ENSAYOS CLINICOS EN LA ARGENTINA - AÑO 2003

ADMINISTRACIÓN NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGÍA

MÉDICA

Director Nacional: Dr. Manuel Limeres

Coord.Comisión E.Clínicos Drs.Martín Seoane y Patricia Saidón

Comisión Asesora y Evaluadora de Ensayos Clínicos

Disposición 1138/95

Reuniones fijas todos los lunes de cada semana - ActasA) Integrantes de la A.N.M.A.T.• Dra. I. Bignone Farmacóloga Dra. E. Pearson Abogada• Dr. R. Bolaños Farmacólogo Dr. G. Pesce Farmacólogo• Dra. D. Bulgach Farmacéutica Dra. C. Saidman Internista • Dr. M. De Marco Oncólogo Dra. P. Saidón Neuróloga• Dr. J. De Riz Cardiólogo Dr. M. Seoane Sanitarista/Cardíólogo

• Lic. A. Perez Biologa

B) Comisiones Asesoras Honorarias en las áreas: • - Oncología• - Drogas Antiretrovirales • - Terapia Génica, Celular y Recombinantes• - Drogas cardiovascularesC) Inspectores-auditores de Ensayos Clínicos: 4 profesionales contratados

ESTRUCTURA DEL ÁREA DE ENSAYOS ESTRUCTURA DEL ÁREA DE ENSAYOS CLÍNICOSCLÍNICOS

COMISIÓN EVALUADORA DE ENSAYOS COMISIÓN EVALUADORA DE ENSAYOS CLÍNICOSCLÍNICOS

-SERVICIO DE ENSAYOS CLÍNICOS--SERVICIO DE ENSAYOS CLÍNICOS-

COMISIÓN EVALUADORA DE ENSAYOS COMISIÓN EVALUADORA DE ENSAYOS CLÍNICOSCLÍNICOS

-SERVICIO DE ENSAYOS CLÍNICOS--SERVICIO DE ENSAYOS CLÍNICOS-

Sección EvaluaciónSección Evaluación de de Farmacología Farmacología

PreclínicaPreclínica

Sección EvaluaciónSección Evaluación de de Farmacología Farmacología

PreclínicaPreclínica

Sección Evaluación Sección Evaluación Fases de Fases de

Farmacología Farmacología ClínicaClínica

Sección Evaluación Sección Evaluación Fases de Fases de

Farmacología Farmacología ClínicaClínica

Sección InspeccionesSección InspeccionesSección InspeccionesSección Inspecciones Sección Evaluaciòn de Sección Evaluaciòn de Toxicidad en Ensayos Toxicidad en Ensayos

ClìnicosClìnicos

Sección Evaluaciòn de Sección Evaluaciòn de Toxicidad en Ensayos Toxicidad en Ensayos

ClìnicosClìnicos

Base de datos Base de datos

A.N.M.A.T.- ARGENTINA

Régimen de Buenas Prácticas de Investigación en Estudios de Farmacología Clínica - Good

Clinical Practices- (DISP. 5330/97 -ANMAT-ARGENTINA)

Texto ordenado–Ambito aplicación -Plazos – ANEXO I

Cuerpo principal Título I- Cap. I y II: Principios Generales, Ambito de Aplicación, Alcances Título II: Obligaciones e Incumplimientos Cap. II a V -Requerimientos y Documentos

Cap. VI a XIII

– ANEXO II Definición de Términos (Glosario)

– ANEXO IIIInspecciones de la Autoridad Sanitaria

Planilla de Inspección de Estudios de Farmacología Clínica Conclusión Firma de participantes: Investigadores –Inspectores–Monitores–Patrocinante.

