Vincenzo MANNA Specialista in Neurologia Specialista in Psichiatria

Docente di Neurologia e Neuro Linguistica nel Corso di Laurea in Logopedia della Università degli Studi “La Sapienza” di Roma Sede di Ariccia

Dir. Resp. Day Hospital - Dipartimento di Salute Mentale - AUSL ROMA H

Equivalenti depressivi e fibromialgia: affinità etiopatogenetiche e terapeutiche.

III Riunione Regione Lazio

Roma 14-15 Giugno 2011

Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità:

il 5.8 per cento degli uomini

il 9.5 per cento delle donne presenta nel corso di un anno un episodio depressivo.

Nel 2020 la depressione maggiore sarà la seconda causa di disabilità sul pianeta.

La depressione

oggi

Manna 2011 WHO ANNUAL REPORT 2001

I numeri sono impressionanti,

anche perché il dato oggettivo rappresenterebbe solo

la punta dell'iceberg

di un sommerso allarmante.

Le stime riferiscono di

340 milioni di persone

con depressione nel mondo.

Ogni anno il 27 per cento della popolazione europea

soffre di un disturbo mentale (93 milioni)

e il rischio life time è del 50 per cento della popolazione.

In Italia da 6 a 10 casi ogni 100 abitanti.

La depressione oggi

Manna 2011

Malattia Depressiva

Eziologia della depressione

Fattori genetici

Fattori evolutivi

Tratti di carattere e stili di vita

Life Events

Malattie fisiche

condizioni predisponenti di base (geneticamente determinate)

condizioni relative alle fasi più importanti dello sviluppo (0-3 anni, attaccamento e reciprocità, vissuti di perdita e abbandono)

eventi di vita stressanti/supporto affettivo

diminuzione di neurotrasmettitori (serotonina, noradrenalina, dopamina) in specifiche aree cortico-cerebrali

Manna 2011

Fattori

Sociali

Fattori

Psicologici

Fattori

Biologici

Modello integrato

sull’eziologia dei disturbi depressivi

Disturbi

depressivi Vulnerabilità

Manna 2011

Neurotrasmettitoriale

Ormonale

Immunologica

Neurotrofica

Patogenesi

della depressione

5HT - NE- DA

HPA - HPT

NK - IL

BDNF - NGF

Manna 2011

Patogenesi della depressione:

ipotesi monoaminergica

Manna 2011

Ruolo dei sistemi monoaminergici cerebrali nella depressione

Immune system

Desensitisation of cortisol receptors leads to disturbances in

noradrenaline and serotonin transmission

Desensitisation of cortisol receptors, increased activity of

macrophages and increased release of pro-inflammatory

cytokines

Neurotransmitters

Cortex

Pituitary

Hypothalamus

Hippocampus Amygdala + Hypersecretion

of CRF

Impaired negative feedback by cortisol

Adrenal hypertrophy

Excess cortisol released

Cortisol -

+

+

Immuno- transmitters

+

ACTH

-

- +

AVP

CRF

Cortisol

Adrenal cortex

Cortisol

Circulation Impaired negative

feedback by cortisol

+

Neuropeptides

-

Manna 2011

Fattori fisiopatologici

NO/PGE2

IFNa

CHR attivazione

IDO induzione Deplezione di

triptofano Ridotta sintesi di

5HT

Variazioni neuro trasmettitoriali

HPA Iperattività

Sintomi Depressivi

Citokine pro-infiammatorie

Manna 2011

IFNa interferon alpha

IDO indolamine 2,3 deoxygenase

Manna 2011

Depressione ed immunità

The Role of the Hippocampus in the Pathophysiology of Major

Depression

Campbell S et al., Psychiatry Neurosci, 2004; 29:417-426.

Patient with recurrent depression Control subject

A B

Manna 2011

Variable

First episode

depression Controls

Multiple episode

depression Controls

n 20 20 17 17

Past depression Very early

stage 6.0 6.0

Right HC volume (mm3)

2,793 303.8

2,784 342.2

2,392 256.7*

2,692 190.1

Left HC volume (mm3)

2,738 301.1

2,761 368.4

2,381 273.5*

2,703 249.0

Course of Illness, Hippocampal Function, and Hippocampal Volume in Major

Depression

MacQueen GM et al., PNAS 2003; 100:1387.

Manna 2011

GLIA

Glu Glu

Glu

GABA

GLIA Glu

Glu

Glu

Glu

Glu

Glu

Glu

Glu

GABA

Soggetti sani

Malati psichiatrici

Ridotta Vulnerabilità

Alta Vulnerabilità

Fattori trofici Neurogenesi

NA/5HT

BDNF

GABA DA/ACh

Modificata da TINS, 2004. Manna 2011

NEURONI

NEURONI

Patogenesi della depressione

+ +

BDNF

Plasticità neuronale

Espressione genica di fattori trofici

Neurogenesi

Manna 2011

Patogenesi della depressione

Adult Neurogenesis in Humans Dar Meshi, Michael R Drew, Michael Saxe, Mark S Ansorge, Denis David, Luca Santarelli, Chariklia

Malapani, Holly Moore & Rene Hen Nature 729-731 (2006)

Adult

Neurogenesis

Manna 2011

Neurogenesi e movimento

Manna 2011

Manna 2011

Directing Astroglia from the Cerebral Cortex into Subtype Specific Functional Neurons

C. Heinrich, R. Blum, S. Gasco, G. Masserdotti, P. Tripathi, R. Sanchez, S. Tiedt, T. Schroeder, M. Gotz, B. Berninger Department of Physiological Genomics, Ludwig-Maximilians University Munich, Germany

PLoS Biol 8(5): e1000373. Academic Editor: Ronald D. G. McKay .

