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SINTOMI DELLA DEPRESSIONE (5-6% della popolazione)
• Umore depresso• Anedonia• Insonnia• Perdita di appetito• Pensieri suicidiari• Suicidio
TIPI DI DEPRESSIONE
REATTIVA 75% (fattori obiettivi scatenanti: lutti, malattie, parto, farmaci)
ENDOGENA 25% (base genetica)
IPOTESI PATOGENETICHE:
• Ipotesi monoaminergica (deficit di trasmissione noradrenergica e/o serotoninergica)
• Ipotesi recettoriale (alterazione del numero e/o sensibilità dei recettori aminergici)
• Ipotesi neurodegenerativa dell’ippocampo (ipersecrezione cortisolo)
IPOTESI AMINERGICA
PRO:1. I farmaci che riducono la disponibilità di monoamine nel SNC producono depressione (es. reserpina)2. I farmaci antidepressivi aumentano la disponibilità di monoamine
CONTRO:1. Alcuni farmaci che aumentano la disponibilità di monoamine non sono antidepressivi (amfetamine, cocaina, l-DOPA)2. Alcuni antidepressivi non modificano la trasmissione aminergica (iprindolo)3. L’effetto antidepressivo è ritardato rispetto alle azioni sulla trasmissione aminergica.
IPOTESI RECETTORIALE
attività noradrenergica
giorni di trattamento3 2196 12 15 18
down-regulation recettori noradrenergici
down-regulation recettori serotoninergici
α2 β
5HT2
bloccouptake NA
bloccouptake 5HT
STRESSCRONICO
ipotalamo
ipofisi
surrene
IPOTROFIA di:ippocampoamigdala
striato ventralecorteccia prefrontalecorteccia cingolata
glutamato(via NMDA) NA 5HT
cortisolo
SINTOMI DEPRESSIVI
CRF
ACTH
brain-derivedneurotrophic
factor(BDNF)
farmaci antidepressivi
effetto trofico
IPOTESI NEURODEGENERATIVA
TRATTAMENTO DELLA DEPRESSIONE
Farmaci antidepressivi di 1° generazione:• antidepressivi triciclici (TCA)• inibitori delle MAO (MAOI)
Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI)
Farmaci antidepressivi di 2° generazione:• Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI)• Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici (NaSSA)• Inibitori della ricaptazione di noradrenalina (NARI)• Antagonisti 5HT2A /inibitori reuptake di serotonina (SARI)• Inibitori della ricaptazione di noradrenalina e dopamina (NDRI)
Farmaci antidepressivi di 3° generazione:• Agonisti della melatonina (agomelatina)
Terapia elettroconvulsiva (elettroshock)
TCA: tricyclic antidepressants; MAOI: monoamine oxidase inhibitorsSSRI: selective serotonin reuptake inhibitorsSNRI: serotonin & noradrenaline reuptake inhibitors; NaSSA: noradrenergic & serotoninergic specific antidepressantsNARI: noradrenaline reuptake inhibitors; SARI: serotonin antagonist & reuptake inhibitors
5HT1-7
5HT NA
5HT1A
5HT1D/2A
MAO MAO
Neuroneserotoninergico
Neuronenoradrenergico
5HTNA
5HT NA
Antidepressivi triciclici (1° generazione)
fenotiazine
Antidepressivi eterociclici (1° generazione)
Rapporto struttura/effetto
FENOTIAZINE = angolo α piccolo
TRICICLICI = angolo α grande
DIFFERENZE E ANALOGIE
AZIONE FENOTIAZINE TRICICLICI
Sedativa +++ +
Antimuscarinica +++ +++
Antiistaminica +++ +++
Antiserotoninergica +++ +++
α1-bloccante +++ +
Antidopaminergica +++ -
Blocco reuptake NA/5HT + +++
Inibitori delle monoamino-ossidasi (IMAO)
FARMACO tipo di selettivitàinibizione MAO A MAO B