– ANEXO IVGuía de trámites – ECLIN 1.0.1

ENSAYOS OBSERVACIONALES O EPIDEMIOLOGICOS

•DESCRIPTIVOS,OBSERVACIONALES,METAANALISIS• ANALITICOS PROSPECTIVOS o de COHORTE

RETROSPECTIVOS o de CASO Y CONTROL TRANSVERSALES O DE CORTE

• PRACTICA MED.ESPECIALIZADA, USO OFF LABEL, ENS.PILOTO• No necesitan autorización de ANMAT

• Necesitan autorización Comité de Docencia e Investigación del Centro Medico

• Cuando corresponda deben firmar: Consentimiento Informado del paciente aprobado por Comité de Etica de Investigación Biomédica

ENSAYOS CLÍNICOS- DISP. ENSAYOS CLÍNICOS- DISP.

5330/975330/97

• FASE 0 – ESTUDIOS PRECLINICOS NO REQUIEREN AUTORIZACION NI

COMUNICACIÓN.

• FASES I, II, III, TER.GENICA, BIODIS.- ESTUDIOS CLINICOS

TODOS REQUIEREN AUTORIZACION ANMAT

Ensayos Fase IV Disp.5330/97 con Autorización obligatoria ANMAT

•-Nueva Indicación terapéutica.•-Nueva Posología.•-Biodisponibilidad, Bioequivalencia•-Incid. específica efectos adversos.•-Subpoblaciones de riesgo especial.

Ensayos Fase IV-Disp. 5330/97 Sólo Comunican a ANMAT,con

aprob.Comité Etica:( SIN ARANCEL)

•-Abiertos controlados contra otra/s droga activa ya aprobada.

•-Abiertos de dos formas farmacéuticas aprobadas.

•-Estudios Farmacoeconómicos.•-Estudio de parámetros bioquímicos con drogas aprobadas.

DOCUMENTACION QUE SE CONTROLA EN PRESENTACION DE ENSAYOS CLINICOS

• Solicitud y formulario ECLIN.• Protocolo en español (resumen) e Historia Clínica (CRF).• Consentimiento del Investigador:

En español, original o fotocopia autenticada. • Consentimiento Informado para el paciente:

En español, lenguaje llano Cumplimiento Declaración de Helsinki Gastos del estudio a cargo de sponsor Responsabilidad del sponsor en complicaciones y efectos

adversos de la medicación Incluir firma del paciente, investigador y un testigo. Si

incluyen menores de 21 años debe constar firma del padre o tutor Facultad de retirarse del ensayo

• Comité de Etica Independiente: aprobación en original y firma de mayoría de sus integrantes.

• Autorización del Comité Docencia e Investigación del Centro (IRB).

PRESENTACION DE PROTOCOLO, ARANCEL Y PLAZOS DE APROBACION DE UN ENSAYO CLINICO

INGRESO POR MESA DE ENTRADAS ANMAT: ECLIN + ABONA ARANCEL ($ 4000 o 1500)(Lunes a Viernes de 10.00 - 13.00 y de 14.00 - 16.00 hs)

• EVALUACION DE MEDICAMENTOS

• COMISION DE ENSAYOS CLINICOS

NO HAY OBJECIONES OBJECIONES

DIR. ASUNTOS JURÍDICOS SUSPENSIÓN DE PLAZOS

APROBACIÓN POR RESPUESTA DEL INVEST. PRINCIPAL O PATROCINANTEDIREC. NAC. ANMAT

COMISION ENS. CLÍNICOS

DIR. ASUNTOS JURÍDICOS

APROB. O DENEGACION POR DIRECCION NACIONAL

»PLAZO MÁXIMO 90 DÍAS HÁBILES

PLAZOS DE APROBACION DE UN ENSAYO CLINICO

– FALTA DE RESOLUCION DE A.N.M.A.T.

• Superados los 90 días, el investigador o sponsor solicita “pronto despacho”

• La Dirección Nacional debe responder en un plazo de 10 días. No puede iniciarse sin Disp. autorizante.

CAUSAS MAS FRECUENTES DE DENEGACION O DEMORA EN LA AUTORIZACION DE PROTOCOLOS

• -Documentación incompleta de investigadores o centros médicos.

• -Falta de traducción al español de los protocolos.

• -Comité de Etica de incorrecta composición.

