UNIVERSIDAD COMPLUTENSEDE MADRID

FACULTAD DE VETERINARIA

TESISDOCTORAL

ESTUDIO DE LA ACCION DE LOS FÁRMACOSAGONISTAS DE LOS RECEPTORES

ADRENERGICOS ALFA-2 Y SU ANTAGONISTAEL ATIPAMEZOL EN LA ESPECIE PORCINA

Directoresde tesis:

Prof Dr D. JOSE LUIS CASTILLO-OLIVARES RAMOS

Prof. Dr. D. FIDEL SAN ROMAN ASCASO

FRANCISCOJAVIER TENDILLO CORTIJO

1992

2

O. José Luis Castillo-Olivares Ramos catedrático de Cirugía de laFacultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid y O. FidelSan Román Ascaso catedrático de Cirugía de la Facultad de Veterinaria dela Universidad Complutense de Madrid.

CERTIFICAN:

Que O. Francisco Javier Tendillo Cortijo, licenciado en Veterinaria yprofesor asociado adscrito al Departamento de Patología Animal II, ha traba-jado bajo nuestra dirección en el proyecto titulado “ ESTUDIO DE LAACCION DE LOS FARMACOS AGONISTAS DE LOS RECEPTORESADRENÉRGICOS ALFA-2 Y SU ANTAGONISTA EL ATIPAMEZOL EN LAESPECIE PORCINA” que ha sido desarrollado en el Servicio de CirugíaExperimental de la Clínica “Puerta de Hierro’, para optar al grado de Doctoren Veterinaria.

Dicho trabajo reúne, a nuestro juicio, las condiciones de originalidad yrigor metodológico necesario para que pueda ser sometido a su lectura ydiscusión ante el tribunal

Madrid a 17 de Mayo de 1992

Fdo: Prof. Dr. jdséTi~1atiIio-Olivares Ramos

Director de Tesis

Fdo: Prof. SanRoman Ascaso

Director de Tesis

3

A mis padres, ¡ni mujer y mis hflas

4

Agradecimientos

5

Deseo expresarmi agradecimientoatodaslas personasquehancolaboradoen la

realizaciónde este trabajo,paraellosmi gratitud y amistad:

Especialmenteal ProfesorCastillo-OlivaresRamos,catedráticode Cirugíade laFacultadde Medicinade la Universidad Autónomade Madrid y director de esta tesis,porsusenseñanzas,amistady apoyoincondicionaldesdemi incorporaciónal Serviciode Cirugía Experimentalde la ClínicaPuertade Hierro que¿1 dirige,y quiénha hechoposiblequehaya llegadoa realizareste trabajo.

Al ProfesorSan Román Ascasocatedráticode Cirugía dela la FacultaddeVeterinariade la UniversidadComplutensede Madrid, porsu ayuday consejos para larealizaciónde este trabajo.

Al ProfesorCharlesE. Short, Jefedel Serviciode Anestesiologíay Reani-maciónde la Facultad de Veterinariade la Universidadde Cornelí (U.S.A.), que fuequienplanteóesta expenencia.

A los alumnosinternosdel Serviciode Anestesiologíay Reanimaciónde laFacultadde Veterinariade la UniversidadComplutensede Madrid, en especiala AnaMascíasCadavid,porsu trabajoy colaboraciónen la parteexperimentalde estatesis.

Al Dr. 1. Alvarez porsu colaboracióncomoamigo y profesionaldel ServiciodeCirugía Experimentaldel Hospital “La Paz”

Al personaltécnicoy auxiliardel Serviciode Cirugía Experimentalde laClínicaPuertade Hierro, en especial a Doña RocioLopez, DoñaAurora Rocha, Doña MariaSocorrode Andresy a D.JesusMendez,sin cuya colaboración este estudio nohubierasido posible.

Al Dr. M. SanAndrés,profesortitular de Farmacologíade la FacultaddeVeterinaria, porsu revisióndesdeel puntode vista farmacológico.

A La Dra1. Millán del Serviciode Bioestadísticade la Clínica Puertade Hierro,porel diseñoestadístico.

A los laboratoriosSmith-Kline- Beechamque meproporcionaronlos fármacosobjeto de esteestudio.

A todosmis amigosy compañerosde la ClínicaPuertade Hierro y de laFacultadde Veterinariaporsuconstanteapoyoy comprensión durantetodo el tiempoque hadu-radola realizaciónde estatesis

6

1.Introducción

7

1.1Justificación

8

La aplicaciónde lasdirectricessobreexperimentaciónanimal hadetermi-

nadoun cambiosustancialen la utilizaciónde las especiescomunmenteusadas en la

investigacióncon animales.Estasmodificacionesyase hanproducidopreviamenteen

paisescon mayorpotencialqueel nuestro,traduciéndose enun incrementoen el em-

pleode especiesanimalesalternativasal perro.

