Fókuszban a hatóanyagok, segédanyagok fejlesztési szemszögből

Dr. Fekete Pál

c. egy docens

fejlesztési igazgató Meditop Kft

Gyógyszerkészítmények minőségének

biztosítása

Minőség ellenőrzés - QC - minták vizsgálata

Minőség biztosítás – GMP - gyártási körülmények előírása

Validálás gyártási folyamat vizsgálata

PAT - gyártás közbeni vizsgálat

parametrikus felszabadítás

Minőség tervezés - QbD - fejlesztés végzésének előírásai

(Quality by Design)

Minőség tervezése

Quality by Design (QbD)

a gyógyszerkészítmény tudományos és

kockázat-elemzési alapon történő kifejlesztése,

amely a felhasználási szempontokat figyelembe

vevő minőségi jellemzők meghatározásával

kezdődik, és a termék, a gyártási folyamat és a

folyamat ellenőrzés megértésén alapul.

Készítmény minőségét befolyásoló tényezők

Ható- és

segédanyagok

minőség

ingadozásának

kihangsúlyozása

Kritikus

minőségi

jellemzők –

Kritikus

minőségi

paraméterek

Gyógyszer hatóanyagok/készítmények minősége

Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP)

Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP),

Specifications and Acceptance Criteria for New

Drug Substances

Universal tests/criteria

a) Description

b) Identification

c) Assay

d) Impurities

Specific tests/criteria

a) Physicochemical properties (pH, melting point, refractive index)

b) Polymorphic forms

c)Particle size

d) Tests for chiral new drug substances

e) Water content

f) Inorganic impurities

g) Microbial limits

Szennyezések

Parameter EP EP (injection)

Assay 98,5 – 101,5 99,0 – 101,0

Loss on drying NMT 0,5 % NMT 0,2 %

Impurity A NMT 0,6 % NMT 0,2 %

Impurity B NMT 0,5 % NMT 0,4 %

Impurity C NMT 0,3 % NMT 0,1 %

Impurity D NMT 0,5 % NMT 0,1 %

Other impurity NMT 0,1 % NMT 0,1 %

Total impurities NMT 1,0 % NMT 0,4 %

Bacterial endotoxin

content

Nincs adat NMT 5EU/mg

Kristályos anyagok jellemzése

Kristályforma - kristályok belső szerkezete

(polimorfia) (kristályrács szerkezete)

Kristályalak - kristályok külső formája

(morfológia) (lapok által bezárt szögek,

Miller index)

Kristály termet - kristályok külső megjelenése

(habitus) (hosszúság, szélesség,

magasság aránya)

Polimorfia

Polimorfia az atomoknak/molekuláknak azon képessége,

hogy legalább kétféle kristályformába tudnak rendeződni.

Hidrát Anhidrát

Form A Form B Amorf

(stabil) (metastabil) (instabil)

Szolvát Anszolvát

- Reverzibilis (enantiotróp átalakulás

- Irreverzibilis (monotróp átalakulás)

Az eltérő polimorf formák különböző fizikai és fizikai-kémiai

tulajdonságokkal rendelkeznek. Pl.:

Mofológia (kristály alak) Oldhatóság

Olvadáspont Oldódási sebesség

Szublimációs pont Felszívódás (hatás, toxikusság)

Fajhő Préselhetőség

Vezetőképesség Kémiai stabilitás

Sűrűség Keménység

Higroszkóposság Szín

Polimorf formák

A szerves vegyületek számos polimorf formában létezhetnek

Hatóanyag polimorfia vizsgálata

ICHQ6 guideline alapján (Döntési fa #4.1 – 4.3)

#4.1: Vannak-e egyáltalán polimorfok

Ha igen: jellemezni kell azokat

#4.2: Van-e különbség a polimorfok sajátságaiban

Ha igen: van-e hatása a készítmény minőségére

Ha igen: követelményt kell felállítani

#4.3: Jelzi-e a készítmény vizsgálata a polimorfia vált.

Ha igen: követelményt kell felállítani

Ha nem: Vizsgálni kell a polimorfia változást a

készítményben

Ha befolyásolja a minőséget követelmény kell !

Lehet-e mérni a polimorfiát a készítményben ?

