Epidemiología del dengue: Parte II

SCOTT B HALSTEAD, MD

Director, InvestigaciónIniciativa de vacunación pediatría dengue

Epidemiología

• Factores de riesgo para enfermedad severa.– Infección secuencial de dengue (incluye

estructura antigénica del virus)– Raza– Edad– Factores genéticos del huésped– Status nutricional– Sexo

Raza

– Caucásico y asiático vs africano.

Al menos 5:11,2

1. Guzman MG et al. AJTMH 42:179-184, 1990.

2. Halstead SB et al AJTMH 65:180, 2001

Negros son relativamente resistentes a la enfermedad

de dengue severa

• Un gen humano de resistencia parece explicar la observación de que a pesar de que todos los tipos de virus del dengue circulan en África no se han reportado casos de FHD/SCD o brotes de FD.

Raza – brote en Santiago de Cuba, 1997

Raza FHD % Muertes % Pob. Ab %

Blancos 130 47.7 3 25.0 30.1

Mexcla 60 35.5 6 50.0 42.8

Negro 27 16.0 2 16.7 26.8

Asiático 3 1.8 1 8.3 0.27

Totals 169 12

0102030405060708090

100

Por

cent

aje

6 7 8 9 10 11 12 13

Edad (años)

Heterotípico DENGUE 4 DENGUE 3 DENGUE 2 DEN 1

Anticuerpos neutralizantes de dengue por edad en 210 niños residentes de Puerto Príncipe, Haití, 1996

N =(46) (40) (36) (41) (27) (13) (10) (4)

Edad

FHD – Efecto de la edad, 1981 brote cubano

GUZMAN MG et al. Int J Infect Dis 6:18, 2002

Tasas de ataque y fatalidad de casos de FHD/SCD Cuba,1981

Edad (años)

Fragilidad capilar

Gamble J et al. Biochem Soc Med Res Soc 98:211-6, 2000.

Edad (años)

Asociaciones genéticasResistencia a susceptibilidad

HLA1: HLA-A*0207 HLA-A*0203 HLA-B*51 HLA-B*52

HLA A24 HLA A33Vit D2: t alelo/352FcRγII3:DCSIGN4: promotor CD 209TNFα5: TNF 308 1. Loke H et al. JID 184:1369-73, 20012. Stephens HA et al. Tissue Antigens 60:309-318, 2002.3. Loke H et al. AJTMH 67:102-6, 20014. Sakuntabthai A et al. Nat Genetics 37:507-13, 20055. Fernandez-Mestre MT et al. Tissue Ag 64:468-72, 2004

Estado nutricional

Estado nutricional de casos de FHD vs controles

Estado de nutrición

Porcentajes Controles FHD/SCD

N=100 Infecciones

N=125 Sanos N=185

Normal 87a 28.8 76.4a

1° grado 9 29.6 31.0 2° grado 4 28.8 1.6 3° grado 0 12.8 0

a- FHD difiere de controles sanos p<0.05

Efecto dele stado nutricional sobre la severidad de la enfermedad de dengue1

Niños bien nutridos: altamente susceptible a enfermedad severa

Desnutridos: protegidos contra enfermedad severa (desnutrición proteico-calórica grado 2 y 3)

1. Thisyakorn U et al. CID 16:295-297, 1993

Sexo

Razón de sexo por síndrome de dengue

Hospital Infantil de Bangkok, 1962-64Síndrome Masc Fem M/F FD, EPA1 50 44 1.14 EPA Control1 106 100 1.06 FHD, no choque2 136 115 1.18 SCD, todas edades2

72 123 0.59

SCD, > 4 años2 (45) (92) (0.49) Hosp. Control2 42 34 1.24

1. Halstead SB et al, AJTMH 18:972-983, 1969. 2. Nimmannitya S etal, AJTMH 18:954-971, 1969

FHD/SCD durante infecciones primarias de dengue.

FHD/SCD en lactantes, idéntico pero más severo que FHD/SCD en niños

• Tasa de fatalidad de casos incrementada, reanimación requiere más líquidos por kg de peso corporal que en niños mayores con infección secundaria.– Hung NT et al AJTMH 72:370, 2005

• Citoquinas circulantes y niveles de citoquinas durante la fase aguda son similares a las de niños mayores durante infecciones secundarias.– Hung NT et al JID 189:221, 2004

SCD en un lactante de 6 meses de edad con hepatomegalia. Vietnam.

FHD/SCD en lactantesHospital Infantil, Bangkok, Tailandia

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0-2 2-4 4-6 6-8 8-10 10-12

Edad (meses)

1987

1990

1997

1998

Edad (meses)

Log 2

cat

abol

ism

o de

ant

icue

rpos

mat

erno

s

Protección

Fomenta

Relación de FHD/SCD en lactantes con pérdida de anticuerpos maternos

Anticuerpos

¿Por qué los anticuerpos maternos fomentan la enfermedad de dengue?