La especieporcina hasido la quemásse haintroducidoen el campode la

experimentaciónanimal en estosúltimos años,siendoen la actualidad la especie de

elección enlas quese realizanmuchosmodelosexperimentales.Antes, el perrode re-

cogidaerael animal sobreel quesellevabana cabolos trabajos experimentales,prin-

cipalmente quirúrgicos.Sin embargo, ahora,su utilizaciónesta limitada, yaque se

pretendeprotegerlos resultadosde las investigacionesque con ellos serealizan,

debido aqueen la mayoríade los casos,setratabadeanimalesquepresentabanun nial

estado denutrición, parasitadosy poseíanenfermedadesquepodríanalterardichosre-

sultadosal noserlos reactivosbiológicos adecuados para este tipo deexperiencias,

aunque síeranverdaderamenteapreciados,principalmenteporel bajo coste quesu uti-

lización representaba. Porestosmotivos, se necesitósu sustituciónporotra especie

queproporcionasea un costeno muy elevado unos buenos modelosexperimentales

conlas característicasde normalizacióny control sanitarioadecuado.

La especieporcina presentasimilitudesconel hombreen su sistemacar-

diovasculary gastrointestinal,lo quehacequeprobablementeproporcionenel modelo

másadecuado paralos estudiossobretrasplante cardíacoy hepático,neonatologia,hi-

pertermiamaligna,etc.

9

El augedela investigaciónquirúrgicaen la especieporcina ha permitidoy

necesitadeun constante desarrolloy conocimientodelas técnicasy fármacosanestési-

cos que se administranen los animales de estaespecie.Pero,debidoal relativobajo

coste deestosanimales, desdeel puntode vistaclínico y comercial,no es posibleha-

cerextensivala administraciónde fármacoso equiposde alto costeen la clínicaveteri-

nariarutinaria, siendo quizá esta lacausapor la cual, sonlos centrosde investigación

los que presentanmásavancesen la utilizaciónde nuevas técnicasanestésicasen esta

especie.(TCfldiIlo. 1991)

La respuesta quepresentala especieporcina a los fármacos quele son

administrados esmuy variable,inclusobajocondiciones ambientalesmuy similareso

idénticas.Estadiferenciade respuestano ha sido estudiadaadecuadamente,y destaca

la importanciaquetienela comprensiónde lasrespuestasfisiológicasy farmacológicas

típicasdel cerdo,de lasque sepueden destacarporsu frecuencialas que estánasocia-

das a lainmovilización farmacológicay anestésica;que sonla depresión respiratoria,la

apnea, lahipertermiamalignay el síndromede estrésporcino.

Por otrapartese están desarrollando en MedicinaVeterinarianuevos y

potentes fármacos para la tranquilizacióny anestesia,pero porlos motivos antesindi-

cados,secarecede informacióndesusefectosen la especieporcina.

Este grupo de fármacosse denomina agonistasde los receptores

adrenérgicosa-2 y están representados por la xilacina,queaunque esun fármaco ya

clásicoen veterinaria,tieneestructuray actividadagonistaa-2,y por los últimamente

desarrollados,detomidina, usadoprincipalmente en la especieequina y la

medetomidinaadministradaen las especiescaninay felina. Estosfármacos presentan

buenosefectosen relación a la sedación,analgesiay relajaciónmuscularqueprodu-

‘o

cen,y ademástienenla ventajade quepuedenserantagonizadospor los antagonistas

de los receptores adrenérgicosalfa-2y cuyoúltimo exponenteesel atipamezol. Estos

agentesfarmacológicosestánsiendoampliamenteestudiadosy utilizados en casi todas

las especies animales, pero todavía esnecesarioconocersus accionesen el cerdo, ya

que lainteracciónque podrían tenercon los sistemascardiovasculary respiratoriopo-

drían serimportantes~rlo queesposibleque seproduzcanmodificacionesen los re-

sultadosde las experiencias quese realicencon estosanimalescuandose les adminis-

tre algúnfármacode estetipo.

ji 1

11

1.2. Antecedentes

12

ASPECTOS FARMACOLOGICOS

Consideracionesgenerales

El sistemanerviosopara suestudiosehadividido endos panesprincipa-

les: el SMC integradopor el encéfaloy la médula espinaly el SistemaNervioso

Periférico, que a su vez secomponedel SistemaNervioso Somáticoy del Sistema

Nervioso Autónomo (Figura1)

Fig. 1 División del SistemaNervioso (Ocampo-Sumano)