Technológiai műveletek hatásai

Aprítás metastabil forma

Mikronizálás amorfizálódás

Nedves granulálás hidrát, szolvát

Szárítás anhidrát, anszolvát

Préselés metastabil forma

Porlasztva szárítás amorfizálódás

Fagyasztva szárítás amorfizálódás

Térszerkezet: röntgen diffraktometria

Azonosítás: röntgen diffraktometria

spektrometria (IR, NIR, Raman)

termikus módszerek (DSC, TG, DTG

szilárdfázisú NMR

optikai és elektronmikroszkóp

sűrűségmérés

mikro kalorimetria

Polimorfia vizsgálata

Polimorfia vizsgálata

Hatóanyag polimorfiája

a gyártás során nem

változik

Röntgen diffrakciós

vizsgálat

Amorfizált hatóanyag

a tárolás során nem

változik

keverék

MCClaktóz

hatóanyag

hatóanyag

PVPHA+PVP

Polimorf forma választása

(Ha szabadalmilag lehetséges)

Szuszpenziókban: alacsony energiaszintű kristályos formát(rosszabb oldhatóság)

Stabilitás javítására: alacsony energiaszintű kristályos formát

(magasabb Op!)

Oldhatóság javítására: magasabb energiaszintű polimorfot (alacsonyabb Op!) vagy amorfot

Polimorfiai példák

Grafit és gyémánt

Kristály rendszer

Hexagonal

Hatszöges

Isometric

Szabályos

Ranitidin - gyomorfekély elleni gyógyszer (3,5 M$, 1995)

Törzskönyvezés: 2. stabil polimorf (7 évvel későbbi szabadalom)

Generikusok: 1. kevéssé stabil polimorf

Originátor: grafit – gyémánt analógia

Generikusok: mindkét forma oldódása azonos

kinetika azonos – egyenértékűek!

Kristály alak és termet (habitus)

Azonos alak

(morfológia),

eltérő termet

(habitus)

Azonos termet

(habitus),

eltérő alak

(morfológia)

Kristály termet (habitus) jellemzése

Izodiametrikus - Méretarány: h = sz = m

Táblás - Méretarány: h = sz > m

Lemezes - Méretarány: h = sz >> m

Oszlopos - Méretarány: h > sz = m

Tűs - Méretarány: h >> sz = m

Előnyös az izodiametrikus forma: h/sz < 1,5

Szemcseméret hatása

• Oldhatóság (nano tartományban)

• Oldódási sebesség

• Felszívódás (hatás, toxikusság)

• Préselhetőség

• Kémiai stabilitás

• Halmazsűrűség

• Gördülékenység

• Higroszkóposság

• Homogenitás – Content uniformity

• Szuszpendálhatóság

Szemcseméret mérése

MikroszkópTípus Min méret Max. méret Eloszlás Alak

Fény 1 mm 1000 mm Igen Igen

Polarizációs 3 mm 1000 mm Igen Igen

SEM 0,02 mm 1000 mm igen igen

Diffraktometria

Típus Min méret Max. méret Eloszlás Alak

Lézer 0,02 mm 2000 mm Igen Nem

Ion korrelációs 0,001 mm 1mm Igen Nem

Szitaelemzés

Típus Min méret Max. méret Eloszlás Alak

Vibrációs 45 mm 5000 mm Igen Igen

Légsugár 25 mm 2000 mm Igen Igen

Nedves 20 mm 3000 mm Igen igen

Szemcseméret jellemzése

Mikroszkóp (Képanalizátor)

Hosszúság Szélesség Kerület Terület Kerekdedség

Diffraktometria, szitaelemzés

D10 D50 D90 D2,3 D3,4

D10, D50, D90 = az a méret amelynél a szemcsék 10, 50, 90 %-a

kisebb

D2,3 = felület szerinti átlagos átmérő

D3,4 = térfogat (tömeg) szerinti átlagos átmérő

Szemcseméret választás

Szuszpenziók: minél kisebb annál jobb

Száraz őrlés: D90 < 20 mm

Nedves őrlés: D90 < 5 mm (~ 1 mm)

Nano őrlés: D90 < 100 nm (Elan technológia)

Tabletták: optimális szemcseméret

Oldhatóság

BCS I és III: nem kritikus

BCS II és IV: minél kisebb annál jobb (akár nano)

Hatóanyagtartalom egységessége

Dózis 1 mg alatt: D50< 15 mm

Gyárthatóság

Gördülékenység: D10 > 30 mm - D90 < 1000 mm

Tablettázhatóság: minél kisebb annál jobb (D90< 50 mm)

Tömegszórás: D90< 1000 mm

d'g= Maximum geometric mean diameter on a weight(or

volume) basis required to pass CU.

D = dose, mg

σg = geometric standard deviation

ρ= true density

Cv= Coefficient of variation of the dose (%RSD) to pass CU

criteria (eg: Cv= 3.84 to pass USP CU with 99% confidence)

Szemcseméret – content uniformity(Rohrs, Amidon, Secreast, MeuryJ.Pharm.Sci., 95, 1045 (2006

Dózis 1 mg alatt: D50< 15 mm

Szemcseméret – oldódási sebesség

Minél kisebb az oldhatóság annál kisebb szemcse-

méret szükséges a „megfelelő” kioldódási sebesség

eléréshez.

