Entender y Tratar la EPOC comoEnfermedad Sistémica

Joaquim Gea, UPF, IMIM-Hospital del Mar, PRBB. Barcelona

MASTERDEMEDICINARESPIRATORIA

COPD

WhatWhat isis COPD ?COPD ?

•• RespiratoryRespiratory abnormalityabnormality characterizedcharacterized by a by a stable stable airwayairwayobstructionobstruction to expiratory flow to expiratory flow ((FEVFEV11/FVC /FVC < 70 %< 70 %).).

Traditional Guideliness (ATS, ERS, SEPAR)

Inflamatory DiseaseInflamatory Disease (GOLD, ARS-ERS)Systemic DiseaseSystemic Disease (GOLD, ATS-ERS, BODE)

EPOC SistémicoAfectación Muscular

InflamaciónEstrés Oxidativo

Humo del tabaco

Afectación Sistémica

Afectación Bronco-Pulmonar

Insuficiencia Respiratoria

Tos y expectoración Obstrucción al Flujo Aéreo

Bronquitis Crónica Enfisema

EPOC Sistémico

Restitutio ad integrum

LesiónTisular

ReparaciónTisular

InflamaciónInflamaciónEstrés Oxidativo

Remodelación

TejidoIntacto

Tejido con nuevascaracterísticas

NOXA

FUNCIÓN

+ / -

EPOC y Pulmón

Inflamación delas vías aéreas

Neutrófilos

O2-

Monocitos Macrófagos

TNF-α

IL-8LTB-4

Desequilibrio proteasa/antiproteasa

Linfocitos CD8+

Barnes y cols. Eur Respir J 2003

Inflamación Sistémica & EPOC

Sangre, PlasmaIncremento de citoquinas y marcadores de inflamación al plasma

TNF-alfaProteína C Reactiva

Di Francia AJRCCM 94, Schols Th 96, de Godoy AJRCCM 96, Yasuda RM 98, Takabatake AJRCCM 00Mendall EHJ 00, Eid AJRCCM 01, Dentener Th 01, Mannino AJM 03, Rabinovich ERJ 03 WQ Gan et al. Thorax 2004 Meta-analysis

EPOC & Afectación SistémicaAfectación Sistémica

Sangre, PlasmaEstrés Oxidativo

Ani

ón S

uper

óxid

o (m

mol

/2.5

x105

/80

min

)

25

50

0CONTROL EPOC

estable

****

EPOC agudizado

**

Barra clara: actividad basalBarra fosca: actividad estimulada

Cap

acid

ad A

ntio

xida

nte

Pla

sma

(T

EAC

) (m

ol/ l

)

1

2

0

******

CONTROL EPOC estable

EPOC agudizado

Rahman et al, AJRCCM 1996

EPOC & Afectación SistémicaAfectación Sistémica

Sangre, Linfocitos CirculantesMetabolismo

EPOCAsma Artritis

CO

X n

Kat

/ µg

prot

2000

200

600

400

0

4000

3000

Sanos

CO

X n

Kat

/ µg

prot

200

600

400

0

800

0 80

r =-0.53p < 0.05

**

**

**

FEV1 (% ref)

40

J. Sauleda et al. AJRCCM 2000

EPOC & Afectación SistémicaAfectación Sistémica

Sangre y EndotelioMoléculas de Adhesión

LFA

-1 (

MFI

)

20

40

0

**

Control EPOCEstable

EPOCDescompensado

Mac

-1 (

MFI

)

100

200

0

******

Control EPOCEstable

EPOCDescompensado

20

40

0

******

Control EPOCEstable

EPOCDescompensado

S-IC

AM

1 (n

g/m

l)

60

Neutrófilos Circulantes Células Endoteliales

Noguera et al. AJRCCM 1998

EPOC & Afectación SistémicaAfectación Sistémica

% d

e la

señ

al to

tal d

e 3

1P

20

40

0

******

CO

NTR

OL

MPO

C******

CO

NTR

OL

MPO

C

CO

NTR

OL

MPO

C

****

Fosfomonoésteres

Pi Fosfodiésteres

Resonancia Magnética 31P

S. N. C.Cambios en el Metabolismo Cerebral

Mathur et al. AJRCCM 1999

Afectación Sistémica y EPOC

PEQUEÑAS ARTERIAS PULMONARESControles

Muscular

Íntima

EPOC & FumadoresMuscular

Íntima

(PE): fenilefrina

V. Peinado et al. Am J Physiol (Lung Cell Mol Physiol) 1998

EPOC, afectación de VasosVASOS, ENDOTELIO

Arterias SistémicasControles

NonSmokerNon-PS

NonSmoker

PS

PastSmokerNon-PS

PastSmoker

PS

CurrentSmoker

10914 sujetos, 3 años, Carótida, EcografíaMuscular

Íntima

FumadoresMuscular

Íntima

ARIC Study, Howard et al, JAMA 1998

Afectación Sistémica y EPOC

ALTERACIONES NUTRICIONALESInflamación sistémica y local (músculo, tejido graso)Elevado trabajo de los Músculos Respiratorios

