ESTABILIDAD - Gob · 2018. 2. 27. · Buenas Prácticas de Manufactura de Productos Farmacéuticos. • Resolución Ministerial 085-99-SA/DM que aprueba el Manual de ... • Los estudios

ESTABILIDAD

Q.F. JENNY ALIAGA CONTRERASDIRECCIÓN DE CONTROL Y VIGILANCIA SANITARIA

EQUIPO DE CONTROL Y VIGILANCIA DE ESTABLECIMIENTOS

Dirección Generalde Medicamentos, Insumos y Drogas

1. FINALIDAD

2. OBJETIVO

3.ÁMBITO DE APLICACIÓN

4.BASE LEGAL

5.DISPOSICIONES GENERALES

5.1. DEFINICIONES OPERATIVAS

5.2. DISEÑO DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

5.3. SELECCIÓN DE LOTES

5.4. ENSAYOS GENERALES POR FORMA FARMACÉUTICA

5.5. ESPECIFICACIONES DE ESTABILIDAD

5.6. CAMBIOS SIGNIFICATIVOS QUE INVALIDAN LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADOS.


5.7. PERIODO DE VALIDEZ TENTATIVO

5.8. ALMACENAMIENTO A TEMPERATURA AMBIENTE

5.9. AMPLIACIÓN DEL PERIODO DE VIDA ÚTIL APROBADO

5.10. EVALUACIÓN DE LA DATA DE ESTABILIDAD.

5.11. PROGRAMA DE SEGUIMIENTO DE ESTABILIDAD

5.12. REPORTE DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD

6. DISPOSICIONES ESPECÍFICAS

6.1 PARA LA SOLICITUD DE INSCRIPCION EN EL REGISTRO SANITARIO

6.2 PARA LA SOLICITUD DE REINSCRIPCION EN EL REGISTRO SANITARIO Y CAMBIO DE VIDA UTIL

6.3 OTROS CAMBIOS EN EL REGISTRO SANITARIO

6.4 CONSIDERACIONES PARA EL ROTULADO

6.5 OTRAS CONSIDERACIONES ESPECIFICAS EN EL REGISTRO SANITARIO


7. DISPOSICIONES FINALES Y TRANSITORIAS

7.1 DISPOSICIONES FINALES

7.2 DISPOSICIONES TRANSITORIAS


FINALIDAD:

Garantizar que los medicamentos que circulan en el mercado reúnan

las condiciones de calidad, seguridad y eficacia durante su periodo devida útil, bajo las condiciones de almacenamiento establecidas.

OBJETIVO:

El objetivo de la presente Directiva es establecer los lineamientos a considerar en los estudios de estabilidad de medicamentos.

AMBITO DE APLICACION:

Esta directiva es de cumplimiento obligatorio por los laboratorios farmacéuticos y droguerías en todo el país.


• Ley N° 29316 que sustituye al Artículo 50° de la Ley N° 26842, Ley General de Salud .

• Decreto Supremo Nº 001-2009-SA. Que aprueba el Reglamento del artículo 50° de la ley N° 26842, Ley General de Salud

• Decreto Supremo Nº 010-97-SA, Reglamento para el Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos y Afines.

• Resolución Ministerial 055-99-SA/DM que aprueba el Manual de Buenas Prácticas de Manufactura de Productos Farmacéuticos.

• Resolución Ministerial 085-99-SA/DM que aprueba el Manual de Buenas Prácticas de Almacenamiento de Productos Farmacéuticos y Afines.


BASE LEGAL:

DISPOSICIONES GENERALES


Condiciones generales de almacenamiento del estudio:


DISEÑO DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD

Tipo de Estudio Condiciones de Almacenamiento

Periodo mínimo Frecuencia de análisis mínimo

Estabilidad Acelerada

40ºC ± 2ºC/ 75% ± 5% HR

6 Meses 0, 3 y 6 meses ó 0, 2,4 y 6 meses

Estabilidad a largo plazo

30ºC ± 2ºC/ 65% ± 5% HR

12 Meses (*) (**)

(*) Para la inscripción y cambios en el Registro, estudio deberá cubrir un mínimo de 6 meses


(**) La frecuencia de análisis en la E.L.P. será como mínimode la siguiente manera:

a) Productos con p.a. estables: 0, 6 y 12 meses y despuésuna vez al año hasta el tiempo de vida útil.

b) Productos con p.a. inestables: 0, 3, 6 , 12, 18, 24 meses ydespués una vez al año hasta el tiempo de vida útil.