iproniazide, irreversibile + +fenelzina
tranilcipromina lentamente + +reversibile
clorgilina, reversibile + -moclobemide
selegilina reversibile - +
Inibitori del re-uptake di serotonina (SSRI)
FARMACI EFFETTI INDESIDERATI
TRICICLICI Sonnolenza, stanchezza
Tremori, insonnia, convulsioni
Effetti anti-muscarinici
Ipotensione ortostatica, disturbi di conduz., aritmie
Aumento di peso, blocco ejaculazione
INIBITORI MAO Insonnia, euforia, tremori, convulsioni
Effetti anti-muscarinici
Ipotensione ortostatica
Aumento di peso
SSRI Insonnia, irritabilità, ansia
Nausea, vomito, diarrea, dolori addominali
Riduzione della libido, anorgasmia
Antidepressivi di 2°generazione
Effetto sedativo
Effetto anti-
muscarinico
Blocco della ricaptazione di: OSSERVAZIONI
serotonina noradrenalina
TCA
Amitriptilina +++ +++ +++ ++tossicità
cardiovascolare, disturbi sessuali, aumento di peso
NortriptilinaImipramina ++ ++ +++ ++
Desipramina + + 0 +++
SSRI
Fluoxetina + + +++ 0,+disturbi
gastrointestinali e sessuali
Fluvoxamina 0 0 +++ 0
ParoxetinaSertralina + 0 +++ 0
CitalopramEscitalopram*
0 0 +++ 0*fase di latenza breve
SNRIVenlafaxinaDuloxetina
0 0 +++ ++ fase di latenza breve
NaSSAMirtazapina**Mianserina
+++ 0 0 0**fase di latenza
brevebloccante 2 e 5HT2
NARI Reboxetina 0 0 0 +++ insonnia, ipertensione
SARITrazodoneNefazodone
+++ 0 +++ 0 bloccante 5HT2
MAOITranilcipromina
0 0 0 0non selettivo
Moclobemide selettivo per MAO A
TCA: tricyclic antidepressants; MAOI: monoamine oxidase inhibitorsSSRI: selective serotonin reuptake inhibitorsSNRI: serotonin & noradrenaline reuptake inhibitors; NaSSA: noradrenergic & serotoninergic specific antidepressantsNARI: noradrenaline reuptake inhibitors; SARI: serotonin antagonist & reuptake inhibitors
NE/5HT
Ki (nM)
NE 5HT
NA selettivi
MAPROTILINA 532 11.1 5900
VILOXAZINA 109 156 17000
NOMIFENSINA 64 15.6 1000
DESIPRAMINA 22 0.8 17.5
PROTRIPTILINA 14 1.4 19.6
ATOMOXETINA 12 3.5 43
REBOXETINA 8 7.1 58.8
NORTRIPTILINA 4 4.4 18.5
AMOXAPINA 4 16.1 58.5
DOXEPINA 2 29.4 66.7
5-HT selettivi
MILNACIPRAN 0.615 200 123
DULOXETINA 0.143 11.2 1.6
IMIPRAMINA 0.0378 37 1.4
TRAZODONE 0.0193 8300 160
ZIMELIDINA 0.0167 9100 152
AMITRIPTILINA 0.0105 410 4.3
VENLAFAXINA 0.00858 1060 9.1
CLOMIPRAMINA 0.00811 37 0.3
FLUOXETINA 0.00328 244 0.8
PAROXETINA 0.00250 40 0.1
FLUVOXAMINA 0.00169 1300 2.2
SERTRALINA 0.00072 417 0.3
CITALOPRAM 0.00027 5100 1.4
ESCITALOPRAM 0.00014 7840 1.1
1° generazione
2° generazione
SSRI
ANTIDEPRESSIVI di 3° generazione
AGOMELATINA:
• agonista MT1, MT2 (melatonina)• antagonista recettori 5HT2c
ANTIDEPRESSIVI
CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE GENERALI
• Biodisponibilità scarsa e variabile per effetto di primo passaggio epatico
• Volume di distribuzione elevato, legame con le siero-proteine elevato
• Eliminazione epatica (CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2) e formazione di metabolici attivi.
• Interazioni con altri farmaci metabolizzati inclusi gli psicofarmaci:a) fluoxetina e paroxetina inibitori del CYP2D6 (minore effetto del tamoxifene!)
b) fluvoxamina inibitore del CYP1A2 e CYP2C19 (tossicità da clozapina e teofillina!)
1° gen.
SSRI
2° gen.