Concepto del Sistema NerviosoAutónomo

El sistemanervioso autónomosedenominatambiénvisceralo vegetativo

y está representadoporvariosgangliosy plexosqueinervan corazón,vasossanguíneos,

glándulas, órganosvisceralesy músculoslisos. Tiene ampliadistribuciónen todo elor-

ganismo y controlalasfunciones autónomasqueseproducensin controlconsciente

Organización del Sistema NerviosoAutónomo

Los componentesmás importantesdel SistemaNervioso Autónomoen

relacióncon la farmacología clínica sonlos hacesnerviososeferentes.Los nerviosautó-

EncéfaloSNC

Médula espinalSN

SomáticoSNPeriférico Simpático

AutónomoParasimpático

13

nomoseferentes suministran inervación motora atasestructurasviscerales.El segmento

eferentedel SistemaNervioso Autónomoestádividido en doscomponentesprincipales:el

SistemaNerviosoSimpáticoy el SistemaNerviosoParasimpático

Neurotrasmisión y sinapsis

Las neuronasconducenel impulso nervioso a otraneuronau órgano

efeetory la trasmisión de ese impulso se logra atravésde unasinapsis.Estaesuna forma

de conexión dondelos axonesde unaneuronadenominada presináptica,lleganal soma,a

las dendritaso a ambas partes deunasegundaneurona, llamada célulapostsinápticao a

otra célula efectora.Las terminales axiónicasde las fibras presipnápticas se dilatanfor-

mandolos botoneso terminalessinápticas.Localizadasdentrodel botónsináptico seen-

cuentranlas vésiculassinápticasquecontienenel neurotrasmisor que será liberadoen la

hendidurasináptica. Elimpulsopasa siempre enforma unidireccional,no existiendo

transmisióndesdede la neurona postsinápticaa lapresináptica.

La transmisiónde impulsosen la mayor partede las sinapsises de tipo

químico. El impulsoque provienedel axón presináptico libera unas sustancias que se

unen asusreceptoresespecíficosen la superficiede la membranapostsinápticaparade-

sencadenarlos hechosquealteransu permeabilidad.

El transmisorneurohumoralde todaslas fibras autónomaspregangliona-

resy de las fibras parasimpáticaspostganglionaresy algunasfibras simpáticaspostgan-

glionareses la acetilcolina,por lo queestas fibrassedenominancolinérgicas.Las fibras

adrenérgicascomprenden la mayoríade las fibraspostganglionaressimpáticas donde el

neurotrasmisor es lanoradrenalina.

14

SN. SIMPATICO SN. PARASIMPÁTICO SN. SOMÁTICO

F.PREGANOLIONAR

GANGLIO

FPOSTGANOLIONARACETILcOLINA ~.

Fig. 2 Principales Neurotrasmisores (Ocampo-Sumano)

Los términos colinérgicosy adrenérgicos fueronpropuestosoriginal-

menteporDale paradescribirlas neuronasqueliberan acetilcolinay noradrenalinares-

pectivamente.Más tardeel mismoDalesugierelos términoscolinoceptivasy adrenocepti-

vas paradesignarlas unionessobrelos queactúanlos respectivostransmisors.Sin em-

bargo, está más generalizadoel uso de los términosreceptorcolinérgicoy receptor

adrenérgico.

Fibras colinérgicas:

La Acetilcolina se liberaen todaslas fibras preganglionares simpáticasy

parasimpáticas,así comotambiénen todaslas fibras postganglionaresparasimpáticasy en

algunaspostganglionaressimpáticas.Sin embargo,las característicasde los receptores

difieren encadaunade estassinapsis.Los efectosde la Acetilcolina liberadaen las termi-

nales preganglionaressimpáticasy parasimpáticas,sedenominan nicotínicosen virtud de

que lanicotinaestimula a esosreceptores.A los receptoresde las célulaspostsinápticas,

sobrelos que actúa la Acetilcolina, seles conocecomo receptores muscarínicos. Lasfi -

braspostganglionaresdel sistema parasimpático liberan tambiénAcetil-colina, y sus

efectosen este lugar son reproducidos porun alcaloidedenominado muscarina,por lo

GANGLIO

ADRENALINADOPAMINA

15

que tales efectosde la Acetilcolina,seconocencomoaccionesmuscarínicasde laacetilco-

lina.

Algunas fibrassimpáticaspostganglionares,comolas queinervanalgu-

nasglándulasy ciertasfibras vasodilatadorassimpáticas,liberanAcetilcolinaen vez de

Noradrenalina.

