十味敗毒湯の臨床効果および基礎研究報告十味敗毒湯の臨床効果および基礎研究報告

十味敗毒湯は化膿性皮膚疾患などの適応を持つ医療用漢方エキス製剤である．出典の違いにより桜皮（ヤマザクラ Prunus jamasakura Siebold（バラ科））配合と，樸樕（クヌギ Quercus acutissima Carruthers（ブナ科））配合のものが存在するが，これまでの使用経験から，女性の尋常性痤瘡に対しては桜皮配合の十味敗毒湯が奏効すると考えている．今回筆者らは，女性の中等症以上の尋常性痤瘡患者を中心とし，十味敗毒湯エキス製剤の内服と外用抗菌薬（クリンダマイシンリン酸エステル製剤）併用による治療効果を検討した．その結果，投与期間12週の炎症性皮疹の累積改善率は77.3%であり，調査薬剤による副作用は見られず両者の併用療法は臨床的有用性が認められた．桜皮配合の十味敗毒湯の作用機序を推定する目的で，桜皮および樸樕の水抽出エキスを用いて皮膚線維芽細胞からのエストロゲン分泌作用を測定したところ，桜皮は17β-エストラジオールの顕著な産生を認めたが樸樕では認められなかった．これらのことから，桜皮配合の十味敗毒湯エキス製剤が尋常性痤瘡患者の皮膚局所においてエストロゲン産生を誘導することにより，テストステロンを拮抗的に抑制することが作用機序のひとつとなることが示唆された．

竹村 司ら：西日本皮膚科 76（2）：140-146, 2014

本誌記載内容は執筆・監修者の原著および引用に基づいており,内容の一部に医療用漢方製剤の承認外の記載が含まれています. 医療用漢方製剤の使用にあたっては,各製剤の添付文書などをご覧いただきますようお願い申し上げます.

監修

原著論題

竹村　 司 （医療法人社団智徳会　志木駅前皮膚科）遠野 弘美 （クラシエ製薬株式会社　漢方研究所）

尋常性痤瘡患者に対する十味敗毒湯（桜皮配合）の臨床効果と作用機序

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尋常性痤瘡に対する桜皮配合十味敗毒湯による改善効果

尋常性痤瘡は一般にニキビとよばれ，顔面，前胸部，上背部に好発する脂腺性毛包内の皮脂貯留に基づく慢性炎症性疾患である．一般に治療は，面皰や軽症の丘疹・膿疱は外用薬単独で，中等症以上では抗菌薬の内服を追加する．一方，十味敗毒湯は尋常性痤瘡に対する有用性が報告1，2）される医療用漢方エキス製剤であるが，漢方製剤の尋常性痤瘡治療ガイドライン 3）での位置づけは低く，面皰と軽症の丘疹・膿疱においてC1もしくはC2の評価を受けているに過ぎない．

筆者らは，これまでの使用経験から十味敗毒湯は配合生薬構成により著しく効果に差があることに着目し，今回，中等症以上を中心とした尋常性痤瘡に対し桜皮配合の十味敗毒湯と外用抗菌薬の併用療法を試みた．

対象とした44例の年齢は17～49歳で平均年齢は26.8±7.1歳と比較的高かった．またBMIは平均19.2±3.2とやややせ気味が多く，重症度は重度と中等度を併せると39例で全体の88.6%を占めた．罹病期間は5.5±4.9年で罹病期間が5年以上の患者は21例（47.7%）であった．

【試験方法】対象患者：2007年10月～2011年11月に当院外来を受診し，尋常性痤瘡と診断された患者44例．投与方法：十味敗毒湯（クラシエ十味敗毒湯エキス細粒，表1）6.0gを1日2回に分割して食前または食間に12週間経口服用した．