• Para las F.F. semisólidas, que no resistan E.A., se presentará para lainscripción y cambios el estudio a E.L.P. por un periodo de 12meses.

• Si se requieren condiciones de almacenamiento menores a 30°, estadebe ser sustentada al momento de presentarla.


• Para las F.F. semisólidas, que no resistan E.A., se presentará para lainscripción y cambios el estudio a E.L.P. por un periodo de 12meses.

• Si se requieren condiciones de almacenamiento menores a 30°,esta debe ser sustentada al momento de presentarla.


Para productos refrigerados:

Tipo de Estudio Condiciones de

Almacenamiento

Periodo mínimo Frecuencia de análisis

mínimo

Estabilidad Acelerada 30°C ± 2°C /

65% ± 5% HR

6 Meses 0, 3 y 6 meses ó

0, 2, 4 y 6 meses

Estabilidad a largo plazo 5°C ± 3ºC 12 Meses (*) 0, 6 y 12 meses


Almacenamiento

Periodo mínimo Frecuencia de análisis

mínimo

Estabilidad Acelerada 30°C ± 2°C /

65% ± 5% HR

6 Meses 0, 3 y 6 meses ó

0, 2, 4 y 6 meses

Estabilidad a largo plazo 5°C ± 3ºC 12 Meses (*) 0, 6 y 12 meses

Para productos congelados:

Para congelación extrema por debajo de -20°C, se aceptaranE.L.P. de por lo menos 12 meses


Para productos en envases permeables y semipermeables:


Almacenamiento

Periodo mínimo Frecuencia de Análisis

Estabilidad Acelerada 40ºC ± 2 °C /

No más de 25% HR

6 meses 0, 3, y 6 meses ó

0, 2, 4 y 6 meses

Estabilidad a largo

plazo

30°C ± 2°C /

35% ± 5% HR

12 meses (*) 0, 6 y 12 meses

Si existe una pérdida de más de 5% de agua del valor inicial en los 3 primeros meses de E.A., presentar E.L.P.



Almacenamiento

Periodo mínimo Frecuencia de Análisis

Estabilidad Acelerada 40ºC ± 2 °C /

Amb. ó75% ± 5% HR

6 meses 0, 3, y 6 meses ó

0, 2, 4 y 6 meses

Estabilidad a largo plazo 30°C ± 2°C /

Amb. ó 65% ± 5% HR

12 meses (*) 0, 6 y 12 meses

Para productos en envases impermeables:

Pueden ser realizados bajo cualquier condición de H.R. amb. o controlada.

• No menos de 3 lotes.

• Pueden ser:

– 3 lotes industriales

– 3 pilotos industriales

– Combinación de ambos

• Mismos: formula cuali-cuantitativa, empaque primario,proceso de fabricación, lugar y condiciones.

• Cuando sea posible lotes de p.a. diferentes


Selección de Lotes:


• Para productos monofármacos conocidos (Categoría 1 y 2 delArtículo N° 10° de la Ley N° 29459) pueden aceptarse estudios deestabilidad con dos lotes, si el p.a. es estable.

• Se aplican a cada una de las concentraciones, a menos que seapliquen estudios de estabilidades reducidos: por Extremos o porMatrices.

• Los estudios de estabilidad deben realizarse en el sistema envase-cierre propuesto para su circulación en el mercado (incluyendo, si corresponde, el envase secundario).






Especificaciones de estabilidad:

• Las especificaciones APROBADAS en el R.S. deben ser las mismasque a las especificaciones del estudio de estabilidad.

• El producto podrá ser liberado con especificaciones más estrechas.


CAMBIOS SIGNIFICATIVOS:

• Perdida de 5% del p.a. exceptuando a los sensibles alenvejecimiento acelerado.

• pH fuera del rango

• Disminución de disolución fuera de los límites especificados de lafarmacopea o en la técnica propia.

• Productos de degradación o s.r. por encima del límite establecido.

• Alteraciones en la apariencia del producto.