Fig 3 Fibrascolinérgicas

Fibras adrenérgi cas

En la mayor partede las fibras postganglinaresdel SistemaNervioso

Simpático se liberael mediadorquímiconomdrenalina,y a dichasfibras se les denomina

fibras noradrenérgicas;a los receptoresen dondeactúa este neurotrasmisor seles conoce

comoreceptoresadrenérgicoso noradrenérgicos.Los neurotrasmisoresdel sistemasim-

pático anivel central,incluyentambiénla adrenalinay la dopamina,y junto con la nora-

drenalina sondenominadas genéricamentecomocatecolaminasendógenas.

Colina

Membranapresipnaptica

Ca++acetato

1!circulacior

VVMembranapostsinapticaY

Receptores colinergicos

Arh AchVVVVV

44

16

Las catecolaminassonalmacenadasen formainacrivadentro delas vesí-

culassinápticasen lastenninalesnerviosasadrenérgicas,y en las célulascromafinesde la

médulaadrenal.Las catecolaminasse sintetizana partir del aminoácido fenilalaninade

manera constantemediantemodificaciónenzimática.Despuésde la despolarizaciónde la

fibra postganglionarsehberanlas catecolaminascontenidasen las vesículas sinápticas;

aquíseencuentranasociadascon una proteína llamada cromogranina ycon ATP. Parece

serque esta formade almacenamientoesmásdifusible: de la vesícula de reserva salen al

citoplasma(reaccióncalciodependiente)en dondepierde suunión con la cromagranina,y

de aquí se liberahaciael espaciosináptico,dondeseuniráasu receptorespecífico.

Fig 4 Receptoresadrenérgicos (adrenoreceptores)

El procesode pasodel gránuloal citoplasmay deaquíal espaciosináp-

tico, ocurretambién a la inversa,utilizandoenergíaMg++ y Na+. Unavezque la nora-

drenalina hainteractuadocon sureceptor,esmetabolizadaporla catecol-o-metal-transfe-

Fenilalanina

ytirosina

receptor alfa

receptor beta (+

Metabolitos

inactivos

Adrenalina

17

rasa (COMT)y en el citoplasma la noradrenalinareasimiladase desaminaporel sistema

de monoaminoxidasas(MAO).

En función de la capacidadde las catecolaminas parainducir respuestas

excitatorias o inhibitorias, se propusoqueexistíandostipos básicosde adrenoreceptores:

Alfa y Beta;los alfadanlugarpor lo generala unaexcitacióny los beta a una inhibición

exceptoen el corazónen dondelos betaestimulany en el digestivoen quelos alfa inhiben.

La identificaciónde los distintostipos de receptores adrenérgicosalfay

betacomomediadoresde las diferentesaccionesde las catecolaminasendógenasy sus

análogos sintéticosy la subsiguiente clasificaciónfarmacológicade estosreceptoresen los

subtiposbeta-1,beta-2y alfa-1 , alfa-2 es labasedel progreso que se harealizadoen la

comprensiónde la fisiología de los adrenorreceptoresy la consiguiente aplicaciónterapéu-

ticade estos conocimientosen los últimos veinteaños.Sehandescritoúltimamenteotros

subtiposde adrenorreceptoresalfa (alfalA, alfalB, alfalC) (alfa2A, alfa2B,Alfa2C) y

beta(betalA,betalB,beta2B) cuyaclasificaciónesta basadaen la información derecep-

toresendógenosy receptoresdonados.

Los nuevos descubrimientoscientíficossobre labiologíamoleculardelos

adrenorreceptores,en medicina químicay en farmacologíaproporcionan nuevoshorizon-

tesparaun conocimientomásprecisode lasaccionesde los fármacos.

18

Anatomía, fisiología y farmacología de los alfa-2 adrenorreceptores.

En los tejidosperiféricoslos adrenorreceptoresalfa localizadosen las

células del músculoliso vascular,regulan lavasoconstricción.Los subtiposalfa-1 y alfa-2

seencuentranen diferenteproporciónen los distintoslechosvasculares(Ruffolo,1988)

(Timmermans1988)• Los alfa-2adrenorreceptoreslocalizadospresinápticamenteregulan lali -

beraciónde noradrenalinade lasterminacionesnerviosas(Lat~ger.1974. 1981)

Se han asignadofuncionesfisiológicasdistintas alos receptoresa-2

adrenérgicos localizadosen los tejidosrenal,pancreático,hepáticoy en lascélulasadipo-

sasy trombocíticas. (Tabla1)

LOCALJZACION FUNCION

Tejido adiposo Inhibición de lalipolisis

Sistemaendocrino:

Adenohipófisis

Rifion

Estimulaciónde la hormona

Inhibición de liberaciónde renina

Pancreas Inhibición de liberaciónde insulina

Reduce presiónintraceular

Plaquetas Agregación

Terminacionesnerviosas

Ganglios simpáticos

Músculo liso vascular

Inhibición de latrasmisión

Hiperpolarización

Contracción

Tabla 1. Funciones fisiológicas asociadasconriférico.(Mc. Donald, 1988)

los alfa-2 adrenoreceptoresa nivel pe-

Ojo

19

En el sistemanerviosocentral los adrenorreceptores alfa-2 regulan lali -

beraciónneuronalde noradrenalinay de otrosneurotransmisoresy estáníntimamenteliga-

dos a la regulacióndel flujo simpático,la regulacióncardiovasculary endocrina,el nivel

derespuesta, emociones,conocimientoy recepeióndel dolor. (Tabla2)

LOCALIZACION

Terminalescentralespresinápticasadrenérgicas

Terminalespresinápticascolinérgicas

Terminalespresinápticasserotoninérgicas

Ganglios simpáticos

Terminalescentralespostsinápticas adrenérgicas

Autorreceptoressomato-dendríticascentrales

NA

AcH

de 5HT

FUNCION

Inhibición deliberaciónde

Inhibición deliberaciónde

Inhibición de liberación

Hiperpolarización

Hipotensión,bradicardia,sedación,

analgésia

Inhibición del impulso

Tabla2. Funciones fisiológicas asociadascon los alfa-2receptoresen el SNC

La adrenalina, noradrenalinay otrascatecolaminas,liberadasde la mé-

dulaadrenal,alcanzansus lugaresde acciónen el lecho vasculary tienenun accesoredu-

cido alas estructurasextravasculares.

Las neuronasnoradrenérgicascerebralestienenunadistribuciónestructu-

ral específicay han sido consideradascomo “conductores”que trasmiten sus señales

desdesusterminales,mediantela liberaciónde noradrenalina comotransmisor.En fisio-

logía esta visión de latransmisiónde impulsosestá aceptaday los sistemas funcionales

son clasificadosde acuerdo asu transmisorquímico.

20

Despuésde la unióncon el receptor,los compuestos químicosexógenos

pueden teneractividadesdiferentes:

- Agonistastotales: aquellos que inducen una activaciónmáxima

en la respuesta, esdecirtienen alta afinidadporel receptory altaactividad intrínseca

(eficacia).

- Antagonistastotalesque soncapaces de inhibirlas respuestas,

presentandoaltaafinidadpor el receptorperosin eficacia.

- Agonistas parcialesquetienenrelativaafinidadporel receptor,

perotienen relativaeficacia.

La clasificación farmacológicaactualde los adrenorreceptoresestábasada

en lapotenciarelativade los agonistasy la afinidadrelativa delos antagonistascomocri-

tenopara laidentificacióndel receptor.

Hacecuarentaaños Ahlquisth(Ahlquisth, 1948)propone ladivisión de los

receptoresmediantelos efectosde las catecolaminasen diferentestejidosen dossubtipos

alfay beta.

La potencia relativade quince aminassimpaticomiméticaspara producir

lipolisis, estimulación cardiacay relajaciónde la musculatura lisay bronquialdetermina

que los adrenorreceptoresbetasean divididosen los subtiposbetal y beta2.

Los adrenorreceptoresalfa fueronen un principio clasificadosen dosca-

tegoríasalfal- y alfa-2 basándoseen su localización anatómicay función fisiológica.En

21

estaclasificaciónlos alfal son los clásicosreceptorespostsinápticosque median lavaso-

constriccióny otrosefectossimpáticosalfaadrenérgicos,mientrasquelos adrenorecepto-

res alfa-2queestánlocalizadospresinápticanientesonautorreceptoresinhibidoresqueres-

ponden a la presenciade noradrenalinaen el espaciosinápticoe inhiben la posteriorlibe-

racióndel neurotrasmisor(L~ger 1974) Sin embargo, estudiospostenoresrevelaronla

existenciade receptorespostsinápticosalfa2en diferentestejidos. La clasificaciónfue

posteriormentedesarrollada(S~rke1981) usando la potenciarelativade los agonistasy en

particularla relativaafinidadde los antagonistas.Posterioresexperienciasdemostrar~’n la

existenciade adrenorreceptores alfa-2postsinápticosen algunos tejidos,con lo quela cla-

sificaciónanatómica pierde suvalidez.

Fig.6 Subgruposde adrenorreceptores

Los betaadrenorreceptoresactúanatravésde la activación del Adenilato

ciclasaqueaumentalos nivelesde AMP cíclico,Los alfa-I adrenorreceptores aumentanla

cn~

A

111

al a2

22

movilizacióndel calcio intracelular.El mecanismode los adrenorreceptores alfa-2 puede

serdiferenteen diferentescélulas:regulandolos canalesdel calcio voltajedependiente en

las células musculareslisasy en las neuronasperoen algunas células actúandisminu-

yendoel AMP cíclico. (De Langen1980, Exton1985).