National Institutes of Health, United States of America Published May 18, 2010

Neurogenesi nell’ippocampo adulto

Cameron HA et al, 2006.

Stress Glucorticoidi

Età Droghe

Glutammato Depressione

Ambiente arricchito Esercizio fisico

Apprendimento Memoria

Trauma – Ischemia Antipsicotici atipici

Steroidi Litio - Antidepressivi

Manna 2011

CORTECCIA (OFC)

PREFRONTALE VENTRALE

ELABORAZIONE DI

INFORMAZIONI “CALDE”

(vissuti)

PIANIFICAZIONE EMOTIVA

CINGOLO ANTERIORE

ATTIVAZIONE IN TUTTI GLI

SFORZI COGNITIVI

Ippocampo Elaborazione

cognitiva ed

emotiva delle

memorie

CORTECCIA (DLPFC)

PREFRONTALE DORSALE

ELABORAZIONE DI

INFORMAZIONE “FREDDA”

(calcolo, previsione, decisione)

PIANIFICAZIONE COGNITIVA

Lobo

Temporale

Mediale ed

Amigdala attivazione motoria

“emotiva”

Aree primarie

corticali motorie e sensoriali

Nuclei della

base striato e talamo

Correlati neurobiologici della depressione

Manna 2011

La letteratura scientifica con studi di RM evidenzia:

nella depressione unipolare e bipolare

diminuzioni volumetriche cerebrali specifiche, dell’ippocampo e delle aree prefrontali (cingolato anteriore, corteccia orbito-frontale e corteccia dorso-laterale);

nella depressione bipolare ed in pazienti tendenti alla suicidalità

aumento dell’amigdala.

Ci sono evidenze che queste alterazioni peggiorano con la cronicità della malattia, in particolare per la

corteccia dorso-latero-frontale e per l’ippocampo.

Manna 2011

Correlati neurobiologici della depressione

1. Il compartimento limbico-ventrale

(ippocampo, giro cingolato, corteccia fronto-orbitale) sembra principalmente alterato

nella depressione unipolare.

2. Il compartimento limbico-dorsale

(circuito talamo-cortico-amigdaloideo e corteccia prefrontale dorso-laterale) e la comunicazione inter ed intraemisferica sembrerebbero alterati in

particolare nella depressione bipolare.

Manna 2011

Correlati neurobiologici della depressione

L’ippocampo è particolarmente ridotto in soggetti con depressioni pregresse e protratte esperienze avverse di vita, potendo questo rappresentare un endofenotipo condiviso da patologie

psichiatriche stress correlate.

Depressione come malattia neurodegenerativa reversibile

Questo suggerisce che

meccanismi neuroplastici disfunzionali e neurodegenerativi possono partecipare alla fisiopatologia della malattia durante la cronicizzazione.

Manna 2011

Correlati neurobiologici della depressione

CRITERI DIAGNOSTICI DSM IV TR PER DEPRESSIONE MAGGIORE

Almeno 5 dei seguenti sintomi

(fra cui umore depresso o perdita di interesse o piacere)

per almeno due settimane:

• Umore depresso

• Marcata diminuzione di interesse e di piacere

• Significativa diminuzione del peso o dell’appetito (aumento)

• Insonnia (ipersonnia)

• Rallentamento psicomotorio (agitazione)

• Affaticabilità o mancanza di energia

• Autosvalutazione o colpa (ev. delirante)

• Indecisione o difficoltà di concentrazione

• Ideazione di morte o suicidaria

Manna 2011

CRITERI DIAGNOSTICI DSM IV PER DEPRESSIONE MAGGIORE

Almeno 5 dei seguenti sintomi

(fra cui umore depresso o perdita di interesse o piacere)

per almeno due settimane:

• Umore depresso

• Marcata diminuzione di interesse e di piacere

• Significativa diminuzione del peso o dell’appetito (aumento)

• Insonnia (ipersonnia)

• Rallentamento psicomotorio (agitazione)

• Affaticabilità o mancanza di energia

• Autosvalutazione o colpa (ev. delirante)

• Indecisione o difficoltà di concentrazione

• Ideazione di morte o suicidaria

Manna 2011

Low Vulnerability High Vulnerability

Stress

Vulnerability

Threshold for mood disorder

Threshold model

Manna 2011

DECORSO CLINICO DELLA DEPRESSIONE

• Fase preclinica

• Fase subclinica

• Fase di stato

• Fase di recupero soggettivo

• Fase di superamento critico

Manna 2011

FASE PRECLINICA

• Sforzo nel mantenimento dei precedenti livelli prestazionali in ambito lavorativo, familiare, sociale

