padece diarreas esporádicas, y tiene lesio-nes cutáneas tipo vitiligo. Coincidiendo con la pleuroneumonía se detectóun Coombs Directo muy positivo que tardó 8 m. en negativizarse, aunquenunca llegó a presentar anemia.

El abuelo materno presentó en una ocasión AHAI. Entonces se cons-tató un déficit de IgA.

3. Pacientes afectos de DEFICIT de IgA:

R.F.D. niña de 16 m. de edad, sin antecedentes familiares, ni persona-les de interés que ingresó en el Servicio de Hematología por presentar unaPúrpura Trombopénica Idiopätica. En el estudio inmunológico destacabala existencia de niveles séricos de IgA bajos. En la actualidad se ha resuel-to la Púrpura, normalizándose las cifras de plaquetas, aunque persistenniveles bajos de IgA.

E.R.N. presentó a los 3 a. de edad una miopericarditis y pleuritis. Seinvestigó entonces sobre la posibilidad de agentes infecciosos, tanto víricoscomo bacterianos, o micobacterias, resultando todos ellos negativos, aligual que la serología reumática completa. Entonces ya llamó la atenciónla existencia de cifras bajas de IgA (5 mgrs/100 m1). El cuadro se resolviócon corticoides. Coincidiendo con el mismo se detectó la existencia deANA positivos a títulos de 1: 100, que han ido aumentando en los controlespracticados posteriormente, alcanzando en una ocasión 1:3200. Así mismo,en una determinación aislada, los Ac antiDNA fueron positivos para 16mU/m1 (cifras en los límites de la normalidad para nuestro laboratorio).(Figura 5).

Aunque en la actualidad el estado de la niña es muy bueno, y está to-talmente asintomática, existe un gran interrogante sobre si presentará ono otra enfermedad autoinmune.

La madre de esta niña tiene un déficit de IgA, y títulos de ANA posi-tivos a una dilución de 1:50.

4. Paciente con ALTERACION DE LA INMUNIDAD CELULAR Y DIS-GAMMAGLOBULINEMIA:

S.H.P., nuestra última paciente, es una pequeña de 22 meses de edadque ha presentado hasta el momento: 1) múltiples procesos infecciosos,entre los que cabe destacar infecciones urinarias, otitis de repetición, dosneumonías, y frecuentes cuadros diarréicos, con coprocultivo positivo. 2)

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E. R. N.

ANALO

1: 32 00

1: 3 000

1 : 2000 _1: 1600

1: 1000

1: 2001:100

3 4 5 6 7 8 9 10 11

EDAD (aosFIGURA 5

Eliminación persistente de CMV, y 3) Fenómenos autoinmunes: hipotiroi-dismo con autoanticuerpos y Coombs + sin anemia hemolitica.

El hemograma completo, test de Park, enzimas eritrocitarios y com-plemento han sido siempre normales. Por el contrario la inmunidad celu-lar está muy afectada, siendo mínima la respuesta a mitógenos, y la forma-ción de rosetas T (espontáneas), El indice de células colaboradoras/célulassupresoras (OKT4 /OKT8) es normal.

En los primeros exámenes practicados se detectó ya la existencia deuna hipergammaglobulinemia, a expensas fundamentalmente de la IgG„aunque en una ocasión los niveles de IgM alcanzaron los 555 mgrs/100 ml.A los 16 meses de edad, se detectó la existencia de un hipotiroidismo, conniveles sericos de T3 y T, descendidos y aumento de la TSH, acompañadode la presencia de Anticuerpos AntiTBG y antimicrosomas positivos a di-luciones de 1:2560 y 1:400 respectivamente. Coincidiendo con ello presentó

1; 800

236

El•

Test de Coombs D. + +, que posteriormente ha ido desapareciendo.(Figura 6).

3000(no

2500 IgG

2(00 AntiTt3G 12560Antimicr. ,1400

\1500 Coombs if++

Én

1000

500

Igtvl

Ig A

6 12 18

meses

FIGURA 6

La historia familiar de esta pequeña es remarcable (gráfica 3). Unabuelo, de la rama paterna tiene historia de alveolitis extrínseca. Por larama materna, la abuela padece una Diabetes Tipo I, y la madre presentóen la infancia una P.T.I. El tipaje del HLA se muestra en la figura 7.

Atveolitis

DiabetesExtrinseco Juvenil

•• P T. 1.

A 1 A2-9 B8 B40 A 1 A 2-B8 B

A A B8 B Dr3

FIGURA 7

237

Conclusiones

1. Los individuos afectos de Inmunodeficiencias presentan con mayorfrecuencia de la que cabria esperar procesos autoinmunes.

2. Ante toda enfermedad autoinmune debe practicarse estudio de larespuesta inmunitaria, para descartar la posibilidad de que nos encontre-mos frente a una Inmunodeficiencia.

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