Regulación de la liberación de transmisoresalfa y beta

LaNoradrenalinaescapazde inhibir su liberacióna travésde los recepto-

res alfa-2presináticos.Este efectolocal regulade formasimilar la cantidadde transmisor

liberadoporlos impulsos eléctricostransmitidosa lo largode la membrananeuronalhacia

la terminaciónnerviosa(Langer,i974) Esto Ultimo ocurre con la mayoría delos neuro-

transmisoresde las diferentesneuronas.La regulaciónpresipnápticano selimita a laau-

toinhibición porel propio transmisorneuronal. En principio hay tresfuentes adicionales

de regulaciónque seseñalanen la figura7

23

Figura7: Fuentesde regulaciónpresináptica

1.- Mediadores formadoslocalmenteen los tejidosposteriores a launión. puri-

nas, prostaglandinas,histamina...etc

2.- Otros neurotransmisoresde las neuronasadyacentesAcH queinhiben la libe-

ración de laNoradrenalina

3.- Sustancias quellegana los tejidosdesde lasangre.hormonas,catecolaminas

circulantes, fármacos

24

USOS TERAPEUTICOS DE LOS FÁRMACOS ADRENERGICOS ALFA2

ADRENERGICOS

Perspectivashistóricas de los receptores alfa-2

Las accionesde la adrenalina,hormonaadrenaly neurotransmisorcentral

y de la noradrenalina,neurotrasmisorcentraly periférico simpático están mediadospor

los receptoresalfa-E alfa-2y por los adrenorreceptoresbeta adrenérgicos.Ensuma,exis-

ten unagran variedad de fármacosqueproducensusefectos al interaccionarcon estosre-

ceptores.

Los agentes agonistasde los receptoresadrenérgicosalfa-2, la cío-

nidina y el guanabenz~hansidoutilizadosparael tratamientode la hipertensión.También la

clonidina se ha usadoaplicandolalocalmentepara eltratamientodel glaucoma.El míanse-

rin, fármaco antagonistade los receptoresadrenérgico alfa-2 esun efectivo fármacoanti-

depresivo. La utilidadde otros antagonistasde los receptores adrenérgicosalfa-2 esta

siendo objetode un intensoestudio.Recientementelos agonistasalfa-2handemostrado su

capacidadparamejorarlos defectosconigtivosque presentanlos primatesno humanos

seniles,lo que sugiere queestosfármacospuedenayudaren el tratamientode pacientes

con la enfermedadde Alzheimer (Amsten,1985)

Durantelos últimos 15 añosse hanrealizadoimportantesprogresosen el

conocimientode los receptoresalfa-2adrenérgicos. Unode los inconvenienteses,quege-

neralmentese harealizadoel estudiode la unión al receptory el estudio delmecanismo

bioquímicode acción de una manera independientey más rápido que el estudiode sus

funcionesfisiológicas.Si bienestaclaroquela densidadde los receptoresalfa-2 estaregu-

ladaporvarios factores, esnecesarioun buenconocimientode la significación fisiológica

25

de estaregulación.Ladeterminaciónde la secuencia primariade los receptoresadrenérgi-

cos alfa-2desdeel cDNA puede servirparamejorareste hecho.

El fármacoprototipo delos receptores agonistasalfa-2clonidina,se ha

usadopara el tratamiento de lahipertensión,profilaxis de las migrañasy como paliativo

del síndrome de adicciónen los pacientesadictos a laheroína.(RUdd1985). Muchospacien-

tesutilizan clonidinacomoagenteantihipertensivo;peroseha descritoqueproduce efectos

soporíferos,aunqueesto pudieraserutilizadocon fines terapéuticos.Los efectosque so-

bre el SNC produce la clonidinapuedenserutilizadosen el tratamientode la ansiedadpa-

tológica, comounaalternativa alas benzodiacepinas,apareciendo así que dosisbajasde

agentesagonistas alfa-2poseenverdaderaspropiedadesansiolíticasen el hombre.

