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ERROS INATOS DO METABOLISMO
Profa. Débora Gusmão
Definição Doenças determinadas geneticamente,
causadas por um defeito enzimático específico que leva ao bloqueio de uma determinada rota metabólica
A conseqüência deste bloqueio é: (1) o acúmulo do substrato da enzima deficiente, (2) a deficiência do produto da reação, (3) o desvio do substrato para uma rota alternativa
O quadro clínico é decorrência destas conseqüências
substrato
produto
enzima
produtosubstra
to
enzima
rota alternativa
produto alternativ
o
NORMAL
DEFEITO ENZIMÁTICO
Prevalência dos EIM
Existem cerca de 350 a 500 doenças que são EIM
Cada uma destas doenças isoladamente é rara, mas em conjunto, os EIM são responsáveis por 10% de todas as doenças genéticas
Incidência estimada de 1:1.000 RN com EIM
Características dos EIMCaracterísticas dos EIM
1. Quase sempre recessivos A maioria das enzimas são produzidas
em quantidades bem maiores às necessidades bioquímicas mínimas
Por isto os heterozigotos, que têm cerca de 50% da atividade enzimática residual, são clinicamente normais
AA
Aa
aa
•AA e Aa são saudáveis, pois têm atividade enzimática suficiente
•aa é doente pois tem atividade enzimática reduzida
2. Acúmulo do substrato, deficiência do produto e
acúmulo do produto de uma rota alternativa
Como a função de uma enzima é converter um
substrato num produto as conseqüências
fisiopatológicas dos EIM são atribuíveis a (1) o
acúmulo do substrato da enzima deficiente, (2) a
deficiência do produto da reação, (3) o desvio do
substrato para uma rota alternativa
Quando o EIM tem como substrato uma molécula pequena ela se distribui para todo o organismo por difusão e transporte, lesando células que normalmente não tem nenhuma relação com a enzima afetada
Quando o EIM tem como substrato uma molécula grande a patologia é confinada nos tecidos nos quais o substrato se acumula
3. Substratos difusíveis x macromoleculares
4. Perda da atividade de múltiplas enzimas
Um paciente pode ter déficit de várias enzimas, por vários mecanismos possíveis:
(1) deficiência de um cofator que é utilizado por várias enzimas
(2) deficiência de uma subunidade comum à várias enzimas
(3) deficiência de uma enzima que modifica várias outras enzimas
(1) deficiência de um cofator que é utilizado por várias enzimas
+
+
+
=
=
=
Enzima 1
Enzima 2
Enzima 3
Cofator X
Cofator X
Cofator X
(2) deficiência de uma subunidade comum à várias enzimas
Enzima 1
Enzima 2
Enzima 3
Enzima 4
Ausência da subunidade verde afeta enzimas 1, 2 e 4
Ausência da subunidade rosa afeta enzimas 1, 2 e 3
Ausência da subunidade azul afeta enzima 1, 3 e 4
(3) deficiência de uma enzima que modifica várias outras enzimas
•Ausência da enzima verde interrompe todo ciclo metabólico.
• Mesmo com as enzimas lilás, rosa e amarela funcionando normalmente o produto final não será formado
produto final
5. Homologia fenotípica
As características clínicas resultantes dos
EIM são freqüentemente compartilhadas, ou
porque (1) enzimas diferentes funcionam na
mesma área de metabolismo ou porque (2)
doenças diferentes originam-se por defeitos
de uma mesma enzima
(1) enzimas diferentes funcionam na mesma área de metabolismo
Enzima 1
Enzima 2
Enzima 3
Enzima 4 Produto final
•As enzimas 1, 2 , 3 e 4 atuam conjuntamente para gerar o Produto final.
•Na ausência de qualquer uma destas enzimas o defeito será o mesmo: falta do Produto final
•Logo a clínica será a mesma!