• -Consentimiento Informado inadecuado sin mención de ciertas garantías individuales. Especial mención a responsabilidad del sponsor en efectos adversos y su tratamiento.

• -No mención de la gratuidad del tratamiento para el paciente.

• -Datos preclínicos poco confiables.

• -Abandono del expediente por el sponsor o investigador.

• -Particularidades con Psicotrópicos (ley 19303, Dec.4589/71,etc)

INGRESO AL PAIS DE CANTIDADES RAZONABLES DE MEDICAMENTOS

NUEVOS Y DE PLACEBOS PARA INVESTIGACIONES

PERMITIDO – Autorización basada en el Art. 2º del Dec. 150/92 y Res. Ministerial conjunta

748/92 – Art. 1º Inc. A.

DISPOSICIÓN 5330/97 (GCP)– Establece en Anexo I – Título I – Cap. I: “ se debe autorizar como un

articulo de la Disp. Aprobatoria del Ensayo Clínico y deben abonar arancel ANMAT ($ 51.70) y Aduaneros (Res. A.N.A. 2674/97) “.

– La autorización puede incluir equipos médicos, kits, etc.– Si omitió autorizar ingreso de medicamentos debe pedirse por

trámite separado. – Importación adicional de medicamentos o placebo, cambio de lugar

de envío de muestras biológicas o amendments al protocolo. No requieren autorización de Dirección de ANMAT. Se autorizan por nota del Dto. Evaluación de Medicamentos (ANMAT 3436/98 Fast Track).

DISPOSICIÓN A.N.M.A.T 3436/98 (T.O. 3112/00)

FAST TRACK PARAENSAYOS CLINICOS EN EJECUCION

• Contempla cuatro situaciones:a) Modificaciones del protocolo basadas en evidencias internacionales b) Importación adicional de medicamentos, placebos,equipos o descartables para un ensayoc) Exportación adicional de plasma o materiales biológicos para analizar fuera del paísd) Incorporación o desvinculación de nuevos Centros Asistenciales o Investigadores

• No necesita Disposición de Dirección Nacional ANMAT y no tiene arancel.

• Aprobación en tres dias habiles por nota de Comisión de Ensayos Clínicos (3 firmas).Agregar siempre c/solicitud del sponsor copia Disp.aprobatoria Protocolo

LEY 19.549REGLAMENTACION DE LOS PROCEDIMIENTOS

ADMINISTRATIVOSDECRETO Nº 1.759 (3/04/72)-T. O. DECRETO Nº 1.833 (17/9/91)

FORMALIDADES DE LOS ESCRITOSArt. 15.- Los escritos serán redactados a máquina o manuscritos en tinta en forma legible, en idioma

nacional, salvándose toda testadura, enmienda o palabras interlineadas. Llevarán en la parte superior una sumao resúmen del petitorio.

Serán suscriptos por los interesados, sus representantes legales o apoderados....Sin embargo los interesados, o sus apoderados, podrán efectuar peticiones mediante simple anotación en

el expediente, con su firma, sin necesidad de cumplir con los recaudos establecidos en los párrafos anteriores.

DOCUMENTOS ACOMPAÑADOSArt. 27.- Los documentos que se acompañan a los escritos y aquellos cuya agregación se solicite a título

de prueba podrán presentarse en su original, en testimonios expedidos por autoridad competente o en copiaque certificará la autoridad administrativa previo cotejo con el original, el que se devolverá al interesado.

Podrá solicitarse la reserva de cualquier documento, libro o comprobante que se presente, en cuyo caso seprocederá a su guardia bajo constancia. (Ley de Confidencialidad Nº 24766)

DOCUMENTOS DE EXTRAÑA JURISDICCION LEGALIZADOS; TRADUCCIONArt. 28.- Los documentos expedidos por autoridad extranjera deberán presentarse debidamente

legalizados si así lo exigiere la autoridad administrativa.Los redactados en idioma extranjero deberán acompañarse con su correspondiente traducción hecha portraductor matriculado.