• Difficoltà ad organizzarsi e programmare

• Sensazione di permanente emergenza

• Ridotte capacità cognitive, mnesiche ed attentive

• Conflittualità o evitamento dei rapporti interpersonali

• Resistenza a chiedere aiuto qualificato

• Disinteresse verso attività considerate piacevoli

• Procrastinazione delle attività

• Sensazione minacciosa di sovvertimento interiore e di incapacità a padroneggiare il proprio funzionamento mentale

Manna 2011

FASE SUBCLINICA

• Iperemotività, irritabilità, irascibilità, impulsività

• Interrogativi sul significato della vita, pensieri di morte

• Sensazione di sovraccarico di attività

• Inaridimento affettivo e relazionale nei rapporti

interpersonali

• Evidente riduzione dell’attenzione, della memoria e

delle capacità cognitive

• Alterata condotta alimentare e sessuale

• Disturbi del sonno

• Malessere psicofisico vago e diffuso

Manna 2011

DEPRESSIONE SUBSINDROMICA

La depressione maggiore, per quanto frequente,

sembra aver perso il primato in termini di prevalenza

ed incidenza, oggigiorno.

I quadri clinici che giungono più frequentemente

all’osservazione dei clinici sono spesso costituiti da

quelle che possiamo in generale definire:

“depressioni sottosoglia”.

Manna 2011

DEPRESSIONE SUBSINDROMICA

• Si indicano con questo termine dei quadri clinici che, pur non pienamente corrispondenti ai criteri diagnostici del disturbo depressivo maggiore, per la durata, la gravità o il numero dei sintomi, hanno come conseguenza uno scarso o mancato funzionamento lavorativo o sociale.

• Essi sarebbero compresi nei disturbi dell’umore NAS "non altrimenti specificati" (depressione minore e depressione breve ricorrente), che costituiscono la principale innovazione del DSM IV rispetto al DSM III R.

Manna 2011

Alcuni studi sulle sindromi depressive sottosoglia

Sindromi (Autori)

Quadro clinico Criteri diagnostici di

riferimento

Depressione subsindromica

(Williams et al, 1995)

Umore depresso o anedonia più uno fino

a tre altri sintomi

Episodio Depressivo Maggiore del DSM IV

Depressione breve ricorrente

(Weiller et al

1994)

Episodi depressivi Depressione breve ricorrente secondo

ICD 10

Kendler e Gardner (1998)

Sintomi di gravità insufficiente per fare

la diagnosi

Episodio Depressivo Maggiore secondo

DSM IV

Lewinsohn et al

(2000)

Conta dei sintomi depressivi

Episodio Depressivo Maggiore secondo

DSM IV

Manna 2011

Sintomi soglia vs. sintomi sottosoglia

In un campione ambulatoriale di medicina di base i sintomi sottosoglia sono più comuni dei rispettivi disturbi codificati sull'Asse I del DSM-IV.

I pazienti con sintomi sottosoglia manifestano maggior compromissione

funzionale alla Sheehan Disability Scale dei pazienti senza sintomi psichiatrici.

SINDROMI SOGLIA SOTTOSOGLIA

Disturbo di panico 4.8 % vs 10.5 %

Depressione maggiore 7.3 % vs 9.1 %

Disturbo d'ansia generalizzata 3.7 % vs 6.6 %

Disturbo ossessivo-compulsivo 1.4 % vs 5.8 %

Disturbo da uso di alcool 5.2 % vs 5.3 %

Disturbo da uso di altre sostanze 2.4 % vs 3.7 %

Manna 2011 (Olfson et al, 1996)

Deficit cognitivo lieve

Disturbi funzionali multipli

Riferito malessere psicofisico

Sintomi fisici inesplicabili

Riduzione capacità lavorative

Maggiore richiesta di cure e assistenza

Maggiore utilizzo dei servizi sanitari

DEPRESSIONE SOTTOSOGLIA

Manna 2011

• Le manifestazioni sintomatiche sopra e sottosoglia sono differenti facce del medesimo processo di malattia (Judd, 1997).

• Sintomi depressivi subsindromici, depressione minore, distimia ed episodi depressivi maggiori rappresentano un continuum di gravità sintomatologica della depressione unipolare, in cui ogni livello è associato a un incremento graduale nel disadattamento psicosociale (Judd et al, 2000).