(2) doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma enzima
Produto 1
Produto 2
Produto 3
Produto 4
Enzima Y
•A enzima Y atua em 4 rotas metabólicas, que produzem produtos diferentes
•Logo, na ausência da enzima Y todos os 4 produtos estarão ausentes, o que resulta numa mesma clínica
Classificação dos EIMClassificação dos EIM 1. EIM envolvendo distúrbios de
transporte 2. EIM envolvendo distúrbios de
armazenamento, degradação e secreção 3. EIM envolvendo distúrbios de síntese 4. EIM envolvendo distúrbio de
metabolismo intermediário
1. EIM envolvendo distúrbios de transporte
Consiste na incapacidade de absorção de moléculas orgânicas ou inorgânicas pelo intestino
Costumam ser desencadeados pela dieta Podem levar à depleção tecidual e à desnutrição, se a
molécula não absorvida for essencial (falta do produto) A molécula não absorvida pode alterar a fisiologia
intestinal levando a diarréia, timpanismo, etc... (acúmulo do substrato)
Ex: deficiências de dissacaridases (intolerância à lactose)
Intolerância à lactose A lactose é o principal carboidrato do leite Na luz intestinal existe uma enzima (lactase) que hidrolisa a
lactose (glicose e galactose) o que permite que ela seja absorvida pela mucosa intestinal
Quando não hidrolisada a lactose, por osmose, leva a desvios de líquidos para a luz intestinal ocasionando diarréia
A lactose na luz intestinal fermenta ocasionando timpanismo, distensão abdominal e cólicas
Pode não se manifestar clinicamente até a puberdade ou final da adolescência
2. EIM envolvendo distúrbios de armazenamento, degradação e secreção Consiste na ausência de enzimas necessárias
para o metabolismo intra-celular Há acúmulo de substrato no interior das células,
alterando sua arquitetura e funcionamento Os metabólitos armazenados não estão
biologicamente disponíveis, portanto também há clínica por falta de produto
Ex: doenças lisossômicas de depósito
Doenças lisossômicas de depósito
Doenças causadas pela inativação de uma enzima envolvida na degradação das macromoléculas de lisossomos que leva ao acúmulo progressivo do seu substrato
O substrato acumulado é tóxico e leva a desorganização generalizada dos componentes celulares
As DLD dividem-se em 4 principais grupos, de acordo com a principal substância acumulada no interior dos lisossomos (1) esfingolipidoses, (2) mucopolissacaridoses (3) mucolipidoses (4) glicoproteinoses
Esfingolipidoses
Acúmulo de algum tipo de lipídeo pertencente
a rota de degradação dos esfingolipídeos
Os esfingolipídeos são componentes de várias
membranas celulares e estão presentes em
praticamente todos os tecidos, mas sobretudo
no tecido nervoso (bainha de mielina)
Esfingolipidoses
Exemplos: Gangliosidose GM1, Gangliosidos GM2, Leucodistrofia metacromática, Doença de Krabbe, Doença de Gaucher, Doença de Niemann-Pick
São doenças que levam a regressão neurológica, com perda dos marcos do desenvolvimento neuropsicomotor, irritabilidade, hipotonia, demência e morte
3. EIM envolvendo distúrbios de síntese
Consiste na ausência de enzimas necessárias para a síntese de moléculas como: hormônios, proteínas plasmáticas, enzimas, moléculas com função celular estrutural ou imunológica
Exemplo: hiperplasia congênita de supra-renal por deficiência da enzima 21-hidoxilase
Hiperplasia congênita de supra-renal
Deficiência enzimática na síntese do cortisol (falta de produto) o que leva a desidratação por diabetes sódico
Os precursores do cortisol (substrato acumulado), são desviados para via de síntese de andrógenos (produto alternativo), o que leva a virilização intra-útero de uma genitália feminina normal
Várias enzimas diferentes atuam neste ciclo metabólico, mas o mais comum é a deficiência de 21-hidroxilase
Hiperplasia congênita de supra-renal
Genitália feminina virilizada
4. EIM envolvendo distúrbio de metabolismo intermediário
Consiste na ausência de enzimas importantes para metabolização de pequenas moléculas, que originarão os aminoácidos essenciais (não podem ser sintetizados pelos animais)
Ex: hiperfenilalaninemias, tirosinemias, homocistinúria, porfirias e distúrbios do metabolismo das glicinas e das purinas
Hiperfenilalaninemias Mutações no gene da enzima hepática fenilalanina-hidroxilase, que
converte a fenilalanina em tirosina A fenilalanina não degradada (acúmulo do substrato) é desviada para
uma rota metabólica alternativa que produz fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato (produtos alternativos)
Tanto a fenilalanina quanto os seus produtos alternativos acumulados lesam o tecido nervoso, por isto há atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, convulsões, hiperatividade e deficiência mental
A falta de tirosina (ausência de produto) pertuba a produção de melanina, por isto os pacientes apresentam hipopigmentação de pele e cabelos
Incidência de 1:5.000 a 1:16.000 RN
Hiperfenilalaninemias
Quando suspeitar de EIM?
SINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNC 1. Desenvolvimento basicamente normal até uma
idade típica de cada afecção 2. Desaceleração e parada do desenvolvimento
psicomotor, perda de habilidades psicomotoras anteriores e desaparecimento da personalidade pregressa e dos traços sociais
3. Ocorrência de sinais neurológicos anormais (ataxia, espasticidades, convulsões)
4. Progressão de piora inexorável que na maior parte das vezes leva à morte
Estratégias de tratamento dos EIM
1. Restrição alimentar
2. Reposição
3. Desvio
4. Inibição
5. Depleção
1. Restrição alimentar
Consiste em não ingerir o substrato da enzima que está ausente
É altamente eficaz Requer o cumprimento vitalício de uma dieta
restrita, artificial e cara Exemplo clássico: hiperfenilalaninemia (PKU),
2. Reposição
Consiste em administrar a enzima ausente É a forma que tem mais êxito no tratamento Mas existem poucas doenças tratáveis por
este mecanismo Exemplo clássico: administração da enzima
cerebrosidade na Doença de Gaucher tipo I
3. Desvio Consiste em desviar a rota metabólica alterada para uma
rota alternativa onde não há deficiência enzimática, de tal forma que o substrato seja metabolizado e não se acumule
É bastante eficaz desde que o produto da rota alternativa não seja tóxico
Exemplo clássico: distúrbios do ciclo da uréia, onde a amônia, que é neurotóxica, é convertida em é convertida em uréia, que é um produto benigno e excretável. Este desvio é feito administrando benzoato de sódio, que força a amônia a se ligar à glicina e ser excretada na forma de hipurato
4. Inibição
Consiste em inibir a síntese do substrato cuja enzima está deficiente
Exemplo clássico: inibição da síntese hepática de colesterol com administração de lovastatina nas pessoas portadoras de hipercolesterolemia familiar
5. Depleção
Consiste em remover o substrato nocivo que
está em excesso
Exemplo clássico: uso da plasmaférese para
retirar colesterol nos pacientes com
hipercolesterolemia familiar
Considerações especiais no tratamento dos EIM
Tratamentos que parecem 100% eficazes podem se mostrar inadequados a longo prazo - crianças com PKU tratadas com restrição alimentar embora não desenvolvam deficiência mental, freqüentemente manifestam distúrbios leves de aprendizado e anormalidades de comportamento
Considerações especiais no tratamento dos EIM
Um tratamento bem sucedido das alterações patológicas num órgão pode ser seguido de problemas inesperados em tecidos que no início não pareciam clinicamente envolvidos - nos pacientes com cistinose há insuficiência renal crônica, quando os pacientes são submetidos à transplante renal ficam curados da insuficiência renal, mas a longo prazo a cistinose também lesa células da tireóide e pâncreas, levando hipotireoidismo e diabetes
Considerações especiais no tratamento dos EIM
Um tratamento isento de problemas a curto prazo pode gerar efeitos colaterais graves a longo prazo – 90% dos filhos das mulheres com fenilcetonúria tratadas apresentam deficiência mental e anomalias congênitas, embora não tenham fenilcetonúria