• Ensayos microbiológicos y/o biológicos por encima


Periodo de validez tentativo:

• El periodo máximo es de dos años si:

- No hay cambio significativo en los estudios de E.A. y en los deE.L.P, no presenta variabilidad en los 6 primeros meses.

- Si el producto es sensible a la temperatura, podrá presentarseE.L.P. por 12 meses

Almacenamiento a Temp. Amb.: • Zona climática IVa:

30°C+/- 2°C / 65%+/-5% HR.


Ampliación del Periodo de Vida útil:

• E.L.P. de tres lotes a las condiciones ambientales por elperiodo comprobado.

• Se amplia hasta en 12 meses si la evaluación de los datosde E.A. y E.L.P. lo justifica.

• Pueden presentarse de 2 lotes si es monofármaco, de lacategoría 1 y 2

Evaluación de la data de Estabilidad:Se hace tratamiento estadístico para proyectar el periodo de vida útil, cuando se observe tendencia marcada a la degradación química del p.a. en los estudios E.L.P.


Programa de Seguimiento de Estabilidad:

• Debe priorizarse los medicamentos con p.a. menos estables.

• El programa debe incluir:

- Descripción completa del medicamento

- Los ensayos generales p0r forma farmacéutica así como losmétodos de análisis

- Disposición que se incluya el número suficiente de lotes


Programa de Seguimiento de Estabilidad:

• Cronograma de pruebas para cada medicamento

• Disposición para que se establezcan las condiciones especiales dealmacenamiento.

• Disposición para que se retengan muestras adecuadas.

• Resumen de lo datos obtenidos incluyendo las evaluaciones yconclusiones del estudio.


Reporte del estudio de estabilidad:

• Nombre del laboratorio que lo emite.

• Firma de los responsables del estudio.

• Nombre del producto.

• Forma farmacéutica y concentración.

• Cantidad, tipo y tamaño de lotes seleccionados:

- Identificación de los lotes

- Fecha de fabricación

- Lote de los p.a. utilizados



• Descripción del sistema envase cierre:

- Calidad,

- Tipo

- Tamaño

• Condiciones de almacenamiento:

- Temperatura

- Luz

- Humedad relativa



• Tipo de estudio y condiciones utilizadas:

- A largo plazo

- Acelerada

• Ensayos y especificaciones

• Método analítico: Farmacopieco o propio

• Resultados iniciales y en cada tiempo de muestreo.



• Deben incluir documentos que contengan los registros de los datosgenerados de los ensayos efectuados, los cálculos matemáticos yestadísticos a los cuales fueron sometidos los datos, pronósticos ygráficos cuando procedan así como las observaciones realizadasdurante el estudio.

• Resultados y discusión (Tablas)

• Conclusiones: Vida útil y condiciones de almacenamiento.


DISPOSICIONES ESPECIFICAS

• Para la solicitud de inscripción del R.S.:

- Periodo de validez tentativo: Se otorga cuando presenta losreportes de E.A. y E.L.P (6 meses) ; este tiempo debe serconfirmado o ampliado en la etapa post-registro con el estudiocorrespondiente.

- Periodo de validez comprobado: Se otorga cuando presentan E.L.P.por el periodo de vida útil solicitado.


DISPOSICIONES ESPECIFICAS

• Para la solicitud de reinscripción del R.S. y cambio de vida útil:

- Reporte de E.L.P. en el sistema envase-cierre para confirmar,reducir o ampliar el periodo de vida útil otorgado.

- Se presenta un nuevo estudio de E.L.P. si se han realizado cambiosque lo ameriten.

- El cambio de vida útil otorgado puede ser ampliado durante lavigencia del R.S., con la presentación del reporte de E.L.P. en elsistema envase-cierre a las condiciones establecidas.


Otros cambios en el R.S.:

• El E.L.P. se presentará sólo si se solicitan uno o más de los siguientescambios en el R.S.:

- Cambio de excipientes en la formulación (excepto colorantes,saborizantes, reguladores de pH y excesos para la fabricación).

- Cambio de envase inmediato

- Ampliación de forma de presentación en un nuevo envaseinmediato.

- Cambio de fabricante.