• Anche quando i sintomi depressivi sono al di sotto della soglia per la depressione minore vi è un piccolo ma significativo incremento nella disabilità in paragone ai periodi in cui la stessa persona è asintomatica (Lewisohn et al, 2000)

Continuum depressivo

Continuum depressivo

DSS

TD DDM

DSS

DDM

DSS

TD = Temperamento Depressivo DDM = Disturbo Depressivo Maggiore DSS = Depressione Subclinica Sintomatica

DEPRESSIONE SUBCLINICA SINTOMATICA (Judd, 1994)

Prevalenza lifetime 8.4% (maggiormente rappresentata in gruppi di elevata istruzione e nei soggetti con più di 65 aa)

Quadro clinico Assimilabile a quello degli episodi depressivi maggiori, in assenza di umore depresso o anedonia

Durata Superiore alle due settimane

Compromissione del funzionamento

Rilevante

Rapporto M/F Più frequente nel sesso femminile

Rischio di Depressione Maggiore

1.8%

Manna 2011

44,7%42%

31%

22,7%

18,5%

15,1% 15,1%

0

10

20

30

40

50Insonnia

Astenia

Pensieri di morte

Difficoltàconcentrazione

Aumento di peso

Rallentamento ideico

Ipersonnia

Sintomi più comuni nella Depressione Subclinica Sintomatica

(Judd, 1994) Manna 2011

I pazienti con Depressione Subclinica Sintomatica

rispetto ai soggetti asintomatici:

– ricorrono in maniera più significativa al servizio sanitario

– necessitano maggiormente di assistenza pubblica

– hanno maggiori limitazioni nel funzionamento socio -

lavorativo

– trascorrono più giorni a letto

– sono più irritabili

– si assentano maggiormente dal lavoro

– hanno idee suicidarie.

(Judd, 1997)

E’ stata inoltre rilevata un’associazione con la diagnosi di Dipendenza Alcoolica, la

cui natura non è stata specificata. Gli autori sottolineano come questo aspetto clinico

venga frequentemente ignorato perché i pazienti non incontrano i criteri diagnostici

standardizzati per i disturbi dell’umore. (Huertas et al 1999)

Continuum depressivo

Manna 2011

DEPRESSIONE BREVE RICORRENTE

Prevalenza lifetime 9.5-16%

Quadro clinico Sovrapponibile a quello degli episodi depressivi maggiori

Durata Inferiore alle due settimane (1-3 giorni)

Frequenza Almeno 12 episodi in un anno

Evoluzione Ulteriori episodi di Depressione Breve Ricorrente o Depressione Maggiore

Comorbidità Frequente associazione con disturbi di Asse I (Distimia o DAP)

(Judd, 1994) Manna 2011

Elementi comuni tra Depressione Maggiore e

Depressione Breve Ricorrente

Per permettere la differenziazione tra le forme depressive subsindromiche ed i quadri prodromici e residui a lenta evoluzione è stato introdotto nel DSM IV il criterio della mancata presenza di Episodi Depressivi conclamati in anamnesi.

FAMILIARITA’

ETA’ DI ESORDIO

COMORBIDITA’

RIDOTTA LATENZA DEL SONNO REM

DEPRESSIONE

MAGGIORE

DEPRESSIONE

BREVE

RICORRENTE

(Staner et al. 1992) Manna 2011

Caratteristiche cliniche della Depressione Breve Ricorrente

• Tendenza stagionale (episodi più frequenti in autunno ed

inverno)

• Maggiore frequenza nei soggetti di sesso femminile

• Evoluzione verso gli Episodi Depressivi Maggiori nel 22%

dei casi

• Maggiore introversione, sensibilità ed aggressività (come

tratti di personalità) dei pazienti rispetto ai soggetti di

controllo

• Complicanza principale costituita dai tentativi di suicidio e

dai suicidi stessi

(Ansseau, 1997) Manna 2011

DEPRESSIONE MINORE

Prevalenza lifetime 3.5%

Quadro clinico Attenuato rispetto agli episodi depressivi maggiori

Durata Superiore alle due settimane

Rischio di

Depressione Maggiore

10%

Comorbidità

Con patologie di Asse III

Compromissione funzionale

Elevata

(Judd, 1994) Manna 2011

Prevalenza media dei disturbi depressivi nell’arco della vita

epidemiologia%0

2

4

6

8

10

12

14

8,4

13

3,5

13

6

dep. subclinica

sint.

dep. breve ri-

corrente

dep. minore

dep. maggiore

(media

uomo/donna)

distimia

(Judd, 1994) Manna 2011

versante somatico • disturbi muscolari • astenia • disturbi cardiocircolatori • disturbi gastrointestinali • disturbi sessuali • disturbi endocrini • cefalea • sintomatologia dolorosa • disturbi del sonno

depressione maggiore manifestazioni cliniche

versante psichico • umore depresso • rallentamento • anedonia •“tedium vitae” • ansia • agitazione • ritiro sociale • idee deliranti congrue all’umore • idee deliranti incongrue all’umore • allucinazioni • iporessia/iperfagia