Particle diameter in μm should be equal to or less

that the solubility in μg/ml

10 ug/ml oldhatóság - < 10 mm szemcseméret

Hintz, RJ, Johnson, KC. Int. J. Pharm.519-17 (1988)

Anyagi (halmaz) tulajdonságok

Gördülékenység – folyási index

minimális átmérőjű nyílás

4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20,

22, 24, 26, 28, 30, 32, 34 and 36 mm

Anyagi (halmaz) tulajdonságok

Gördülékenység – kifolyási idő/sebesség

10, 15, 25 mm nyílású tölcsér

100 g anyag kifolyási ideje

g/s kifolyási sebesség

10 mm < 30 s - jó

15 mm < 30 s - elfogadható

25 mm < 30 s - csak kapszula

Anyagi (halmaz) tulajdonságok

Gördülékenység - rézsűszög

Anyagi (halmaz) tulajdonságok

Hausner arány = rt/rb(tömörített sűrűség/halmaz sűrűség)

Carr index = (rt – rb)*100(tömörített sűrűség - halmaz sűrűség)*100

Tömöríthetőség

Anyagi (halmaz) tulajdonságok

Mechanikai sajátságok

Compressibility - Tömöríthetőség

Compactibility - Összenyomhatóság

Tabletibility - Tablettázhatóság

Tablettázhatóság

Tabletta szilárdság (tensile strength)

– préselési erő (nyomás) közti összefüggéssel jellemzik

Törési erő, tabletta keménység) F (N, kp,kg)

Szakító szilárdság: P=2*F/D*hp (N/m2, Pa)

D

h

Anyagi (halmaz) tulajdonságok

Szilárd frakció (SF): 1 - porozitás

P > 1 MPa

SF ~ 0,85

Tabletta gyártási eljárás kiválasztása

(hatóanyag minősége alapján)

Tablettázhatóság

Jó Rossz

Gördü-

lékeny-

ség

Jó Közvetlen

préselés Nedves

granulálásRossz Száraz

granulálás

Originális készítmények: 80 % nedves granulálás

Generikus készítmények: >50 % közvetlen préselés

30-40% nedves granulálás

10 % száraz granulálás

Segédanyagok minősége

Ph. Eur monográfia kötelező része• Biztosítja az állandó minőséget

• Azonosság

• Tisztaság

• Tartalom

Ph. Eur monográfia informatív része• Felhasználást befolyásoló sajátságok (FRC)

Segédanyagok használhatóságát ellenőrző

paraméterek

Segédanyagok (Excipients)

Segédanyag (excipient) a gyógyszerkészítmények

bármely összetevője, amely nem hatóanyag.

S. Keitel, Excipient Functionality &Phamacopea,

IPEC Europe Excipients Forum, 2015 February

5.15. A SEGÉDANYAGOK FELHASZNÁLÁST BEFOLYÁSOLÓ

SAJÁTSÁGAI

Functionality related Characteristics (FRCs)

A fejezet és az egyedi cikkelyek "A FELHASZNÁLÁST

BEFOLYÁSOLÓ SAJÁTSÁGOK" című bekezdései nem kötelező

erejű, hanem tájékoztató és útmutató jellegű előírások.

Átdolgozás alatt

• Jobb kapcsolat az ICH Q8 (Pharmaceutical Development

• Tárgyalja a segédanyagok kritikus minőségi jellemzőit (CQAs)

• A QbD elvek alkalmazását a segédanyagok kiválasztásához

• Hangsúlyozza a rugalmasságot a Desing Space alkalmazásakor

Segédanyagok felhasználást befolyásoló

sajátságai

Szennyezés profil

Polimorfia, a pszeudopolimorfia,

Kristályosság (amorf)

Részecskeméret-eloszlás

Fajlagos felület

Tömörítetlen sűrűség (halmazsűrűség)

Porfolyás

Nedvesedés

Vízmegkötő képesség

Polimerizációs fok

Viszkozitás

Segédanyagok szennyezései

Peroxid tartalom (alacsony)

Povidone (LP), Crospovidone (Ultra)

Peroxid mentes

(Macrogol Polivinil alkohol graft kopolimer)

Pirogén mentes

Povidone (PF)

Sorbit

Segédanyagok polimorfiája

Porlasztva szárított termékek

Amorfizált hányad - préselhetőség

Mannit: alfa, béta, delta polimorf

Delta nedves granulálás – átalakulás

Kedvezőbb préselhetőség

Mikrokristályos cellulóz

Kristályossági fok (polimerizációs fok)

