Eritroderma di era terapi biologis

Eritroderma adalah dermatitis eritematosa skala yang melibatkan 90% atau lebih dari permukaan kulit. Psoriasis dan eksim adalah yang paling commondermatoses mendasari eritroderma. Limfoma sel T kulit juga dapat menyebabkan eritroderma. Diagnosis banding antara eritroderma psoriatik dan eritroderma limfomatous sering menantang.

Tumor necrosis factor-alpha inhibitor adalah kelas baru obat yang digunakan dalam pengobatan psoriasis, psoriasis eritroderma bahkan dalam. Efek anti-tumor necrosis factor-alpha di kulit limfoma sel T belum ditetapkan. Akibatnya, itu adalah wajib untuk mengobati psoriatic eritroderma pasien dengan tumor necrosis factor-alpha blocker hanya jika gangguan kulit lymphoproliferative telah dikecualikan.

Eritroderma didefinisikan sebagai dermatitis eritematosa yang melibatkan 90% atau lebih dari permukaan kulit. Ini adalah sindrom langka yang parah dapat menyebabkan manifestasi sistemik yang berat dan bisa berakibat fatal bahkan ketika dikelola dengan baik, terutama karena komplikasi metabolik. Oleh karena itu, perlu untuk menetapkan etiopathology dalam rangka untuk memungkinkan manajemen yang memadai.

Prognosis eritroderma ditentukan oleh penyebab yang mendasarinya. Eritroderma dapat disebabkan oleh gangguan kulit, konsumsi obat atau keganasan. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa etiologi dari eritroderma karena dermatosis yang sudah ada, terutama psoriasis, eksim, reaksi obat, dan keganasan. Namun, dalam 6-25% kasus penyebabnya masih belum diketahui. Kejadian tahunan eritroderma telah dilaporkan sekitar 1 kasus per 100.000 orang.

Eritroderma Inflamasi

Psoriasis dan eksim dilaporkan menjadi yang paling umum dermatosis eritroderma yang mendasarinya. Eritroderma yang disebabkan oleh psoriasis sering dalam kaitannya dengan penarikan glukokortikoid sistemik, pemberian obat-obatan seperti lithium dan antimalaria, fototerapi luka bakar, infeksi dan penyakit sistemik lainnya. Eritroderma pemberian obat biasanya muncul sebagai morbilliform, erupsi lichenoid berkembang untuk dermatitis eksfoliatif generalisata. Obat yang bertanggung jawab untuk eritroderma: anti-epilepsi, antihipertensi, antibiotik, calcium channel blockers dan beberapa obat topikal. Biasanya, pasien dengan eritroderma dermatitis sekunder untuk psoriasis atau spongiotic memiliki riwayat penyakit yang lebih lokal sebelum timbulnya eritroderma. Namun, etiologi lainnya mungkin harus selalu dipertimbangkan, bahkan pada pasien dengan riwayat psoriasis atau eksim.

Eritroderma Limfomatous

Cutaneous T cell lymphomas (CTCL) adalah sekelompok gangguan limfoproliferatif heterogen ditandai dengan populasi klonal sel T kulit. Mikosis fungoides dan sindrom Sezary adalah varian yang paling sering CTCL. Mikosis fungoides ditandai dengan timbulnya bercak-bercak kulit,

plak, tumor dan eritroderma, biasanya dengan kelangsungan hidup jangka panjang. Sindrom Sezary ditandai dengan eritroderma dan keterlibatan darah perifer oleh sel T ganas, agresif dan secara signifikan menurun kelangsungan hidup. Sindrom Sezary didefinisikan oleh Sezary dan Bouvrain pada tahun 1938 sebagai triad eritroderma, limfadenopati dan sel darah mononuklear atypically besar. Kedua mikosis fungoides dan sindrom Sezary dapat menyebabkan eritroderma dengan gambaran klinis yang mirip dengan eritroderma non-neoplastik.

Presentasi klinis tidak cukup untuk mendiagnosa eritroderma yang disebabkan oleh limfoma kulit. Sangat sering histologi tidak memungkinkan perbedaan antara limfomatous dan eritroderma inflamasi. Telah terbukti bahwa histopatologi dapat membantu mengidentifikasi penyebab eritroderma hanya dalam setengah dari kasus karena beberapa dermatosis inflamasi kronis mungkin histologis dibedakan dari eritroderma limfomatous. Dalam review retrospektif dari 56 biopsi kulit dari 40 pasien dengan eritroderma, korelasi positif antara diagnosis patologis dan diagnosis akhir ditemukan pada 66% kasus.