ARANCELES ANMAT (RES. MIN.SALUD 3480/91 Y MODIF.)

• 1-AUTORIZACION NUEVAS ESP.MEDICINALES, ART.3 Y 4 DEC.150/92, YA REGISTRADAS EN PAISES ANEXO I $ 1000

• 2-AUTORIZACION NUEVA ESP.MEDICINALES, ART.5 $ 3000

• 3-NUEVA FORMA FARMACEUTICA, NUEVA CONCENTRAC. $ 414,30

• 4-MODIFICACION ENVASE,EXCIPIENTES,NOMBRE,COND.DE

VENTA, ORIGEN DE IMPORTACION,ROTULO, PROSPECTO $ 259,10

• 5-CAMBIO TITULARIDAD, TRANSFERENCIA, COMERCIALIZAD$ 518,20

• 6-CAMBIO TITULARIDAD NO COMERCIALIZADO $ 1500

• 7-APROBACION DE PUBLICIDAD (SOLO VENTA LIBRE) $ 259,10

• 8-PERMISO IMPORTACION DE MEDICAMENTOS $ 51,70

• 9-REINSCRIPCION PRODUCTOS NO COMERCIALIZADOS $ 1200

• 10- ENSAYOS FARMACOLOGIA CLINICA O TECNOLOGIA MED. $ 4000

• 11- ENSAYOS CLINICOS BIODISP/ BIOEQUIVALENCIA $ 1500

ALGUNOS ASPECTOS DE ENSAYOS CLINICOS CON MEDICAMENTOS SIST.NERVIOSO Y PSICOTROPICOS1-Disp.5330/97, Título III, Cap.13: De los estudios clínicos con Psicofármacos2-Declaración jurada de Direc.Técnico del sponsor con lote de medicamento a utilizar y listado de médicos3- Declaración jurada de Médicos sobre distribución y empleo en pacientes del psicotrópico4-Sponsor debe informar cada tres meses aANMAT sobre marcha del estudio5-CRO tienen problemas para importar y exportar medicam.6- Recordar Ley 19303 (Psicotropicos) y modif. Ley 19678, Dec.4589/71. Ley 23737, Disp.ANMAT 4855/96 y ulteriores s/ Listado de Anexos I,II,III y IV de medic. psicotrópicos.Ley 17818(Estupef.) y Ley20771. Res.MBS 494/80 (mues.gratis)

ENSAYOS CLINICOS:PROTOCOLOS ENSAYOS CLINICOS:PROTOCOLOS APROBADOS ENTRE 1994 Y 2003APROBADOS ENTRE 1994 Y 2003

8095

105116

134122

161172

160

99

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

A.N.M.A.T.- ARGENTINA 1244 ENSAYOS hasta 23/10/03

ENSAYOS CLINICOS SEGÚN EL DISEÑO ENSAYOS CLINICOS SEGÚN EL DISEÑO DEL PROTOCOLO (1994-2003)DEL PROTOCOLO (1994-2003)

59%

40%

1%

ABIERTO DOBLE CIEGO SIMPLE CIEGO

A.N.M.A.T.- ARGENTINA 1244 ENSAYOS

ENSAYOS CLINICOS SEGÚN FASES DE ENSAYOS CLINICOS SEGÚN FASES DE INVESTIGACION (1994-2003)INVESTIGACION (1994-2003)

20

168

710

261

88

0

100

200

300

400

500

600

700

800

FASE I FASE II FASE III FASE IV BIODISPO.

A.N.M.A.T.- ARGENTINA 1244 ENSAYOS

ENSAYOS CLINICOS SEGÚN ENSAYOS CLINICOS SEGÚN PATROCINANTE (1994-2003)PATROCINANTE (1994-2003)

902

180

85 72

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

LAB. TRANSNACIONALES LAB. NACIONALESINVESTIGADORES INDEP. CRO/SMO

A.N.M.A.T.- ARGENTINA 1244 ENSAYOS

LOS MAYORES PATROCINANTES DE LOS MAYORES PATROCINANTES DE ENSAYOS CLINICOS (1994-2003)ENSAYOS CLINICOS (1994-2003)

1919

2720

1734

4033

4351

4369

7692

101103MERCK S. D.