Rol central de macrófagos apoyando las infecciones de dengue

en humanos

Completado con anticuerpos anti virus del dengue entran a células portadoras de FcR con gran eficiencia.

Virus del dengue se adaptan para crecer en células dendríticas,

monocitos y macrófagos.

Infección de macrófagos en dengue (I)

Fomento inmune de la infección de dengue

(Anticuerpo-Dependiente Fomento)

En presencia de anticuerpos de dengue ADE:• tasa incrementada de infección• incremento del número de células infectadas.• incremento de la producción de virus por la células.

ADE en dengue humano: Carga viral DEN y severidad de

la enfermedad

“Pico” de viremia en infecciones secundarias

FD FHD I/II SCD

N 16 26 5 Media, Log 10 5.5 7.6 8.5 S.D. 0.8 0.8 1.8

Vaughn D et al, JID 181:2-9, 2000

DEN 3Viremia

●--● SCD▲- ▲FHD □--□ FD

LIBRATY DH et al JID 185:1213, 2002

Severidad de la infección correlaciona con infección

celular

Distribución esquemática de virus dengue 2 en sangre y tejidos de 31 monos rhesus.

Inmunopatogénesis de FHD/SCD

En áreas endémicas, brotes anuales de FHD/SCD difieren

en severidad y extensión.

Myanmar: variación de tasas de fatalidad de casos

Año Casos Muertes TFC

1986 2,192 111 5.06

1987 7,292 222 3.04

1988 1,181 65 5.5

1989 1,196 52 5.78

1990 6,318 182 2.8

1991 8,055 305 3.7

1992 1,514 40 2.63

Dengue 1

Year

Cas

es

0

20

40

60

80

1973 / 1974 / 1975 / 1976 / 1977 / 1978 / 1979 / 1980 /1981/ 1982/1983 /1984 / 1985 / 1986 / 1987 /1988 /1989 /1990 / 1991 / 1992 / 1993 / 1994 / 1995 / 1996 / 1997 / 1998 /

Dengue 2

Cas

es

0

20

40

60

80

Dengue 3

Cas

es

0

20

40

60

80

Seasonal Occurrence of Serologically Confirmed Dengue Virus Infection and Dengue Serotypes at the Queen Sirikit National Institute for Child Health from 1973-2001.

Cas

es

0

20

40

60

80

Dengue 4

1999 /

Cas

es

0

50

100

150

200

250

300

2000 / 2001 /

Virus del dengue, Bangkok 1973- 2001

Ocurrencia estacional de infección de dengue confirmados serológicamente y serotipos de dengue en el Instituto de Salud Infantil, Reina Sirikit entre 1973-2001

Año

¿Por qué?

• Posible efecto de– ADE– Inmunidad heterotípica– Remplazo de serotipos– Extinciones de Clade

• Estas posibilidades han sido exploradas en modelos matemáticos, la mayoría basados en datos epidemiológicos del Hospital de Bamkok o de todo Tailandia.

Efecto de ADE sobre ciclos epidémicos

• “Fortalecimiento de la infección puede generar un complejo y persistente conducta epideémica cíclica o caótica…. y coexistencia de múltiples cepas”– Ferguson N et al. The effect of antibody-dependent

enhancement on the transmission dynamics and persistence of mutiple-strain pathogens.Proc Natl Acad Sci USA 96:790-4, 1999

Efecto de inmunidad heterotípica sobre ciclos epidémicos

• Ciclos epidémicos de 8-10 años son acompañados por extinciones de clados.

• Modelos matemáticos sugieren que la inmunidad heterotípica es la responsable. – Adams B et al PNAS 103: 14234-9, 2006

Reemplazo de serotipo

• DENV -1 remplazó a DENV 2, 3, 4. ¿Relacionado a evento estocástico debido a la baja transmisión en 1999-2000?– Thu HM et al. Myanmar denge outbreak

associated with displacement of serotypes 2, 3 and 4 by dengue 1. Emerg Infect Dis 10:693-7, 2004.

Extinciones de clade debido a eventos estocásticos

• En Myanmar, clades B y C de genotipo I DENV -1 circuló con clade A genotipo III durante los 1990s. Después de 1998, clade

A desapareció dejando sólo clades B y C. – Thu HM et al Lineage extinction and replacement in dengue

type 1 virus populations are due to stochastic events rather than to natural selection. Virol 336:163-72, 2005.

• En Tailandia, clades de DENV -3 circulante antes de 1992, desapareció y fue reemplazado por dos linajes con ancestro común. ¿Extinciones tempranas, 1963,1973?– Wittke V et al. Extinction and rapid replacement of strains of

dengue 3 virus during an interepidemic period. Virol 301:148-156, 2002.