Antidepressivi: interazioni farmacodinamiche
TRICICLICI:
Potenziamento di farmaci simpaticomimetici diretti e indirettiPotenziamento effetto sedativo di alcool e psicofarmaciAntagonismo di farmaci antiipertensivi (guanetidina, α-metildopa , clonidina)
IMAO:
Potenziamento di farmaci simpaticomimetici indiretti (amfetamine e tiramina)
Potenziamento SSRI (sindrome serotoninergica)Inibizione di molti enzimi epatici
ANTIDEPRESSIVI: efficacia e tollerabilità rispetto alla fluoxetina
Lancet 2009; 373: 746-758
JAMA 2010; 303: 47-53
Gravità della depressione
Ris
post
a ai
far
mac
i
SCELTA DEL FARMACO ANTIDEPRESSIVO
• Efficacia approssimativamente equivalente, ma alcuni pazienti possono migliorare più con un farmaco che con un altro (scelta empirica).
• Circa il 30% dei pazienti non risponde adeguatamente ai farmaci antidepressivi e il 30-40% risponde al placebo.
• I pazienti che non rispondono ai farmaci di prima linea (SSRI e SNRI) possono rispondere ai TCA o MAOI.
• Nei pazienti cardiopatici è sconsigliabile usare i triciclici (cardiotossicità !). Indicati gli SSRI.
NB: la sospensione del trattamento va fatta gradualmente!
Dialogue Clin Neurosci 2008; 10: 385-400
1° generazione 2° generazione 3° generazione
- Agomelatina (agonista MT1 e MT2 + antagonista 5HT2C)- antagonisti NK-1- antagonisti CRF-1 - antagonisti NMDA- 5HT4 e 5HT6 agonisti- 5HT7 antagonisti
PROSPETTIVEFUTURE
ALTRE INDICAZIONI CLINICHE degli antidepressivi:
• Attacchi di panico (TCA, SSRI, benzodiazepine: alprazolam)
• Stati ossessivo-compulsivi (SSRI: fluoxetina, fluvoxamina)
• Bulimia (fluoxetina)
• Enuresi (TCA)
• Disturbi dell’attenzione nei bambini (atomoxetina, TCA)
• Coadiuvanti nel dolore cronico (TCA)
• Disassuefazione dal fumo (bupropione)
FARMACI STABILIZZANTI DELL’UMORE(trattamento della sindrome bipolare o maniaco depressiva)
1. carbonato di LITIO2. carbamazepina, valproato di Na (antiepilettici)3. olanzapina (antipsicotico atipico)
Meccanismi d’azione del Litio:• Deplezione di fosfatidil-inositolo-bifosfato (PIP2) ridotta formazione di IP3 e DAG.• Inibizione dell’adenilato ciclasi ridotta formazione di AMPc.• Disaccoppiamento dei recettori dalle proteine G.
Farmacocinetica del litio• Assorbimento orale completo• Distribuzione nell’acqua corporea totale (lento accumulo intracellulare)• Eliminazione renale (t½ ~ 20 ore)• Concentrazioni plasmatiche terapeutiche: 0.6-1.4 mEq/L (monitoraggio!)
Interazioni• Li+ : diuretici tiazidici, FANS, ACE inibitori• Li+ : caffeina, teofillina.
EFFETTI INDESIDERATI (LITIO)
Tratto G-I: nausea, vomito, diarrea (somministrare ai pasti)
S.N.C. : tremori, discinesie, confusione mentale
Tiroide: ipotiroidismo
Rene: poliuria, polidispia, nefropatia interstiziale,edema (iperaldosteronismo)
Vari: effetto teratogeno in gravidanza (m. Ebstein),passaggio nel latte materno, leucocitosi,acne, aumento di peso.
RECETTORE Mecc. post-recett.
FARMACO AZIONE INDICAZIONE TERAP.
5HT1A
AMPcbuspirone agonista
parzialeansia
5HT1D sumatriptan agonista emicrania
5HT2 IP3 e DAG
metisergide
antagonista
emicrania
mirtazapina depressione
clozapina schizofrenia
ketanserina ipertensione arteriosa
5HT3 recettore-canale
ondansetron antagonista vomito da chemioterapici
5HT4 AMPc cisapride agonista reflusso gastro-esofageo
FARMACOLOGIA dei recettori serotoninrgici