NOVARTIS

AVENTIS

BRISTOL MS

SCHERING PL

PFIZER

PHARMACIA

ELI LILLY

ROCHE

QUINTILES

GLAXO W

MONSANTO SS

BOEHRINGER I

BAYER

BIO SIDUS

DIFFUCAP

A.N.M.A.T.- ARGENTINA 1244 ENSAYOS

ENSAYOS CLINICOS SEGÚN GRUPO ENSAYOS CLINICOS SEGÚN GRUPO ANATOMICO/TERAPEUTICO (1994-2003)ANATOMICO/TERAPEUTICO (1994-2003)

11614

32

2631

1653

828283

90

134182

221CARDIOVASCULARES

ANTIMICROBIANOS

SISTEMA NERVIOSO

ONCOLOGICOS

SIDA

APARAT.RESPIRAT.

ANALGESICOS, AINEs

ENDOCRINOLOGICOS

DERMATOLOGICOS

AP. DIGESTIVO

METAB. OSEO

INMUNIMODULADORES

OFTALMOLOGICOS

TODOS LOS OTROS

A.N.M.A.T.- ARGENTINA 1244 ENSAYOS

ENSAYOS CLINICOS CARDIOVASCULARES ENSAYOS CLINICOS CARDIOVASCULARES SEGÚN ACTIVIDAD TERAPEUTICA (1994-03)SEGÚN ACTIVIDAD TERAPEUTICA (1994-03)

14

9

98

1214

17

2027

29

691

2TERAPIA GENICA

STENT CAROT.MEDICAM.

ANTIHIPERTENSIVOS

TROMBOLITICOS

ANG. INEST Y ANTAG IIb IIIa

VASODIL. CEREB. Y PERIF.

ANTIDISLIPEMICOS

INSUF. CARD. CONGES.

PREV. REEST.POST PTCA

ANTICOAGULANTES

ANTIANGINOSOS

ANTIARRITMICOS

CONTRASTE P/ECOCAR.

PREV. SANG.POSTCABPG

A.N.M.A.T.- ARGENTINA 221 ENSAYOS

INSPECCIONES A CENTROS MEDICOS POR INSPECCIONES A CENTROS MEDICOS POR ENSAYOS CLINICOS (1997-2003)ENSAYOS CLINICOS (1997-2003)

10

17

46

53 54

30

24

0

10

20

30

40

50

60

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

A.N.M.A.T.- ARGENTINA 240 INSPECCIONES (hasta 30/09/03)

RESULTADO DE INSPECCIONES EN RESULTADO DE INSPECCIONES EN ENSAYOS CLINICOS (1997-2003)ENSAYOS CLINICOS (1997-2003)

5%

14%81%

NINGUNA ACCION INDICADA INDICACION ACCION VOLUNTARIA

INDICACION ACCION OBLIGATORIA

A.N.M.A.T.- ARGENTINA 227 INSPECCIONES

67%

6%27% RECHAZADOS

ACEPTADOS

NO RESUELTOS

ANMAT - ARGENTINA Muestra de 187 Ensayos consecutivos desde fecha presentación ANMAT

(a los 90 días)

PROTOCOLOS DE ENSAYOS CLINICOS SEGÚN RESULTADO DE EVALUACION POR LA COMISION DE

ENSAYOS CLINICOS(1994 - 2003)