Sarteschi e Maggini 1982; Tratt. It. Psich. 1999; Kaplan e Sadok 2001 Manna 2011

disturbi depressivi versante psichico

Sarteschi e Maggini 1982; Tratt. It. Psich. 1999; Kaplan e Sadok 2001

depressione maggiore distimia/

ciclotimia ep. singolo

ricorrente

atipica in remissione parziale

umore depresso ++ + + +

rallentamento ++ +

anedonia ++ + + +

“tedium vitae” + +

ansia + + + +

agitazione + ++ +

idee deliranti + +

allucinazioni + +

ritiro sociale + + + +

disturbi alimentazione

iporessia + +

iperfagia ++ +

+ frequente e/o grave

++ molto frequente e/o molto grave

Manna 2011

disturbi depressivi versante somatico

Sarteschi e Maggini 1982; Tratt. It. Psich. 1999; Kaplan e Sadok 2001

depressione maggiore distimia/

ciclotimia ep. singolo

ricorrente

atipica in remissione parziale

Algie muscolari + + + ++

Astenia – Fatica ++ + + ++

Cefalea tensiva + + + ++

Paralisi plumbea ++

disturbi sessuali: impotenza ++ +

frigidità ++ +

disturbi endocrini: ritmo cortisolico + +

ciclo mestruale + +

alterazioni tiroidee + +

disturbi gastrointestinali + + + ++

disturbi cardiocircolatori + + + +

disturbi del sonno insonnia ++ + +

ipersonnia ++ +

+ frequente e/o grave

++ molto frequente e/o molto grave

Manna 2011

Sintomi fisici e dolori sono poco considerati nella diagnosi di depressione, malgrado...

…siano presenti nei manuali diagnostici…..

DSM-IV TR, “associated features of major depressive disorder” - “… excessive worry over physical health, and complaints of pain (e.g., headaches or joint, abdominal, or other pains)”

….e nelle scale di valutazione clinica…..

Item 13 of della Hamilton Depression Rating Scale 21-item (the HAMD21) Sintomi Somatici/Generali

DSM-IV TR APA 2000

Conti L. Repertorio Scale di Valutazione in Psichiatria 1999; 417-418

Manna 2011

Cosa è la fibromialgia?

La sindrome fibromialgica è una forma comune di dolore muscoloscheletrico diffuso e di affaticamento (astenia) che colpisce approssimativamente 1.5 – 2 milioni di Italiani.

Il termine fibromialgia significa dolore nei muscoli e nelle strutture connettivali fibrose (i legamenti e i tendini).

Negli ultimi 10 anni, tuttavia, la fibromialgia è stata meglio definita attraverso studi che hanno stabilito le linee guida per la diagnosi.

Questi studi hanno dimostrato che certi sintomi, come il dolore muscoloscheletrico diffuso, e la presenza di specifiche aree algogene alla digitopressione (tender points) sono presenti nei pazienti affetti da sindrome fibromialgica e non comunemente nelle persone sane o in

pazienti affetti da altre patologie reumatiche dolorose.

Manna 2011

A. Dolore cronico generalizzato

(almeno tre mesi) che si

localizza il rachide e le

grandi articolazioni

B. Dolorabilità evocabile almeno

su 11 dei 18 tender points

localizzati

C. Almeno 4 dei seguienti disturbi:

1. Fatica generalizzata

2. Cefalea

3. Disturbi del sonno

4. Disturbi psichiatrici

5. Intorpidimento, sensazioni di

formicolio

6. Sindrome del colon irritabile

D. Sintomi non secondari ad altra

patologia sistemica

Criteri diagnostici per la fibromialgia

Wolfe F, et al. Arthritis Rheum 1990; 33(2):160-172 Manna 2011

Wolfe F, et al. Arthritis Rheum 1995; 38(1):19-28

Prevalenza della Fibromialgia

Quasi il 90% dei pazienti è di sesso femminile

e può manifestarsi a qualsiasi età, anche se con picchi di età compresa tra 40 e 60 anni. La prevalenza aumenta in generale con l'età, fino al 7% nelle donne intorno all'età di 70 anni.

Manna 2011

Differential

Diagnosis

Russell IJ & Raphael KG. CNS Spectr 2008;13(suppl 5):6-11

ANA=antinuclear antibody; ESR=erythrocyte sedimentation rate; RF=rheumatoid factor; CPK=creatine

phosphokinase; PPD=purified protein derivative; DEXA=dual-energy x-ray absorptiometry

Manna 2011

Fibromyalgia Comorbidities

Medical Disorder 1 Prevalence Psychiatric Disorder 2 Prevalence

Chronic fatigue syndrome 21%-80% Major Mood Disorder 73.1%

Irritable bowel syndrome 32%-80% Major Depr. Disorder 62%

Temporomandibular Bipolar Disorder 11%

disorder 75%

Tension and migraine Anxiety Disorders 55.6%

headache 10%-80% Panic Disorder 28.7%

Multiple chemical PTSD 21.3%

sensitivities 33%-35% Social phobia 19.4%

Interstitial cystitis 13%-21% OCD 6.5%

Chronic pelvic pain 18%

1. Aaron LA et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 2003; 17:563-574;

2. Arnold LM et al. J Clin Psychiatry 2006; 67:1219-1225

Manna 2011

Esiste una forte predisposizione genetica per la

fibromialgia con un odds ratio 8 tra i membri della stessa

famiglia. Arnold LM, et al. Arthritis Rheum 2004;50:944-952; 2.