(HoehnSaric11981,Redmond1982)

Alfa-2 adrenorreceptoresy anestesia

El interésactualen el usode los alfa-2agonistasadrenérgicos enaneste-

siología viene dado por dosobservacionesclínicas:primero, quelas accionesde laxila-

cinausadaen veterinariadesdehacemuchotiempocomoanalagésico-sedante,sondebidas

a la activación delos receptores adrenérgicosalfa-2 (Clough i9Si).; y segundoporla obser-

vación de que la clonidina potencia laanestesiacon halotanoen conejos.Q<aukinen1979)•

El usode clonidinacomo premedicación antesde laanestesiageneral con

halotanoy otrosagentesanestésicosvolátiles ha sido investigadoen animalesde ex-

perimentacióny en el hombre. La clonidina reducelas dosisde anestésicosinhalatorios

necesarias de unaformaclaraen varios modelos animales.(BIOOr 1982)Bloor observoque

el usode 5-20pg/Kg reduce la Concentración AlveolarMínima de halotanoen un 40-

50%. En otraexperiencia(Ma~ 1987) se compruebaque el usodeclonidinareduce enun

26

40% la CAM del halotaneen la rata. En el hombre la clonidinaadministradaanteso du-

rante laanestesiageneralreducesignificativamentela dosisde otros fármacos anestésicos

(barbitúricos,analgésicosnarcóticosy anestésicosvolátiles)contribuyendoa mejorarla

estabilidadhemodinámicadurantey despuésde la cirugía,atenuando la respuestasimpá-

tico-adrenala los estímulos nocivosque se producendurantela anestesiay la cirugía

(Ohignone 1986, 1987,Flacke 1987, Longnecker1987, Orko 1987), Una partede la reducciónen la

dosisde anestésicospuedecontribuira lainhibición selectivade estímulosnocivosanivel

espinal.(Fleetwood 1985. CaIvilIoi986)

Las propiedadesansiolíticasy sedantesde la clonidina deben serconside-

radascomo ventajasquefavorecensu usocomoagentepara la premedicación(Flacke1987>

presentándose comoefectocolateralla apariciónde bradicardia(Racke1987,Orko 1987)

El mecanismo porel cual los agentes agonistas delos receptoresalfa-2

adrenérgicos potencianlos efectosde los agentesanestésicosvolátilesno estátodavíamuy

claro,de hecho todavíano está claroel mecanismode acciónde los agentesanestésicos

volátiles. Parece ser que elhalotanoactivade una manera reversiblelos canalesde K+

causandohiperpolarizacióny depresión de laexcitabilidadneuronal(NicoIl 1982) . Los

agentesagonistas alfa-2 producen aumentossimilaresde K+ inhibiendo laconducción

neuronal(Aghajanian1982,Noril’ 1985) aunqueutilizando tipos distintosde receptores,hecho

que se demuestrapor la inutilidad de los antagonistasalfa-2 para revertir la anestesiacon

halotano(Bloor 1982)

Adrenorreceptoresalfa2 y nivel de respuesta

El nivel de respuesta comprende activaciónmotora.El aumento de lare-

actividaden diferentesregiones cerebrales vaacompañadopor respuestasautónomas,

27

como sonel aumentode la frecuenciacardiacay respiratoriay de lapresiónarterial,y esel

resultadode laestimulaciónexterna.

Electroencefalográficamenteel estadode alerta se observa como una de-

sincronizaciónde la actividadcortical. Estoesta regulado porvariosmecanismoscerebra-

les, queincluyen laformaciónreticularquemástardefue dividida en areas con acciones

específicas.Estas areaslocalizadasen el tallo cerebralrecibeninformaciónsensorialy au-

mentanel nivel de respuestacerebralparatrasmitiríaal cerebro anterior (Neocortex,gan-

glios basales,sistemalímbico) víatálamo.

Algunosnúcleosdentrode la formaciónreticulartienenproyeccionesdi-

seminadas haciael cerebro anteriory atravésde estasproyeccionesse modula suactivi-

dad, aumentando larecepciónsensorial,conscienciay respuestamotora.

El nivel de respuestasedefine como lareactividaden las regionescere-

brales porlas cual estas,puedenreaccionarnormalmenteaestímulosexternoso internos.

La regulación del nivel de respuestase realiza a través de varios sistemas paralelosque

utilizan diferentesmediadoresquímicos.

La sedaciónes una disminucióndel nivel de respuesta,cuandoesta se

produce disminuyeel comportamientoespontaneoy las reaccionesalos estímulos.En un

animalsedadola trasmisióndel dolor y las reaccionesfrente a este estánatenuadas,por lo

que es difícildiscernirsi la analgesia se debe aun verdadero bloqueo delos canalesdel

doloro a unadisminucióngeneraldel nivel de respuesta.

El nivel de respuesta esmásalto debido alos mecanismosnoradrenérgi-

cos, dopaminérgicose histaminérgicos(Monti.1982,Lin 19~).La trasmisiónserotoninérgica

28

y colinérgicajuegantambiénun importantepapelen la regulacióndel nivel derespuesta.

Varios neuropéptidospueden actuar también como moduladoresen conjuncióncon los

trasmisoresclásicos.