TIEMPOS DE EVALUACION DE PROTOCOLOS CLINICOS EN ANMAT

• a) TIEMPO MEDIO DE EVALUACION DE PROTOCOLOS EN COMISION ASESORA Y EVALUADORA DE ENS.CLIN.: 79.3DIAS ± DSt 84.5

• b) TIEMPO MEDIO DE EVALUACION DE PROTOCOLOS EN DIRECCION ASUNTOS JURIDICOS: 18.5 DIAS ± DSt 14.7

• c) TIEMPO MEDIO TOTAL DE EVALUACION DE PROTOCOLOS HASTA OTORGAMIENTO DE DISP.AUTORIZANTE ANMAT: 111.8 DIAS ± DSt 91.3

MUESTRA DE 123 PROTOCOLOS SUCESIVOS, 2o.SEMESTRE2002 HASTA 30-06-03 ANMAT - ARGENTINA DR.MARTIN SEOANE

PROTOCOLOS APROBADOS DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA

AÑOS 1994-2003

23

78 8

5

9

14

16 16

0

2

4

6

8

10

12

14

16

N° protocolos/año

1994199519961997199819992000200120022003

ANMAT - ARGENTINA- 88 protocols - No incluye Aprob.resultados

PROTOCOLOS SEGÚN PATROCINANTE DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA AÑOS

1994-2003

66

13 10 2

0

10

20

30

40

50

60

70

Patrocinante

LAB.NACIONAL

LAB.INTERNAC.

CRO

INVES.INDEPEN.

ANMAT - ARGENTINA 88 protocolos

ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA CON EXIGENCIA ANMAT

AÑOS 2001-2003

COMISION DE BIOEQUIVALENCIA :

Coordinador Dr.H.De Leone - Integrantes: Drs.M.Seoane, R.Bolaños, R.Rothlin, A.Ahuad,

I.Bignone, M.R.Vera, A.Alonso, A.Estrin J.Fernandez,A.Rey, I.Ercolano, A.Larrinagaa.

PROTOCOLOS PRESENTADOS BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA

AÑOS 2001 al 15/10/2003

3437

10

0

5

10

15

20

25

30

35

40

ENSAYOS CLINICOS

ALTO RIESGO

ANTIRRETRO

NO INCL.NRM

ANMAT - ARGENTINA 81 ENSAYOS

PROTOCOLOS TERMINADOS CON RESULTADOS A APROBAR DE

BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA (AÑOS 2001 al 15/10/2003)

20

10 10

30

17

13

30

30

5

10

15

20

25

30

ALTO RIESGO ANTIRRETRO NO INCL.NRM

PRESENTADOSAPROBADOSEVALUACION

ANMAT- ARGENTINA 53 FARMACOS CON RESULTADOS PRESENTADOS

INSPECCIONES PREVIAS A INSPECCIONES PREVIAS A CENTROS MEDICOS PARA ENSAYOS CENTROS MEDICOS PARA ENSAYOS

CLINICOS DE BIOEQUIVALENCIA CLINICOS DE BIOEQUIVALENCIA (2002 al 15/10/03)(2002 al 15/10/03)

0

1

23

4

56

7

89

10

2002 2003

ANMAT - ARGENTINA 12 INSPECCIONES: 3 HOSP.PUBLICOS, 1 HOSP. COMUNIDAD, 8 SANAT.PRIVADOS

PROTOCOLOS SEGÚN DISEÑO BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA -

AÑOS 2001-2003

ANMAT - ARGENTINA 46 PROTOCOLOS

12%

88%

ABIERTO

CIEGO

PROTOCOLOS SEGÚN PATROCINANTE DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA

AÑOS 2001-2003

29

3

9

2

0

5

10

15

20

25

30

patrocinante

LAB.NACION.LAB.INTERN.CROINVES.INDEP.

ANMAT - ARGENTINA 46 ensayos

PROTOCOLOS DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA

SEGÚN FASES DE INVESTIGACION MEDICA AÑOS 2001-2003

26%

74%

FASE I

FASE IV

ANMAT - ARGENTINA 46 ensayos

PROTOCOLOS DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA SEGÚN

GRUPO ANATOMICO/TERAPEUTICO AÑOS 2001-2003

2011

4

3

2

2

2

1

1

0 5 10 15 20

SIST.NERV

SIDA

AP.RESP.

CARDIOVAS.

ANALGES.

ANTIMICR.

DERMATOL.

AP.DIGEST.

AP.URINAR.

ANMAT - ARGENTINA 46 ensayos