Otros cambios en el R.S.:

• Cambio de proceso de fabricación

• Otros cambios a criterio del fabricante

Si durante la realización del estudio, un producto con T.A. propiaapareciera en farmacopea oficial, se podrá incluir las pruebas de lamonografía, considerándose dicho estudio valido de acuerdo a lanorma de farmacopea.

En el caso de que se presenten E.A. y E.L.P. (6 meses), sologarantizará un periodo de vida útil de 24 meses.


Consideraciones para el rotulado:


Consideraciones para el rotulado:


Otras consideraciones para el R.S.:

• Se aceptaran diseños reducidos (MATRICES Y CORCHETES)deacuerdo a LA ICH Q1-D.

• Los estudios deben ser en Zona IVa como mínimo.

• En productos para reconstituir, debe presentarse estabilidad en usode al menos un lote, que avale el uso propuesto de acuerdo alinserto y en los condiciones de almacenamiento definidas en elinserto.



• El estudio de estabilidad en uso debe ser para cada disolventeautorizado.

• Si se usa de inmediato después de reconstituido, no es necesario laestabilidad en uso

• Si el producto se utiliza adicionado a otros productos, se deberealizar la estabilidad y compatibilidad de los p.a. entre 0 y 24 horas(aspecto, pH, valoración), a menos que se administre de inmediatoo pueda demostrarse técnicamente que son estables y que no hayincompatibilidad.



• Se presentaran E.E. para cada envase –cierre.

• Los E.E. deben ser emitidos por el laboratorio fabricante o por otrolaboratorio, avalado por la Autoridad regulatoria en elcumplimiento de las BPM o BPL.



• El Protocolo del E.E. respalda los resultados de los E.E. presentadosy pueden ser exigidos en una inspección al laboratorio Fabricante.

• El protocolo debe incluir:

- Información de p.a., excipientes y materiales de empaque:Tamaño, tipo y número de lotes empelados.

- Parámetros a evaluar, especificaciones y métodos analíticos.

- Plan de muestreo, condiciones y forma de almacenamiento.


Parámetros a evaluar:

El protocolo debe incluir los parámetros y especificaciones de

estabilidad que son susceptibles de cambiar durante elestudio de acuerdo a la F.F. y que pueden influir en la calidad,seguridad o eficacia del producto. Las pruebas deben cubriren cada caso parámetros físicos, químicos y microbiológicos.


Método analítico:

• El protocolo debe declarar los métodos analíticos usados para todaslas evaluaciones. Los métodos analíticos deben ser validados. Elmétodo analítico para el estudio de la estabilidad química debe serespecífico y selectivo.

• Los métodos no farmacopeicos deben ser validados


Disposiciones Finales

• Deben vigilarse que los productos de degradación no rebasen loslímites establecidos.

• Si existen otros parámetros no mencionados y que se veanafectados, deben determinarse.

• Para la F.F. no incluidas, los ensayos deben ser indicadores deestabilidad.

• Si el medicamento puede o debe ser mezclado con otromedicamento o sustancia, se deben determinar la estabilidad ela mezcla de aceurdo al rotulado,


Disposiciones Finales

• En los casos de E.L.P. se pueden aplicar diseños de estudiosreducidos si se justifica.

• Si un producto tiene la misma formula cualitativa, material deenvase, con diferentes concentraciones, se deben presentar almenos los reportes de estabilidad de las presentaciones con mayory menor concentración del p.a.

• Si hay un cambio de proveedor de m.p. o de alguna característica dela presentación física de la m.p. es responsabilidad del titularrealizar los E.E. y demostrar que la estabilidad no se ha alterado.


Disposiciones Transitorias:

• Para las solicitudes de reinscripción en el R.S. presentadas a partirde la vigencia del D.S. N° 001-2009-S.A. se aceptará los E.E.disponibles (Zona II o Zona IV).

• Para los productos categoría 1 se exigirá los E.E.L.P. Zona IVa apartir de la 2° reinscripción posterior a la presente norma.

• Para los demás se exigirán a partir de la 3° reinscripción.


Disposiciones Transitorias:

• Por un periodo de 12 meses a partir de la vigencia de la presentedirectiva, para la inscripción del R.S. se aceptarán los estudiosacelerados por 6 meses.

• El tiempo máximo de vida útil será de 2 años.

• El plazo para la presentación de los 6 primeros meses de E.L.P. enZona IVa será de 2 años.

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