Studi pada pasien dengan sindrom Sezary bonafide menunjukkan bahwa sekitar 40% dari spesimen kulit menunjukkan temuan non-diagnostik, misalnya "Spongiotic psoriasiform dermatitis". Hal ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa temuan histologis yang paling indikatif untuk diagnosis mikosis fungoides / sindrom Sezary, sel T neoplastic yang epidermotropism, sering hilang. Selain itu, beberapa karakteristik histologis fungoides mikosis, seperti epidermotropism tidak proporsional, keselarasan sel atipikal sepanjang lapisan basal epidermis, dan sel-sel hyperconvoluted di epidermis kurang jelas dalam limfoma kulit eritroderma jika dibandingkan dengan tahap patch atau plak dari fungoides mikosis.

Penulis umumnya merekomendasikan beberapa biopsi dan diagnosis mungkin dibantu oleh studi immunophenotypic dengan penggunaan panel antibodi canggih. Analisis imunohistokimia dermal pada pasien dengan sindrom Sezary menunjukkan sebagian besar profil sitokin T-helper 2, berbeda dengan profil sitokin T-helper 1 dalam eritroderma reaktif jinak. Rasio CD4/CD8 dapat dalam beberapa keadaan menjadi indikator yang berguna untuk diagnosis diferensial. Rasio 10 atau lebih, yang disebabkan oleh peningkatan CD4 + limfosit, dapat ditemukan pada sekitar 80% pasien dengan sindrom Sezary. Namun, rasio ini kadang-kadang dapat ditemukan pada pasien dengan eritroderma jinak. Dari sudut pandang klinis, riwayat penyakit progresif, kurangnya respon terhadap pengobatan standar dan tidak adanya patologi kulit sebelum dapat menjadi indikasi sindrom Sezary. Pruritus sering sangat parah dan resisten terhadap pengobatan konvensional

Pengobatan psoriasis eritroderma

Metotreksat, siklosporin, dan acitretin pengobatan lini pertama psoriasis dari eritroderma. Kelemahan obat ini adalah cenderung untuk menyebabkan komplikasi atau efek samping bila diberikan lama. Tumour Necrosis Factor (TNF) - inhibitor alpha, yang disebut "agen biologis", baru, alternatif yang menarik. Adalah generasi baru obat yang dikembangkan dengan teknik

rekayasa genetika dan berdasarkan pemahaman yang lebih baik tentang imunopatogenesis psoriasis. Mereka menargetkan aktivitas T - limfosit dan sitokin yang bertanggung jawab atas sifat inflamasi dari penyakit ini. dan memberikan spesifik, regulasi ditargetkan sel-sel sistem kekebalan yang terlibat dalam psoriasis. TNF - alpha blocker tidak berhubungan dengan toksisitas organ karena tidak dimetabolisme oleh sitokrom P450, kurang bermasalah berkaitan dengan interaksi obat. TNF – alpha Inhibitor termasuk etanercept, infliximab dan adalimumab.

Etanercept

Etanercept adalah TNF-alpha protein fusi reseptor larut yang kompetitif menghambat endogen TNF-alpha, mengikat dua molekul TNF-alpha dan akibatnya menghapusnya dari peredaran. Hal ini disetujui untuk rheumatoid arthritis yang parah, sedang sampai berat RA polyarticularcourse remaja, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, dan plak psoriasis sedang hingga parah. Tidak jelas apakah etanercept dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko infeksi serius dan keganasan. Beberapa limfoma casesof terjadi pada pasien psoriasis diobati dengan TNF-alpha blockers telah dilaporkan. Seorang pasien dengan mikosis fungoides terdiagnosis sudah ada serius memburuk kondisinya saat dirawat dengan etanercep. Demikian pula, pasien lain yang sebelumnya diobati dengan etanercept dan infliximab menunjukkan perkembangan fungoides mikosis. Etanercept telah terbukti efektif dalam eritroderma psoriatic.

infliximab

Infliximab adalah antibodi monoklonal chimeric yang terdiri dari fragmen antigen-mengikat bagian TNF-alpha dan daerah konstan IgG1 manusia. Ia mengikat dengan afinitas dan kekhususan tinggi untuk membebaskan dan terikat membran TNF-alpha. Hal ini efektif dan cepat dalam pengobatan plak-jenis psoriasis dan telah terbukti efektif dalam mengobati psoriasis eritroderma bandel terhadap pengobatan sebelumnya, sebagai terapi tunggal atau kombinasi. Infliximab juga telah terbukti efektif dalam mengobati pasien dengan psoriasis berat yang mengembangkan eritroderma setelah beralih dari efalizumab ke etanercept.

adalimumab

Adalimumab adalah antibodi monoklonal IG1 yang menetralkan TNF-alpha dengan menghalangi interaksi dengan p55 dan permukaan sel reseptor P75 TNF-alpha, dan oleh modulasi respons biologis yang diinduksi atau diatur oleh TNF-alpha. Ini telah berhasil digunakan untuk pengobatan psoriasis sedang sampai parah kronis plak, psoriasis arthritis, ankylosing spondylitis, dan penyakit Crohn. Adalimumab mengakibatkan pengobatan yang aman dan efektif psoriasis eritroderma dipicu oleh interferon alfa-2a dan ribavirin pada pasien dengan infeksi HCV bersamaan.

