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Epidemiologia DeL cancro di origine professionale E AMBIENTALE
Prof. Giuseppe Mastrangelo
Senior ScientistUniversità di Padova
Epidemiologia
• Studio della distribuzione delle malattie nel tempo, nello spazio e nelle popolazioni nel tentativo di spiegare le motivazioni di questa distribuzione
Nuova definizione• Studio della distribuzione delle malattie nel tempo,
nello spazio e nelle popolazioni nel tentativo di spiegare le motivazioni di questa distribuzione
• Applicazione di questo studio al controllo dei problemi sanitari (to promote, protect and restore health)
Finalità dell’epidemiologia
L’utilizzo scientifico dell'epidemiologia riguarda:
1. lo studio delle cause di malattia 2. lo studio di efficacia di interventi terapeutici e
preventivi
Argomenti
La mia attività nel 2015
• Tumore professionale naso-sinusale
• Tumore professionale della vescica
• Tumore professionale della mammella
• Tumore professionale del polmone
Background, Risultati e Prospettive
TuNS
Incidenza: 0.5–1×10-5, con marcate variazioni tra paesi ed entro paesi
Due principali tipi istologici: squamous cell carcinoma (SCC) e adenocarcinoma (ADC)
Diverse esposizioni professionali aumentano il rischio
L’esposizione professionale è strettamente associata allo sviluppo di ADC
Prognosi infausta nel 50% dei casi
TuNS: scopi dello studio
Indagare nuovi aspetti di vecchi rischi:
• aspirazione locale nel comparto del legno
• esposizione a solventi nel settore calzaturiero
Due settori industriali ben rappresentati in Veneto
92 pazienti trattati tra il 2004 e il 2015 presso i Dipartimenti di Otorinolaringoiatria dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Padova:
• Esclusi: 26 casi di cancro sinusali con tumori mesenchimali o tumori epiteliali della mucosa
• Eligibili: 66 pazienti con SCC oppure ADC
• Inclusi: 53 pazienti (40 maschi e 13 femmine) che hanno firmato il consenso informato
TuNS: soggetti
Esposizione (legno) OR 95%CI p
Bassa 4.3 0.6 - 29.2 0.137
TuNS: risultati
Esposizione (cuoio) OR 95%CI p
Bassa 18.8 1.7 - 209. 0.017
Aspirazione (legno) OR 95%CI p
Bassa 22.5 3.5 - 144. 0.001
TuNS: risultati
Esp. a solventi (cuoio) OR 95%CI p
Bassa 26.3 2.5 - 280. 0.007
Titolo del progetto Prevenzione secondaria del tumore naso-sinusale nei lavoratori del legno: ricerca di un test di screening per la diagnosi precoce
TuNS: diagnosi precoce
Rappresenta il 5-10% dei tumori maligni tra i maschi in Europa e USA
I principali fattori di rischio sono: fumo, suscettibilità genetica ed esposizione professionale (soprattutto amine aromatiche, AA)
La frazione eziologica professionale è 4-24%. In Italia la sotto-denuncia è elevata (91-98% dei casi)
C'è un meccanismo genotossico di cancerogenicità di vari AA (attivazione → addotti al DNA → cancro)
Tumore vescica
Come un test di screening, RPM divide una popolazione iniziale in "negativi" che non devono più essere considerati, e in una piccola frazione di "positivi " che devono essere inviati a uno specialista di medicina del lavoro per la valutazione eziologica
RPM potrebbe ridurre i costi della diagnosi eziologica e migliorare la sottodenuncia e la sottostima dei tumori della vescica di origine professionale
Tumore vescica: Risk Prediction Model (RPM)
199 pazienti affetti da cancro alla vescica, di cui 15 con cancro della vescica correlato ad AA