Kezdeti eredmények

Magnezium-sztearát

Anhidrát-Trihidrát - lubrikáció

Air Stream Dried

Quality

Spray

Dried Quality

Average Particle Size

by laser diffraction

(µm)

Bulk Density

(g/cm3)Loss on drying

VIVAPUR® 105 25 0.20 - 0.26

VIVAPUR® 101EMCOCEL®

50M65 0.26 - 0.31

VIVAPUR® 101

Premium65 0.26 - 0.31

VIVAPUR® 103EMCOCEL®

LM5065 0.26 - 0.34 < 1,5

VIVAPUR® 301 65 0.35 - 0.46

VIVAPUR® 102 EMCOCEL® 90M 100 0.28 - 0.33

VIVAPUR® 102

Premium100 0.28 - 0.33

VIVAPUR® 112EMCOCEL®

XLM90100 0.30 - 0.36

< 1,5

VIVAPUR® 302EMCOCEL®

HD90100 0.35 - 0.50

VIVAPUR® 12 180 0.30 - 0.36

VIVAPUR® 14 180 0.34 - 0.42

VIVAPUR® 200 250 0.31 - 0.37

VIVAPUR® XLM200 250 0.33 - 0.40< 1,5

Seg

éd

an

ya

go

k f

izik

ai

para

mét

erei

Luzenac Pharma range

Luzenac Pharma

Standard grind. B.E.T. (DIN ~ 3.5 m2/g D(50) = 19.3 mm

Recommended as an excipient for use in pharmaceutical applications

as a flow agent, glidant and lubricant.

Luzenac Pharma M

Micronized grind. B.E.T. (DIN ~ 4.6 m2/g D(50) = 10.5 mm

Recommended as an excipient ideal for use in pharmaceutical tablet

coating applications.

Luzenac Pharma UM

Ultra-micronized grind. B.E.T. (DIN ~ 13.2 m2/g D(50) = 3.6 mm

A high surface area lubricant for tablet presses.

Talkum szemcsemérete - felhasználása

ULTRATALC 5000: BET ~ 24,4 m2/g D(50) = 2.5 mm

(Minerals Techn. Inc., USA)

Szemcseméret – fajlagos felület: Lubrikánsok

Megnevezés Leírás Fajl. felület

m2/g

Surlódás

csökkentése

Mg-sztearát Zsírsav só 1,5-15 70 %

Dynasan Triglicerid ~ 4,5 45 %

Na-sztearil-

fumarát

Zsírsav só ~ 3 40 %

Sztearin Zsírsav ~ 0,5 38 %

Ryoto S370 Cukor észter ~ 0,5 35 %

Cutina HR Triglicerid ~0,5 28 %

Precirol Triglicerid ~ 0,3 22 %

Teflon Tetrafluor-etilén ~ 0,3 5 %

Szemcseméret – fajlagos felület

S. Keitel, Excipient Functionality &Phamacopea,

IPEC Europe Excipients Forum, 2015 February

Több célú segédanyagok

Hipromellose – HPMC

1. Filmképző, kötőanyag, gélképző

Felhasználást befolyásoló sajátság:

• Helyettesítési fok

• Viszkozitás

1. Mátrixképző (retard tabletták)

Felhasználást befolyásoló sajátság:

• Helyettesítési fok

• Viszkozitás (móltömeg)

• Moltömeg eloszlás

• Szemcseméret eloszlás

• Gördülékenység

Hipromellose

Filmképző, kötőanyag, gélképző

Hipromellose: Mátrixképző (retard tabletták)

Szemcseméret: ??

Szemcseméret hatása a kioldódásra

DOW

Brochure

Robusztos összetétel kialakítása

Kioldódás sebesség ingadozás csökkentése

• Számottevő polimer alkalmazása (30-40 %)

• Legalább 3 tétel segédanyag vizsgálata

• DoE alapján a kölcsönhatások vizsgálata

• Lehető legegyszerűbb összetétel alkalmazása

• Egyszerű szűrési vizsgálat alkalmazása

(pl. szétesés mérése, UV indikáció)

CR (controlled release minőség) – tételenkénti kisebb ingadozás

DC2 minőség: szférikusabb, kevesebb „por”, gördülékeny

Hatóanyagok/segédanyagok minősége

gyógyszertechnológus szemmel

• Fejlesztés során (QbD) meg kell határozni a

készítmény kritikus minőségét befolyásoló

kritikus felhasználási sajátságokat (CQA)

(hatóanyag, segédanyag)

• Vizsgálatokat kell végezni a megengedhető

eltérések meghatározására (DoE)

• Kooperáció a gyártókkal

• funkcionális jellemzők mérés

• a szélső értéket mutató tételek

• gyártók által elvégzett QbD vizsgálatok