外用抗菌薬は全症例にクリンダマイシンリン酸エステル製剤を使用し，併用薬剤は偶発症・合併症の治療を除き，調査薬以外の内服は禁止した．

評価項目：痤瘡の程度（紅色丘疹，白色丘疹，膿疱，開放性面皰，硬結，色素沈着，痤瘡瘢痕）は2週間ごとに4段階（0：なし，1：軽度，2：中等度，3：重度）で重症度をスコア化した．全般改善度は皮膚所見を5段階（1：著明改善，2：改善，3：やや改善，4：不変，5：悪化），有用度は全般改善度と安全性を総合的に判断して5段階（1：極めて有用，2：有用，3：やや有用，4：有用と思われない，5：好ましくない）で評価した．

統計解析：調査開始時と服用2週間後ごとの重症度スコアの比較をWilcoxon signed-rank testで，開始時-6週後-12週後の経時的変化はFriedman testで検定し，p<0.05を有意とした．

生　薬 配合量 生薬 配合量

日局サイコ（柴胡） 2.5g 日局カンゾウ（甘草） 1.5g

日局キキョウ（桔梗） 2.5g 日局ショウキョウ（生姜） 1.0g

日局センキュウ（川芎） 2.5g 日局ケイガイ（荊芥） 1.5g

日局ブクリョウ（茯苓） 2.5g 日局ドクカツ（独活） 1.5g

日局ボウフウ（防風） 2.5g 日局オウヒ（桜皮） 2.5g

上記の混合生薬より抽出した十味敗毒湯エキス粉末3,900mgを含有する。

表1　クラシエ十味敗毒湯エキス細粒　1日服用量（6.0g）中の原料生薬

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痤瘡の各症状の経過は，紅色丘疹（図1）は十味敗毒湯服用2週後から重症度スコアが有意（p<0.001）に低下し，調査終了時までの経時的な症状の改善（p<0.001）も認められた．白色丘疹，膿疱についても同様に2週後より重症度スコアの有意（p<0.05）な低下および経時的な症状の改善（p<0.001）が認めら

れた（図2，3）．開放性面皰と硬結は4週後以降に有意差（p<0.05）が認められ，経時的な症状改善（p<0.05）も認められた．一方，色素沈着と痤瘡瘢痕はほとんど変化が認められなかった．皮膚所見の改善度は44例中，著明改善が30例

（68.2%），改善4例（9.1%）で，改善以上の累積改善

Mean±SD

＊＊＊

＊＊＊

＊＊＊＊＊＊ ＊＊＊ ＊＊＊

0.0

0.5

開始時

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

2週後 4週後 6週後 8週後 10週後 12週後

スコア

Wilcoxon signed rank test（vs. 開始時）　＊＊＊：p＜0.001

Friedman test（開始時 -6週後 -12週後）：p＜0.001

＊＊＊

＊＊＊ ＊＊＊

＊＊＊ ＊＊＊

Mean±SD

Wilcoxon signed rank test（vs. 開始時）　＊＊＊：p＜0.001　＊＊：p＜0.01　＊：p＜0.05

Friedman test（開始時 -6週後 -12週後）：p＜0.001　　

0.0

0.5

開始時

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

2週後 4週後 6週後 8週後 10週後 12週後

スコア

図1　紅色丘疹（n=44）

図2　白色丘疹（n=41）

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率は77.3%であった．また，調査期間を通して調査薬剤に起因すると思われる副作用は認められず，全般改善度に安全性を加味した有用度は極めて有用が30例（68.2%），有用4例（9.1%），累積有用率は77.3%であった．

今回の臨床的検討では，中等度以上を中心としたの痤瘡患者に対してテトラサイクリン系の抗菌薬の内服を禁止し，代わりに十味敗毒湯の内服により良好な結果が得られた．この背景には，十味敗毒湯の新しい作用機序が関係していると考える．

21歳（BMI 19.0）

投与12週の時点で改善度：不変, 有用度：有用と思われないと判断された症例であるが，患者希望により十味敗毒湯エキス製剤の服用を継続したところ，16週時点で改善が認められた．