I disturbi psichiatrici sono spesso presenti,

non necessariamente presenti.

Fattori psicosociali a volte possono peggiorare o innescare la

sintomatologia fibromialgica.

Tendenze attuali: abbandono della prospettiva periferica

muscolo-tendinea e maggiore attenzione al

processamento centrale del dolore.

Clauw DJ. J Clin Rheumatol 2007;13(2):102-109

LA FIBROMIALGIA NON È UNA CONDIZIONE DISCRETA

Manna 2011

V Maletic, C L Raison Neurobiology of depression, fibromyalgia and

neuropathic pain. Frontiers in Bioscience 14, 5291-5338, June 1, 2009

Una visione integrata delle basi neurobiologiche comuni di depressione

maggiore (MDD), la fibromialgia (FM) e dolore neuropatico (NP).

Manna 2011

Aree corticali e sottocorticali coinvolte

nella regolazione volontaria ed

automatica del tono dell'umore e della

risposta allo stress.

V Maletic, C L Raison Neurobiology of depression, fibromyalgia and

neuropathic pain. Frontiers in Bioscience 14, 5291-5338, June 1, 2009 Manna 2011

Disturbi dell'Umore,

Fibromialgia (FM) e

dolore neuropatico (NP),

possono avere correlati

sistemici comuni.

Compromissione delle funzioni

omeostatiche dei circuiti prefrontali

e cortico-limbici nella MDD ed effetti

sul sistema nervoso autonomo,

neuroendocrino e neuroimmune.

PVN = paraventricolar nucleus of hypothalamus

IL = interleukin

TNF - Alpha = Tumor Necrosis Factor alpha

Ach = acetylcholine

V Maletic, C L Raison Neurobiology of depression, fibromyalgia and

neuropathic pain. Frontiers in Bioscience 14, 5291-5338, June 1, 2009 Manna 2011

V Maletic, C L Raison Neurobiology of depression, fibromyalgia and

neuropathic pain. Frontiers in Bioscience 14, 5291-5338, June 1, 2009

La microglia è il principale destinatario dei segnali infiammatori periferici che raggiungono il cervello. La microglia attivata avvia una cascata infiammatoria liberando delle citochine, delle prostaglandine, azoto reattivo e ossigeno (ROS e RNS, rispettivamente). Lo scambio bi-direzionale tra microglia e astroglia amplifica i segnali infiammatori nel sistema nervoso centrale (SNC).

Manna 2011

V Maletic, C L Raison Neurobiology of depression, fibromyalgia and

neuropathic pain. Frontiers in Bioscience 14, 5291-5338, June 1, 2009 Manna 2011

Caratteristiche condivise di fibromialgia e depressione: citochine pro-infiammatorie

RNS & ROS = reactive nitrogen and

oxygen species,

IL = interleukin (IL),

TNF = tumor necrosis (TNF)-alpha,

IFN = interferon (IFN)-gamma,

IDO = indoleamine 2,3 dioxygenase,

5-HT = serotonin (5-HT),

Glu = glutamate (Glu) release,

KA = kynurenic acid,

EAAT = excitatory amino acid

transporters,

BDNF = brain-derived neurotrophic

factor

L’alterazione nella funzione delle vie discendenti 5-HT e NA

nel midollo spinale sarebbe alla base della diminuzione

della soglia al dolore tra i pazienti depressi

Pathway Discendente

Stimolo

dolorifico

Pathway

Ascendente

Pathway

Discendente

Dai nuclei del raphe e dal midollo ventrolaterale I neuroni 5HT innervano:

• Midollo spinale (corna dorsali)

• Nucleo sensitivo principale

• Nucleo spinale trigemino

Dal nucleo del raphe magno:

• Sostanza grigia periacqueduttale

• Locus coeruleus

• Nuclei NA coinvolti nella

percezione del dolore

Locus coeruleus

Raphe

Stahl SM, J. Clin. Psychiatry 2002 63(5): 382-383 Manna 2011

Influenze sovraspinali sul processamento nocicettivo

Calvino B, Grilo RM. Joint Bone Spine 2006;73(1):10-16

Manna 2011

Sensibilizzazione centrale

Coinvolge i neuroni del dolore anormalmente sensibili che presentano attività spontanea patologica.

I risultati sulla percezione del dolore sono una amplificazione ed un

prolungamento della nocicezione. Due tipi di ipersensibilità:

1. Iperalgesia: aumento della risposta alla stimolazione dolorosa

2. Allodinia: dolore da stimoli normalmente non nocivi

Staud R et al. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2:90-98

Wind up: dopo un iniziale stimolo doloroso, stimoli successivi vengono

percepiti come più dolorosi (attraverso la stimolazione di NMDA) per cui

la ketamina può risultare utile nel dolore da fibromialgia.

