Erythropoiesist stimulálóErythropoiesist stimulálóhatóanyagok farmakokinetikája éshatóanyagok farmakokinetikája és

klinikai alkalmazása klinikai alkalmazása

Prof. Dr. Reusz GyörgyProf. Dr. Reusz Györgyegyetemi tanáregyetemi tanár

Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, BudapestSemmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest

vázlat

1. Az erythropoezist stimuláló faktorok kémiája

2. Erythropoetin elválasztás szabályozása

3. Erythropoetin hatásmechanizmusa

4. Az erythropoetinek szerkezete és hatás közötti összefüggés – farmakokinetika

1. Összefüggés a kémiai szerkezettel

2. Gyógyszerszint & terápiás hatástartomány

3. Fentiek hatása az adagolásra

Erythropoetin szerkezete

• Azonos aminosav szerkezet (165 AS)

• Szénhidrát lánc• Sziálsav

• Függ a sejttípustól• Nem homogén

– izoformák

Aminosav szerkezet módosításaepoetin és darbepoetin

• 3 N-linked carbohydrate chains

• Up to 14 sialic acid residues

• 30 400 Da• 40% carbohydrate

• 5 N-linked carbohydrate chains

• Up to 22 sialic acid residues(=8 additional residues)

• 37 100 Da• 51% carbohydrate

Epoetin

Macdougall IC. Semin Nephrol 2000;20:375–81Egrie JC et al. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 3):3–

13

Darbepoetin alfa

Szerkezet módosításaepoetin + PEG

Szekréció, receptor kötődés, elimináció

EPO elválasztás ingere

– Hypoxia

HIF-1a

– Degradáció gátlás

EPO szintézis fokozása

EPO termelődés szabályozása

EPO és EPO receptor

STAT=signal transducer and activator of transcriptionPI-3K=phosphoinositide 3 KinaseMAPK=mitogene activated protein kinase

Bone marrow endothelium,kidneybrain

Az EPO lebomlásának „rejtélye”

Sc. epo

nyomán

Az erythropoetinek körforgása ill. intracelluláris lebontása

Erythropoetin hatása a vérképzésre

Normal erythropoiesisMaturecells

Precursorcells

Erythroblasts

ErythronCD-34

Stemcellpool

Progenitorcells

BFU-E CFU-E

Receptors

EPO

GM-CSFIL-3

IGF-1SCF

EPO

~8-10 days

Apoptosis

Neocytolysis (RES/spleen)

9–11 days

19 days 22 daysRetics

Neocytolysis

A vörösvérsejt-képzés finom-hangolása*: Neocytolysis

• Klasszikus elképzelés: az erythropoietin kizárólag a csontvelői vérképzést befolyásolja

• Új adatok: – a gyorsan ill. kritikus érték alá csökkenő erythropoietin szint az újonnan

képződött vvs-ek gyors hemolysiséhez vezet

– Pl: nagy tengerszint-feletti magasságból való visszatéréskor ─ A gyors adaptáció eszköze arra az esetre, ha a vvs. tömeg túl nagy az

új környezet igényeihez képest─ Megelőzhető kis adag exogén erythropoietin adásával (20-30 mU/mL

serum-szint)

• Hasonló folyamat figyelhető meg uremiás betegekben exogen epoietin leállításakor: – A gyors hatású epoietin-készítmények adagolástól is függően – nem

ideálisak a neocytolysis megelőzésére

Az eltérő erithropoetinek farmakokinetikája

Az erythropoietikus hatást befolyásoló tényezők

1. Receptor affinitás

2. Félélet-idő

3. Adagolási mód (sc. – iv.)

T1/2 és receptor affinitás a sziálsav tartalom függvényében

165 AA Protein backbone

FéléletidőBiológiai hatás

Receptor affinitás

Látszólagos ellentmondás az EPO-k farmakológiai tulajdonságaiban

Biohasznosulás (AUC)

iv. biohasznosulás x 0,3 = sc. biohasznosulás

viszontviszont

Terápiásan ekvivalens dózisok

iv. dózis x 0,68 = sc. dózis

Half-life of epoetins

*Healthy volunteers; +Peritoneal dialysis patients

Halstenson C. Clin Pharmacol Ther. 1991;50:702-712; Macdougall I et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2392-2395

Macdougall I et al. CJASN ePress. 2006 doi: 10.2215/CJN.00730306

t½ (hours)

Intravenous (IV)

Subcutaneous (SC)

Epoetin alfa 6.8* 19.4*

Epoetin beta 8.8* 24.2*

Darbepoetin alfa+ 25.3 48.8

CERA + 134 139 1:1

3:1

3:1

2:1

ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás

ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás

RR Thrombosis vWF TPA E-selectin, P-selectin Thrcy

ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás

apoptosis

neocytolysis

ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás

ESA (epoetin) farmakokinetika hatás és mellékhatás

ESA (CERA) farmakokinetika hatás és mellékhatás

ESA (CERA) farmakokinetika hatás és mellékhatás

ESA (CERA) farmakokinetika hatás és mellékhatás

A pegilálással az EPO-PEG komplexum (C.E.R.A.) farmakokinetikája és farmakodinamikája jelentősen megváltozik

A pegilált EPO felezési ideje jelentősen meghosszabbodik, az IV és SC felezési idő lényegileg azonossá válik

Havonta egyszeri adagolással a Hb-szint a céltartományban tartható

  - mind IV és SC - mind dializált és predializált betegekben

ÖSSZEFOGLALÁS• Az erythropoiezist stimuláló biotermékekkel

szemben az egyszerű, „tömeges szubsztitúció”-val szemben új igények merültek fel– Adagolási kényelem– Gazdaságosság – Terápia optimalizálás (cycling!)

• Rövid hatású szerekkel optimális esetben (subcután adagolással) 1-2 hetes dózisintervallum érhető el. Ez az átlagos dializált uraemiás beteg esetén megfelelő lehet

ÖSSZEFOGLALÁS 2

• A cél a bázisterápiát tartós hatású szerekkel biztosítani, a rövid hatású szerek a „finom hangolás” biztosítását szolgálhatják

• A legújabb, pegilált ESA (CERA) subcután és intravénás adagolás esetén azonos, az első és második generációs termékekkel szemben jelentősen hosszabb adagolási intervallumot tesz lehetővé

Extra-hematopoetikus hatások

EPO: extramedulláris hatások

Cavillo et al Proc Natl Acad Sci 2003;100:4802 Az EPO─ Javítja a hypoxiás szövetek túlélését - csökkenti a

proinflammatorikus cytokinek termelését és drámaian csökkenti a gyulladásos sejtek beáramlását a sérült agyszövetbe illetve szívbe.

─ EPO in vitro jelentősen csökkenti a tartós hypoxiának kitett szívizomsejtek apoptosisát

─ EPO patkánymodellben csökkenti az infarctusos terület nagyságát

Ehrenreich et al Molecular Medicine 2002;8:495 ─ EPO stroke-ban javítja a prognózist

Kitekintés

• Az erythropoiesis stimulálásának lehetőségei