Entre 3-5 % en España (25-35 % en Norte de Europa y Norteamérica)Quizás más si se valora la masa magra en vez del peso total o el IMC

Prevalencia del “bajo peso” en nuestro medio

Estudio retrospectivo (PFRs)Hospital universitario, BCNN = 3 700 pacientesMPOC moderada - grave

3,1 % si límite de IMC 18 Kg/m2

6,6 % si límite de IMC 20 Kg/m2

C. Coronell et al. AB 2002 & Clin Nutr 2003

EPOC, afectación NutricionalNutrición y Composición Corporal

Indice de Masa Corporal

IMC bajo (< 25 kg/m2) : Riesgo de Muerte claramente IncrementadoGanar peso (> 2 kg / 8 sem) : Reduce Riesgo de Muerte

Schols et al., AJRCCM 1998; 157:1791-1797

EPOC y Hueso

METABOLISMO FOSFO-CÁLCICODensidad Mineral Ósea

% D

ENSI

DAD

MIN

ERAL

ÓSE

A

50

100

0

****C

ON

TRO

L

EPO

C

******

CO

NTR

OL

EPO

C +

Est

eroi

des

****

EPO

C

**

ColumnaLumbar

Cuello delFémur

EPO

C +

Est

eroi

des

↓ 10 %, duplicariesgo de fractura

Napal et al, Med Clin (BCN) 1993

EPOC & Afectación SistémicaAfectación Sistémica

RIÑÓN, EQUILIBRIO HIDROELECTROLÍTICOReducción del Flujo Renal y del Filtrado GlomerularReducción del Clearance de Creatinina y de AguaDesequilibrio del sistema de hormonas renales (Rn, AngII, Ald, ANP, ADH)

ArteriaRenal

VenaRenal

Pelvis

Uréter

CálizRenal

Cápsula deBowman

Glomèrul

Asa de Henle Conducto deBellini

TúbuloCol.lector

Túbulo C.Proximal

Túbulo C.Distal

Gu ChHCh 1989Anand et al. Circulation 1992Howes et al, Thorax 1996 & AJRCCM 1995Sharkey et al, Thorax 1997Skwarski et al. Resp Med 1998Btratel Resp Med 2003Lima Ren Fail 2004

Afectación Sistémica y EPOC

Índice BODE

• B: Body-mass Index (Índice de Masa Corporal)• O: Airflow Obstruction (Obstrucción al Flujo Aéreo)• D: Dyspnea (Disnea)• E: Exercise capacity (Capacidad de Ejercicio)

B. Celli et al. N Engl J Med 2004

Respiratory Respiratory MusclesMuscles

HealthyCOPD

MIP MEP HG Qdr0

50

100

150

% p

red

Gosselink et al. AJRCCM 1996

EPOC y MúsculoMÚSCULOS de TODO el ORGANISMO

SanosEPOC

PIM PEM Mano Pierna (Q)

0

50

100

150

% re

f.

Gosselink et al. AJRCCM 1996

EPOC y Músculo

MúsculosMúsculosRespiratoriosRespiratorios

MúsculosMúsculosEEIIEEII

MúsculosMúsculosEESSEESS

EPOC y MúsculoMúsculos Respiratorios

Resistencia incrementadaEn la Vía Aérea

Hiperinsuflación Pulmonar

0

10

20

30

40

Fuer

za D

iafr

agm

a (c

m H

2O)

40 60 80 100

EPOC

Sanos

Músculo acortado

Demandas incrementadasde Nutrientes y O2

Nutrientesy aporte O2

comprometidos

FisiopatologíaEPOC

Volumen Pulmonar (% VC)

Similowski, NEJM 1991

Controles EPOC graves

EPOC y MúsculoT

ipos

de

Fibr

as

(%)

Isof

orm

as d

e M

yHC

(%)

I IIa IIb

I IIa IIx

r = -0.66p < 0.05R

V /

TL

C

(%)

Densidad Mitocondrial (m/100 µm2)

75

50

25

025 50 75 100

80

60

40

20

01.8 2 2.2 2.4 2.6Longitud Sarcomérica (µm)

r = -0.53p < 0.05

RV

/ T

LC

(%

)

Levine et al. NEJM 1997 Orozco-Levi et al. ERJ 1999

EPOC y MúsculoEstrés Oxidativo en el Diafragma

Formación Grupos

Carbonilo

Controles EPOCModerada

EPOCGrave

20

100806040

15

10

5

PIM (% pred)

r= -0.761p< 0.01

O.D

.