Gallager RM. Medscape Rheumatol 11/28/2007

Kindling : i neuroni ipereccitati possono influenzare i neuroni vicini,

diffondendo la risposta anomala del dolore in tutto il SNC

Staud R, et al. J Pain 2005;6:323-332

Manna 2011

Central Sensitization Syndromes

Yunus MB. The Concept of Central Sensitivity Syndromes in Fibromyalgia and

Other Central Pain Syndromes. Wallace DJ and Clauw DJ, eds. 2005; 29-44 Manna 2011

Comparison of the effects of similar stimulus pressures in patients and controls.

Regions in which the response in patients was significantly greater than the

response in controls are shown in red

Stimuli and Responses During fMRI Scans

Gracely RH et al. Arthritis Rheum 2002; 46:1333-1343

IPL = inferior parietal lobule

STG = superior temporal gyrus

Manna 2011

Rete di modulazione emotiva

Gli effetti emotivi all'interno

della rete dolore

precedentemente

identificati sono stati

osservati in corteccia

cingolata anteriore,

talamo, corteccia

somatosensoriale 2

e la corteccia

somatosensoriale 1.

BO & GO – bad & good odor

pared stimuli

Villemure C & Bushnell MC. J Neurosci 2009; 29(3):705-715 Manna 2011

Le depressioni sottosoglia necessitano di trattamento?

• I sintomi sottosoglia non possono essere considerati come una

condizione benigna, priva di conseguenze e di significato prognostico.

(Lewisohn et al, 2000)

• Le sindromi depressive sottosoglia devono avere pari

dignità di trattamento dei disturbi maggiori.

(Maier et al, 1997)

• Il trattamento è essenziale perché le menomazioni funzionali sono

stato-dipendenti e tendono a scomparire quando il paziente è

asintomatico.

(Judd et al, 2000)

• La mancata remissione di un episodio depressivo maggiore è stato

ripetutamente evidenziato, con l'utilizzo di metodologie di valutazione diverse

da quelle dicotomiche, che sono basate sostanzialmente sulla presenza o

assenza della sindrome conclamata.

(Nierenberg et al, 1999).

Manna 2011

Approcci terapeutici Le Depressioni subsindromiche traggono maggiore beneficio da

un intervento integrato, bio-psico-sociale.

In aggiunta al trattamento farmacologico spesso un intervento

psicoterapeutico e fisico mirato può aiutare a migliorare i sintomi.

SNRI SSRI Psicoterapia

cognitivo comportamentale

Terapie fisiche ed antalgiche

alternative TRICICLICI

Depressioni sub

sindromiche

Nassa

Manna 2011

Normalizzazione funzionale dei sistemi neurotrasmettitoriali

Normalizzazione dell’iperfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene

Normalizzazione della risposta immunitaria

Aumento dei fattori di crescita neuronale

Effetti degli antidepressivi

Manna 2011

Effetto degli AD

sui fattori fisiopatologici

NO/PGE2

IFNa

CHR attivazione

IDO induzione

Modificazioni Neuro-trasmettitoriali

HPA iperattività

Sintomi Depressivi ADs

Citokine anti-infiammatorie

+

-

Deplezione di triptofano Ridotta sintesi di 5HT

-

-

Manna 2011

Citokine pro-infiammatorie

IFNa interferon alpha

IDO indolamine 2,3 deoxygenase

Lee KM et al. International Immunopharmacology 6(2006):1298-1304.

6

10

18

IL-12 base

IL-12 6 week

(pg

/m

l)

24

20

14

(ng

/m

l)

TGF base

TGF 6 week

0

5

25

40

35

15

Effetti immunomodulatori degli antidepressivi

Riduzione della citokina pro-infiammatoria IL-12

Aumento della citokina anti-infiammatoria TGF-b1

22

16

12

8

10

30

20

Manna 2011

Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronica

nucleo

Recettore

BDNF NGF

Rilascio di neuro- transmettitori

down regulation recettoriale

Regolazione dei meccanismi di

trasduzione Protein kinasi

Controllo dell’espressione genica

di fattori neurotrofici

effettore

Manna 2011

Analgesici

• Tramadolo + acetaminofene

Precursori

• 5-idrossitriptofano (utile per il dolore e le altre manifestazioni della fibromialgia)

Inibitori del reuptake delle monoamine

• SSRI – utili nella depressione ma non sul dolore alle dosi usuali

• SNRI – duloxetine, milnacipran (utili su depressione e dolore ma non sull’insonnia)

Bloccanti i recettori serotoninici

• Tropisetron, un antagonista 5-HT3 (efficace a dosaggio stretti)

Bloccanti i recettori NMDA

• Ketamine (solo circa il 50% dei pazienti fibromialgici risponde)

• Destrometorfano (riportato parzialmente efficace sulla fibromialgia)

Anticonvulsanti

• Pregabalin (efficace su dolore e insonnia ma non depressione)

Sedativi

• Sodium oxybate (attivi sul dolore ma non su insonnia e depressione)