● 痤瘡の部位：頬前額部，頬部，下顎，口周囲部● 併用薬剤：クリンダマイシンリン酸エステル

症例 1

症例提示

開始時 9週間後 16週間後

Mean±SD

Wilcoxon signed rank test（vs. 開始時）　＊＊＊：p＜0.001

Friedman test（開始時 -6週後 -12週後）：p＜0.001

0.0

0.5

開始時

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

2週後 4週後 6週後 8週後 10週後 12週後

スコア

＊＊＊

＊＊＊ ＊＊＊ ＊＊＊ ＊＊＊＊＊＊

図3　膿疱（n=37）

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33歳（BMI 21.0，罹病期間 15年）

25歳（BMI 20.4，罹病期間 7年）

28歳（BMI 21.1，罹病期間 7年）

● 痤瘡の部位：頬部，口周囲部　● 月経前での悪化：あり/ストレスによる悪化：あり　● 併用薬剤：クリンダマイシンリン酸エステル

● 痤瘡の部位：頬部，口周囲部，鼻部　● 月経前での悪化：あり /ストレスによる悪化：なし● 併用薬剤：クリンダマイシンリン酸エステル

● 痤瘡の部位：頬部，口周囲部　● 月経前での悪化：なし/ストレスによる悪化：なし● 併用薬剤：クリンダマイシンリン酸エステル

症例 2

症例 3

症例 4

開始時

開始時

開始時

9週間後

6週間後

6週間後

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桜皮配合十味敗毒湯の作用機序

尋常性痤瘡，すなわちニキビの発症は脂腺性毛包の皮脂腺の活性化に起因する．男性ホルモン（アンドロゲン）の分泌量の増加が影響しており，男性ホルモンに拮抗的に作用する女性ホルモン（エストロゲン）の増加がアンドロゲンの皮脂分泌によるニキビの産生促進を抑制すると考えられる．

1990年，Svenstrupらがヒト胎児由来の皮膚線維芽細胞からエストロゲンが合成されるという報告4）

をし，2006年には目片らが桜皮から抽出されたエキスがそのエストロゲン分泌を亢進したと報告5）した．そこで，筆者らは桜皮水抽出エキスによるエストロ

ゲン分泌亢進に関する作用を明らかにするために，対照に樸樕水抽出エキスを用いてエストロゲン受容体-β（ERβ）への結合能を測定した．その結果，桜皮は添加濃度40μg/mLでERβ結合能が約40%を示し，樸樕にはその作用が認められなかった（図4）．さらに，桜皮と樸樕の成分を分析してみると桜皮には特徴的な8種類の成分が検出され，そのうちのゲニステイン，ナリンゲニン，サクラネチンにERβ結合能が認められた（図5）．このことから，桜皮水抽出エキスの有する皮膚線維芽細胞からのエストロゲン分泌亢進作用はゲニステイン，ナリンゲニン，サクラネチンの

【試験方法】①水抽出エキスの調整桜皮および樸樕刻み生薬各200gに蒸留水を加え，60分間加熱抽出後にろ過し，ろ液を凍結乾燥したものを各水抽出エキスとした．②皮膚線維芽細胞からのエストロゲン分泌作用の測定胎児皮膚由来正常線維芽細胞（HFSKF-Ⅱ）をシャーレに播種し，ウシ胎児血清（FBS）を添加した培地で培養．培養上清を除去後FBS培地（コントロール）または桜皮水抽出エキス，あるいは樸樕水抽出エキス100μg/mLを加えた培地を添加した．その後，0および24時間培養した上清を回収し，この培養上清中の17β-エストラジオールを定量した．