Due modelli di regressione logistica
• variabile dipendente = 0/1
• variabili indipendenti = dati personali, genotipi e addotti al DNA
La capacità discriminatoria dei modelli è stata valutata con l'approccio ROC (receiver operating characteristics)
Tumore vescica: Costruzione del Risk Prediction Model
Risk Prediction Model: curve ROC di 2 modelli di regressione
Area sotto la curva = 0.93
Area sotto la curva = 0.86
Positive 13 15 28
Total 15 184 199
Correctly classified = 91.5%
Risk Prediction Model: tavola di classificazione
• Abbiamo sviluppato il primo modello di previsione di rischio per il cancro della vescica correlato ad amine aromatiche
• La capacità discriminatoria del modello era eccellente, in particolare per il modello completo, consentendo previsioni individualizzate
• La validazione del nostro modello in popolazioni esterne è essenziale per un uso pratico in ambito clinico
Risk Prediction Model: prospettive
Susceptibility alleles Frequenza % rischio spiegato
Rischio elevatoBRCA1, BRCA2, TP53, PTEN, STK11/LKB1 0.0006–0.001 20–25 %
Rischio bassoFGFR2, TOX3, MAP3K1, FAM84B/c-MYC, LSP1, NEK10/SLC4A7, COX11, CASP8 (D302H), TNP1/IGFBP5/IGFBP2/TNS1, NOTCH2/FCGR1B, RAD51L1, MRPS30/FGFR10, ESR1d
0.13–0.52 8–10 %
Suscettibilità genetica
Cancro della mammellaDue gruppi di fattori di rischio professionale1. Evidenza limitata 2. Evidenza insufficiente
Esposizione professionale
IARC International Agency of Research on Cancer
Gruppi IARC
1 = cancerogeno umano
2A = probabile cancerogeno; 2B = possibile cancerog eno
3 = non classificabile come cancerogeno
Peso dell’evidenza
S = Sufficiente; L = Limitata
I = Inadeguata
N/A = Non applicabile all’esposizione professionale
Abbreviazioni
Agenti Esempi di industrie/professioni
Ossido di etilene
Produzione di ossido di etileneFabbricazione chimica di glicole etilenicoDispositivi medici con unità di sterilizzazione (in ospedali e cliniche odontoiatriche)Produttori di forniture mediche steriliAddetti alla sterilizzazione industriale (spezie, tabacco, pellicce, oggetti museali, ecc)
Lavoro a turni
SanitàTrasportiServizi di ristorazione e alloggioAgricolturaIndustria manifatturiera
Circostanze di esposizione
Studio caso-controllo1708 casi di tumore mammario e 1778 controlli di popolazione, provenienti da 10 regioni della Spagna, arruolati dal 2008 al 2013
Studio caso-caso
Caratteristiche del tumore: differenze tra casi esposti e casi non esposti, in pre- e post-menopausa
Lavoro notturno: lavoro tra 0.00 e 6.00 (totalmente o parzialmente) per almeno 3 notti al mese
Studio trasversale• 75 donne con lavoro notturno e 42 con lavoro giornaliero• Urine di 24 ore (giornata lavorativa) • Concentrazioni urinarie di ormoni steroidei sessuali e 6-
sulfatossimelatonina• Rispetto ai lavoratori giornalieri, i lavoratori notturni
avevano concentrazioni urinarie più elevate di progestinici (GMR = 1.65; 95%CI = 1.17-2.32) e di androgeni (GMR = 1.44; 95%CI = 1.03-2.00), dopo aggiustamento per i potenziali confondenti
Studio coorte
Swedish Twin Registry: 13656 donne incluse nel registro, di cui 3404 esposte a lavoro notturno
Swedish Cancer Registry: 463 casi di cancro mammario in 12 anni di follow-up
Analisi statistica: Cox regression
HR=1.77 (95%CI=1.03-3.04) nelle donne esposte per >20 anni, limitatamente alle età inferiori a 60 anni