Adu

ctos

Prot

einc

osH

NE

(O.D

.)

ns*

15

10

5

0

Controles EPOCModerada

EPOC Grave E. Barreiro et al. AJRCCM 2005

EPOC y MúsculoDaño Celular en el Diafragma

10

5

0

*

**

ControlFi

bras

con

alta

posi

tivid

adan

te F

ibro

nect

ina

(%)

EPOC EPOC Grave

M. Orozco-Levi et al. AJRCCM 2001; C. Casadevall et al. AJRCCM 07 (in press)

EPOC y Músculo

C. Casadevall et al. ERJ 07

**

8

6

4

2

0Pax7 MyHC-emb MyHC-periM-Caderina

**

Expr

esió

nre

lativ

a (A

RN

m)

MGF uPA uPARL.IGF-1Ea

*

*

*

C. Casadevall et al. (submitted)

EPOC y MúsculoMúsculosMúsculos RespiratoriosRespiratorios

Un Un balance precariobalance precario

MalnutriciónInflamación

Hipoxia-HipercapniaFármacos / Comorbilidad

Efecto entrenamiento

Enfermedad Pulmonar

MúsculosRespiratorios

Limitación alEjercicioSíntomas

MIOPATÍA ?Mensaje ?

Obstrucción BronquialHiperinsuflación

Daño, estrésInflamaciónReparaciónREMODELADO

Daño, estrésInflamaciónReparaciónREMODELADO

Geometría

Geometría

Desfavorable

Desfavorable

Tabaco

EfectoEfecto

Entrenamiento

Entrenamiento

EPOC y Músculo

EPOC y MúsculoMúsculosMúsculos de las EEII (de las EEII (PeriféricosPeriféricos))

Coronell et al. ERJ 2004

0

20

40

60

Fuer

za (K

g)

**

0

10

20

30

Controles EPOC

Res

iste

ncia

(min

)

**

Cuádriceps

EPOC y MúsculoMúsculosMúsculos de las EEII (de las EEII (PeriféricosPeriféricos))

yHallazgos similares a los observados en músculos inmobilizadosReducción masa muscular (fibras atróficas)

Fenotipo menos aeróbico (menos % fibras I, mioglobina y vasos, actividad Ez aeróbicas disminuida)

yReversibilidad de muchos de estos cambios con entrenamientoRecuperación de masa muscular en muchos casos (incremento tamaño fibrilar)

Recuperación fenotipo más aeróbico (incremento en % fibras I, capilares, actividad Ez)

I II

25

50

75

100

0Tipo

s Fi

brila

res

(%)

Controles

EPOC, BMI normal

EPOC, BMI bajo***

***

Barreiro et al. Thorax 2007

EPOC y MúsculoVO

2 TO

TAL

(L *

min

-1)

60 120 180

Carga (Watts)

0

0.5

1.5

2.5

VO2

PI

ERN

A

(L*m

in-1

)

0

0.25

0.50

0.75

Sano preSano post

EPOC preEPOC post

E. Sala et al. AJRCCM 99

O2

ER

PIER

NA

(%

)

180

50

60

70

60 120

Carga (Watts)

0

O2

D

PIER

NA

(L *

min

-1)

0.2

0.6

1.0

EPOC y MúsculoMúsculosMúsculos de las EE (de las EE (CuádricepsCuádriceps))

Estrés Nitrosativo CPK y Anhidrasa Carbónica se hallan OxidadasSu actividad disminuida

Nitr

otir

osin

a(D

.O.)

(% su

jeto

s con

trol

)

50

0

100

150

200

EPOCControl

*250

300

E. Barreiro et al. Am J Respir Cell Mol Biol 2003 E. Barreiro et al. Am J Respir Cell Mol Biol 2005

EPOC y MúsculoMúsculosMúsculos de las EEII (de las EEII (CuádricepsCuádriceps))

Lesión sarcomérica y sarcolémica Infraexpresión citoquinas

E. Barreiro et al. Thorax 2007 Sep 17; [Epub ahead of print] M. Orozco-Levi et al. (submitted)

EPOC y MúsculoMúsculosMúsculos de las EESSde las EESS

Act

ivid

ad C

S(µ

mol

/ min

/ g)

160

120

80

40

0

Control EPOC EPOCGrave

p = 0.07 p < 0.01

Gea et al. ERJ 2001 Hernández et al. RPhN 2003

EPOC y MúsculoMúsculosMúsculos de las EE (de las EE (PeriféricosPeriféricos))

DecondicionamientoMalnutrición

Hipoxia-HipercapniaFármacos / Comorbilidad

Músculos EEII

Enfermedad Pulmonar

MúsculosRespiratorios

Limitación alEjercicioSíntomas

MIOPATÍA ?Mensaje ?

Obstrucción BronquialHiperinsuflación

Daño, estrésDefectos ReparaciónREMODELADO

Daño, estrésDefectos ReparaciónREMODELADO

Actividad

Actividad

Reducida

Reducida

Tabaco

Músculos EESS

Menor decondicionamientoMalnutrición

Hipoxia-HipercapniaFármacos / Comorbilidad

Músculos Accesorios Respiración

EPOC y Músculo

Músculos RespiratoriosMúsculos Respiratorios

Músculos Músculos EEIIEEII

Músculos Músculos EESSEESS

MÚSCULOS DIFERENTES: DIFERENTES MECANISMOSDIFERENTE GRADO DE DISFUNCIÓNDIFERENTE FENOTIPODIFERENTE TRATAMIENTO ?

AGRADECIMIENTOS

MASTERDEMEDICINARESPIRATORIA