Dapatkah kita menggunakan TNF-alpha blockers secara aman pada eritroderma?

Karena diferensial diagnosis sulit antara eritroderma psoriatik dan eritroderma limfomatous, TNF-alpha blockers harus digunakan dengan hati-hati. Selain itu, hubungan antara psoriasis itu sendiri dan peningkatan risiko limfoma telah diperdebatkan. Diagnosis diferensial utama eritroderma CTCL termasuk eksim, reaksi obat dan psoriasis. Psoriasis adalah eritroderma yang mendasari gangguan yang paling umum, dan fitur-fiturnya dapat hadir hingga seluruh tubuh mengembangkan eritroderma. Dalam beberapa kasus, pustular psoriasis juga dapat hadir. Mungkin ada riwayat plak sebelumnya, pengobatan dengan tar, steroid poten, atau psoralen plus terapi UVA, infeksi intermiten, atau stres emosional. Eritroderma yang terkait dengan limfoma mungkin tidak menunjukkan selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun etiologi yang mendasari Histologi eritroderma CTCL di kulit adalah variabel, dan sering kriteria histologis CTCL tidak diamati. Beberapa penulis mengusulkan pengajuan beberapa biopsi kulit simultan untuk meningkatkan keakuratan diagnosis histopatologis dan investigasi tambahan limfosit dalam darah perifer. Berkelanjutan tindak lanjut sering diperlukan untuk mengungkapkan diagnosis yang benar. Sindrom Sezary adalah klasik terkait dengan pengamatan dalam darah perifer atau Sezary Lutzner sel: besar, limfosit atipikal dengan nuklir berbelit-belit morfologi.

Secara khusus, sebuah jumlah sel Sezary mutlak 1.000 sel /? L atau lebih dianggap sebagai fitur diagnostik yang signifikan. Kriteria diagnostik hematologi lainnya adalah rasio CD4/CD8 lebih dari 10 karena perluasan CD4 + sel dan demonstrasi molekul clonality limfosit beredar, diukur dengan PCR memanfaatkan penyusunan ulang gen reseptor sel-T. Demonstrasi clonality T-sel sangat signifikan jika populasi klonal yang sama dapat dideteksi dalam kulit lesi. Sindrom Pra-Sezary didefinisikan sebagai eritroderma kronis dengan temuan klinis sindrom Sezary dan dengan berulang jumlah sel Sezary kurang dari 1,109 L pada apusan darah tepi. Sindrom Pra-Sezary mungkin merupakan ganas, bentuk pra-leukemia awal sindrom Sezary yang sering berkembang menjadi sindrom Sezary lengkap. Sebagai pra-Sezary gejala sindrom kurang parah daripada sindrom Sezary, kemungkinan misdiagnosis antara psoriasis eritroderma dan sindrom pra-Sezary dapat relevan. Oleh karena itu, kita harus mempertimbangkan kemungkinan bahwa sindrom pra-Sezary, keliru didiagnosis sebagai psoriasis parah dan diobati dengan anti-TNFalpha agen, bisa berkembang menjadi sindrom Sezary karena pengobatan kami dengan biologis. Meskipun TNF-alpha blocker umum ditoleransi dengan baik, risiko gangguan limfoproliferatif terkait dengan agen ini telah menimbulkan kekhawatiran karena persetujuan mereka untuk pengobatan rheumatoid arthritis dan penyakit Crohn. Harus digarisbawahi bahwa hampir semua pasien yang diobati dengan TNF-alpha blockers sebelumnya telah diobati dengan tradisional obat imunosupresif, seperti metotreksat, siklosporin, atau azathioprine, sehingga berpotensi meningkatkan risiko limfoma. Selain itu, banyak penyakit inflamasi kronis cocok untuk pengobatan dengan agen anti-TNF-alpha (misalnya rheumatoid arthritis, psoriasis, dan penyakit radang usus) itu sendiri pada peningkatan risiko limfoma. Namun, telah ditunjukkan dalam meta-analisis baru-baru ini bahwa data yang tersedia tidak cukup untuk menunjukkan peningkatan risiko limfoma terkait dengan inhibitor TNF-alpha, dan hubungan kausal antara administrasi

terapi biologis dan terjadinya limfoma belum terbukti belum, meskipun peningkatan risiko limfoma hepatosplenic terkait dengan pemanfaatan inhibitor TNF-alpha baru-baru ini dilaporkan.