Russell IJ. CNS Spectr. Vol 13, No 3 (Suppl 5). 2008

Farmaci usati per la sindrome fibromialgica

Manna 2011

Farmacoterapia strategica della fibromialgia

Adapted from Russell IJ. CNS Spectr. Vol 13, No 3 (Suppl 5). 2008

DOLORE

Tramadolo

INSONNIA

Ipnotici

DEPRESSIONE Duloxetina

Immune system

Desensitisation of cortisol receptors leads to disturbances in

noradrenaline and serotonin transmission

Desensitisation of cortisol receptors, increased activity of

macrophages and increased release of pro-inflammatory

cytokines

Neurotransmitters

Cortex

Pituitary

Hypothalamus

Hippocampus Amygdala + Hypersecretion

of CRF

Impaired negative feedback by cortisol

Adrenal hypertrophy

Excess cortisol released

Cortisol -

+

+

Immuno- transmitters

+

ACTH

-

- +

AVP

CRF

Cortisol

Adrenal cortex

Cortisol

Circulation Impaired negative

feedback by cortisol

+

Neuropeptides

-

Manna 2011

L’alterazione nella funzione delle vie discendenti 5-HT e NA

nel midollo spinale sarebbe alla base della diminuzione

della soglia al dolore tra i pazienti depressi

Pathway Discendente

Stimolo

dolorifico

Pathway

Ascendente

Pathway

Discendente

Dai nuclei del raphe e dal midollo ventrolaterale i neuroni 5HT innervano:

• Midollo spinale (corna dorsali)

• Nucleo sensitivo principale

• Nucleo spinale trigemino

Dal nucleo del raphe magno:

• Sostanza grigia periacqueduttale

• Locus coeruleus

• Nuclei NA coinvolti nella

percezione del dolore

Locus coeruleus

Raphe

Stahl SM, J. Clin. Psychiatry 2002 63(5): 382-383 Manna 2011

Influenze sovraspinali sul processamento nocicettivo

Calvino B, Grilo RM. Joint Bone Spine 2006;73(1):10-16

Manna 2011

Ruolo della serotonina (5-HT) e Noradrenalina (NE) nel Dolore Cronico

Via della percezione del dolore1,2

Via nocicettiva ascendente

Vie discendenti modulatorie

5-HT e NE: neurotrasmettitori chiave nella modulazione delle vie discendenti inibitorie del dolore1

Parte del sistema endogeno analgesico del corpo

Il potenziamento dell’attivita’ 5HT e NE si ritiene provochi l’inibizione del dolore3

1. Iyengar et al. J Pharmacol Exp Ther 2004; 311(2):576-84. 2. Woolf. Ann Intern Med 2004;140(6):441-51.

Cortex

Lateral hypothalamus

Thalamus

Amygdala

Medulla

Ascending nociceptive

pathways

Descending

modulatory

pathways

- 5-HT +/-

- NE -

Ad, c

Ab

Nociceptor

GABA

Interneuron

• CNS: central nervous system

3. Arnold et al. Arthritis Res Ther 2006;8(4):212.

Arnold LM et al. Pain 2005;119:5-15

Duloxetine – BPI (Brief Pain Inventory)

Average Pain Severity

Manna 2011

Duloxetine – FIQ (Fibromyalgia Impact

Questionnaire) Results by Gender

Arnold LM et al. Arthritis Rheum 2004; 50(9):2974-2984 Manna 2011

1. Arnold LM et al. Arthritis Rheum 2004; 50(9):2974-2984;

2. Arnold LM et al. Pain 2005;119:5-15

BPI (Brief Pain Inventory) Average Reduction

by MDD Status in Female Patients

Manna 2011

DULOXETINE HAS BEEN EFFICACIOUS IN:

- three double-blind, placebo-controlled fibromyalgia trials

(durations ranged from 12 weeks to 6 months);

- three 12-week, double-blind, placebo-controlled studies have

also shown duloxetine to be efficacious in managing pain in

patients with diabetic peripheral neuropathic pain (DPNP).

- twelve randomized placebo-controlled trials with the total

number of 4,108 patients suffering from pain associated

with major depressive disorder.

MOREOVER, THE MAINTENANCE OF EFFECT OF DULOXETINE

HAS BEEN ESTABLISHED IN BOTH FIBROMYALGIA AND DPNP.

Altri farmaci che hanno ricevuto

attenzione nel trattamento della

fibromialgia sono gli α 2 - δ ligandi,

pregabalin e gabapentin.

Pregabalin e gabapentin hanno

effetti analgesici, ansiolitici e

anticonvulsanti.

L’ATTENUAZIONE DELL’ATTIVITA’ SINAPTICA INDOTTA DA PREGABALIN E GABAPENTIN

PUÒ ESSERE ALLA BASE DEL LORO EFFETTO DI MODULAZIONE DELL’ECCITABILITA’

NEURONALE SOTTESA ALLA NOCICEZIONE

Comparison of Most Common Adverse

Events in the Treatment of Fibromyalgia

Manna 2011

Central Sensitization Syndromes

Yunus MB. The Concept of Central Sensitivity Syndromes in Fibromyalgia and

Other Central Pain Syndromes. Wallace DJ and Clauw DJ, eds. 2005; 29-44 Manna 2011

III Riunione

Roma 14-15 Giugno 2011

Grazie per l’attenzione ! Vincenzo MANNA

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