In 3.140 donne vaccinate da 40 a 54 anni di età, il rischio di tumore mammario è diminuito di circa il 50% (IRR = 0.46; 95%CI = 0,26-0,83; p = 0,009) dopo due anni dalla vaccinazione; l’effetto protettivo si dissolveva lentamente nel tempo
Coorte di ex-esposti del Veneto
La coorte contiene 1.558 lavoratori del Veneto, ex esposti ad asbesto, sottoposti a TC a bassa dose nell'ambito del programma regionale di sorveglianza dal 2000 in poi, che sono stati seguiti dal 2000 al 2010 per la mortalità da cancro polmonare
Asbestosi
L'asbestosi è la polmonite interstiziale e fibrosi causata da inalazione di fibre di amianto
Casi RR 95% CI p-value
No malattie da asbesto 9 1.0
Placche pleuriche 9 0.9 0.35–2.45 0.88
Asbestosi 2 4.7 0.99–22.5 0.05
Non fumatori 2 1.0 Ex fumatori 12 4.4 0.97–19.5 0.06
Fumatori 6 6.8 1.38–34.4 0.02
Esposizione cumulativa ad asbesto
1° terzile 6 1.0
2° terzile 8 1.6 0.52-4.61 0.43
3° terzile 6 1.5 0.44-4.89 0.53
Cancro polmonare
Rischio di cancro polmonare dalla cessazione di esposizione ad asbesto
Decenni dalla cessazione
Ris
chio
rel
ativ
o
2.835 casi di cancro polmonare in 189.896 lavoratori edili svedesi (record-linkage con il Registro Tumori svedese) L'esposizione all'amianto è stata stimata dall'incidenza di mesotelioma nel gruppo occupazionale
Dopo 20 anni dalla conclusione dell'esposizione, anche i lavoratori con una pesante esposizione ad asbesto avevano un rischio di cancro polmonare simile a quello di persone con bassa o nessuna esposizione
Pirfenidone (Esbriet)Manufacturer: InterMune, Inc., Brisbane, CaliforniaDate of Approval: October 15, 2014Indication: Pirfenidone is indicated for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).
Nintedanib (Ofev)Manufacturer: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc., Ridgefield, ConnecticutDate of Approval: October 15, 2014Indication: Nintedanib is indicated for the treatment ofidiopathic pulmonary fibrosis (IPF).
FDAPharmaceutical Approval Update
Noi sosteniamo un nuovo paradigma di prevenzione del cancro che si basa sulla comprensione che il cancro è in ultima analisi causato da molteplici fattori che interagiscono, piuttosto che un paradigma basato su dubbie frazioni attribuibili. Questo nuovo paradigma richiede di limitare l’esposizione a cancerogeni ambientali e professionali evitabili in combinazione con altri importanti fattori di rischio come la dieta e lo stile di vita
Clapp et al. Rev Environ Health. 2008 ; 23(1): 1–37
A new paradigm
Metodi
Sono stati selezionati i Medici Competenti che a loro volta hanno scelto le aziende di diversi comparti produttivi del Veneto
Metodi
I Medici Competenti hanno:• raccolto l’anamnesi di
malattie cardiovascolari e dei fattori di rischio
• misurato colesterolo e glicemia e, utilizzando la carta del rischio cardiovascolare dell’ISS, stimato la probabilità di malattie cardiovascolari
• inviato i soggetti con valori elevati al MMG, acquisendo la diagnosi finale
Uomini non diabetici
Metodi
I Medici Competenti hanno:• definito una popolazione di lavoratori con età
>40 anni, sani con rischio >5% e inferiore al 20%
• fornito ai soggetti di questo gruppo una “diagnosi motivazionale” e un “counseling” diretto a cessare l’abitudine al fumo ed aumentare l’attività fisica
• ripetuto dopo 12 mesi le misure condotte all’inizio. I dati “before” sono stati confrontati con i dati “after” per la dimostrazione di efficacia