Oleh karena itu, eritroderma alam yang tidak diketahui, TNF-alpha blockers harus digunakan hanya jika kita benar-benar yakin sifat psoriasis penyakit dan bahkan ketidakpastian minimal merupakan kontraindikasi dengan penggunaan agen ini. Selain itu, bahkan jika kita telah menggunakan antagonis TNF-alpha pada pasien dengan diagnosis definitif psoriasis, kurangnya respon terhadap pengobatan ini mungkin merupakan elemen klinis yang harus mengarah untuk mempertimbangkan kembali diagnosis.

Berkenaan dengan eritroderma yang berhubungan dengan reaksi obat yang merugikan dan eksim luas, ada data yang noconsistent mengenai efek TNF-alpha blocker pada kondisi kulit tersebut saat ini. Di sisi lain, pasien dengan pityriasis rubra pilaris, yang merupakan penyebab kurang umum eritroderma, telah berhasil diobati dengan agen anti-TNF-alpha, etanercept dan infliximab, terlepas dari ada atau tidak eritroderma. Juga pada pasien eritroderma, resep off-label antagonis TNF-alpha harus ditawarkan hanya di hadapan diagnosis dikonfirmasi pityriasis rubra pilaris yang refrakter terhadap terapi konvensional.

Saat ini, kami tidak dapat menyatakan jika diagnosis yang salah psoriasis pada pasien dengan eritroderma CTCL dan penggunaan akibatnya TNF-blocker mungkin bertanggung jawab untuk perkembangan penyakit. Prognosis eritroderma CTCL umumnya buruk dan peran TNF-alpha blockers dalam mengubah perjalanan penyakit yang tidak diketahui dan sulit untuk membangun. Selain itu, tidak mungkin untuk memahami jika TNF-alpha blockers dapat menjadi faktor pemicu dalam inisiasi aCTCLfrom tahap pra-CTCL. Hal ini sangat penting dalam apa yang disebut sindrom pra-Sezary. Saat ini, peran alfa anti-TNF dalam limfoma kulit tidak jelas. Dalam sebuah artikel oleh Tsimberidou et al. , Etanercept diberikan kepada pasien dengan kambuh CTCL dan penulis menyimpulkan bahwa etanercept aman dan umumnya ditoleransi dengan baik pada pasien ini, tetapi itu tidak mungkin bahwa hal itu bisa efektif pada pasien dengan maju CTCL sebagai perbaikan diamati hanya pada pasien dengan penyakit dini .

Berkenaan dengan induksi kanker, peran agen anti TNF-alpha dan TNF-alpha sendiri masih kurang dipahami. TNFalpha inhibitor telah ditunjukkan untuk mengurangi respon kekebalan tubuh terhadap kemunduran kanker, mungkin mendukung pertumbuhan ganas. TNF-alpha memainkan peran penting dalam pengendalian kanker dan meningkatkan kematian apoptosis sel-sel tumor. Apoptosis diinduksi oleh interaksi TNF-alpha dengan reseptor trans-membran pada sel-sel ganas. Reseptor ini dicirikan oleh struktur yang disebut "kematian domain", yang memainkan peran penting dalam transduksi sinyal pro-apoptosis. Selain itu, TNF-alpha menginduksi apoptosis dengan merangsang sel pembunuh alami dan diferensiasi CD8 + T-limfosit. Oleh karena itu, dapat diasumsikan bahwa terapi anti-TNF-alpha dapat menyebabkan hilangnya kontrol atas replikasi dan memfasilitasi proliferasi ganas.

kesimpulan

Kesimpulannya, resep TNF-alpha blocker untuk mengobati pasien eritroderma tidak bisa mengandalkan hanya pada sejarah disebut psoriasis dan pengobatan konsekuen untuk psoriasis. Secara khusus, histologis yang disebutkan di atas, evaluasi immunophenotypical dan genotypical dapat membantu dalam membedakan eritroderma CTCL dari dermatosis inflamasi eritroderma lainnya, namun saat ini tidak ada cara yang meyakinkan untuk menyelesaikan diagnosis banding antara limfomatous dan eritroderma non-limfomatous.

Selain itu, kecurigaan misdiagnosis eritroderma psoriatik harus muncul jika setelah kursus awal pengobatan anti-TNF-alpha, pasien gagal untuk merespon atau menunjukkan eksaserbasi eritroderma. Oleh karena itu, dengan tidak adanya diagnosis dikonfirmasi psoriasis, pasien dengan erythrodema tidak boleh diobati dengan TNF-alpha blockers dalam hal apapun.