00

20

40

60

80

100

20 40 60

試料添加濃度（μg/mL）80 100

B/Bmax（%）

桜皮樸樕

陽性対照の活性を100%とした際の相対活性値

B/Bmax

試料添加濃度（ng/mL）

B/Bmax（%）

0.01－20

20

0

40

60

80

100

0.1 1 10 100 1000

ゲニステインナリンゲニンサクラネチンゲンクワニンアルクチゲニン

サクラネチンが1000ng/mL濃度で最大40％の結合能，ナリンゲニンが1000ng/mLで最大60％の結合能，ゲニステインが10ng/mL濃度で最大60％と最も高い結合能が確認された．一方，ゲンクワニン及びアルクチゲニンでは結合能が認められなかった．

桜皮（徳島産,栃本天海堂，Lot. 030909003）は，40μg/mLでERβ結合能が40%を示した.樸樕（長野産,栃本天海堂，Lot. 031809001）は，ERβ結合能を確認できなかった.

図4　桜皮水および樸樕水抽出エキスのエストロゲン受容体-βへの結合能（%）

図5　桜皮成分のエストロゲン受容体 -βへの結合能（%）

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ERβを介した細胞増殖因子（EGF）の誘導により，線維芽細胞が増殖促進されるため，エストロゲンが相対的に増加すると推定された6）．さらに今回，基礎的検討の発端となった目片ら5）の桜皮抽出エキスによるエストロゲン分泌亢進作用について，樸樕との違いを検討した．その結果，桜皮水抽出エキス100μg/mLを添加

して24時間培養した上清中の17β-エストラジオール量は，細胞への添加直後に比べて約600pg/mL増加したが，樸樕水抽出エキスでは増加が認められなかった（図6）．これまでの基礎的研究により桜皮水抽出エキスおよび桜皮成分であるゲニステイン，ナリンゲニンおよびサクラネチンにERβ結合能が確認されており，今回さらに桜皮水抽出エキスに皮膚線維芽細胞のエストラジオール産生を亢進することが再確認されたが，樸樕にはこれらの作用は認められなかった．

今回の調査で用いたクラシエ十味敗毒湯エキス細粒は，表1に示すとおり構成生薬として桜皮を配合しており，このエキスが皮下の線維芽細胞にエストロゲンの分泌を亢進させていると考えられた．そしてテストステロン（男性ホルモン）に対し拮抗的に作用し，痤瘡の悪化要因であるジヒドロテストステロンによる皮脂分泌促進に抑制的に働いたと推察される．またこのことは，エストロゲン受容体が女性に多く存在することから，特に女性の尋常性痤瘡に奏効したことを支持するものである．これまで十味敗毒湯の痤瘡に対する作用機序は，荊芥，甘草などの生薬による抗菌作用2）が主体と考えられてきたが，それらに加え新たに桜皮によるエストロゲン分泌亢進作用も関与していることが示唆された（図7）．

コントロール 桜皮

＊

樸樕

17β-エストラジオール（pg/mL）

1000

800

600

400

200

0

対応のない t検定　＊：p＜0.05

培養時間 0ｈ培養時間 24ｈ

1）大熊守也：和漢医薬学会誌10；131-134，19932）Higaki S et al.：J Dermatol 23；871-875，19963）日本皮膚科学会ガイドライン策定委員会：日皮会誌118；1893-1923，2008

4）Svenstrup B et al.：J Steroid Biochem 35；679-687，19905）目片秀明ほか：Frag J 8；42-47，20066）遠野弘美ほか：薬学雑誌130；989-997，2010

角栓の形成/コメド形成

P. acnes 増殖

リンパ球の誘引

炎症性痤瘡

治癒

男性ホルモン5α-リダクターゼ

DHT

皮脂分泌亢進

皮脂腺の活性化

エストロゲン産生誘導による拮抗阻害5）

（桜皮）

P. acnes に対する抗菌作用2）

（荊芥，甘草）

十味敗毒湯の推定作用機序

図6　線維芽細胞に100μg/mL桜皮または樸樕水抽出エキスを添加した際の17β-エストラジオール産生量

図7　十味敗毒湯の推定作用機序

2014年5月作成GH-025