Debidoal hechode quelas lesionesneonatalesen esta zonano conducen

a grandes cambiosen el nivel de respuestaen el momentode lalesióno de su vidaposte-

rior, se podria deducir, que lamanipulaciónfarmacológicadeuno solo de estossistemas

de trasmisión no perjudicaria gravementelos mecanismosde alerta.Los antihistaminicos

Hl producen sueñoy los antagonistas de los receptores de dopamina pueden inducir

sueño cuando se administraen elevadasdosis(mecanismodeacciónde los neurolepticos).

Es un hecho quelos agonistasalfa-2inducen sedacióny analgesia.La sustancia clásica

clonidinainducesedación dosis dependienteen diferentesespecies(KIeinIogeI. 1975,Putkonen

1977), la xilacina(Hsu 1981)otro agonistade los receptoresadrenérgicosalfa-2 esamplia-

menteutilizadaen veterinariaporsu potente acciónsedante.

La acción sedante delos fármacos agonistas delos adrenorreceptores

alfa-2tras su administración sistémica(Cedarbaun 1976)o microinyección(Cedarbaun,1977,De

Sarro 1987)se suele atribuir asu capacidad paraactivarlas neuronasdel Locuscoeruleus

(LC) que estásituada en la parte baja del tallo cerebral. Esteefectosebloqueapor los an-

tagonistasde los adrenorrecptores alfa-2 comoel piperoxan(Aghajanian,1977) Pareceser

que lasneuronasdel LC estánsujetasa un mecanismode control inhibitorio mediadopor

los receptoresalfa-2.

La estimulación eléctricadel LC conduceal estadode alerta,y debido a

queel estímulosensorialprincipalmenteel dolor, activalas neuronasdelLC (Korff,i974), el

concepto deun sistemade activaciónreticular ascendente(Momzzi,1949) estárepresentado

porel LC. La clonidinaadministradapor víaintravenosareduce laactivaciónespontanea

29

del LC perotambién larespuestaaéstimulos sensoriales,mientrasquelos antagonistasde

los adrenorreceptoresalfa-2tienen el efectocontrario.

No existecontrol virtualdel cerebroanteriorsobreel LC y por lo tantoel

aprendizaje,memoriay emociones comola ansiedadno pueden influiren la reactividaddel

LC <A~on-Jones1987)• El LC tiene prolongaciones diseminadas hacia elcerebro anterior

(Moore 1979)y su estimulaciónaumentael contenidodel AMP cíclicoen la cortezacerebral

(Korf, 1979). La aplicacióndirectade noradrenalina(Quach, 1978)o metoxamina(agonista

alfal) sistémicaaumentalos niveles corticalesde AMP cíclico, efecto que escompleta-

mente bloqueadopor la clonidina. En el sistema límbico,sin embargo, los receptoresno-

radrenérgicosquemedianel aumentodel AMI” cíclico, no sonlos receptoresalfatípicosy

las respuestas estimuladoras son bloqueadas por elpropanololque esun betabloqueante

(Mobley ,1979)

Los receptoresalfa 2 seencuentranen las terminacionespresipnápticasde

las neuronas noradrenérgicasy otras neuronas.La liberación denoradrenalinade las ter-

minacionesnerviosasinhibe estasterminacionespormediode un mecanismode autorre-

ceptoresinhibitorios quepuedenserbloqueadosporbloqueantesalfa-2 como el piperoxan

(Cedarbaunt1976)o porla yohimbina, perono porbetabloqueantes.La clonidinay los com-

puestos afinesa la midazolinadisminuyenel intercambiode noradrenalinaen el

SNC.(Anden,1970), esteefectose debeevidentementea los adrenorreceptoresalfa-2 yaque

estasaccionesson contrarrestadopor la yohimbina,el piperoxany la tolazolinapero no

por el antagonistaselectivode los adrenorreceptoresalfa-2, prazoxin(Fajnebo,197i,Starke

1973)• La administraciónde yohimbina induceal estadode alerta(1~~iPavuoñ,1980), aparen-

tementeporquehberaa las neuronasdel LC y a las terminalesdopaminérgicasde la au-

toinhibición producidaporla noradrenalinaendógena.

30

Existe tambiénevidenciade la existenciade receptoresalfa2 postsinápti-

cosde altaafinidad enlas neuronasde la cortezacentral.Estosreceptores postsinápticos

pueden mediarla inhibición de la actividadcorticaly disminuirla atención.La disminución

de la noradrenalinadel cortex frontalen la ratadisminuyela capacidadparacentrarla

atención(Mason 1980)

Los mecanismosde los receptoresde membranahan sidomuyestudiados

como mediadoresde la anestesiageneral.La anestesiaseha asociadosiemprea cambios

en la fluidezy solubilidadde la matriz lipídica de lamembrana.Seaumentarían bastante

las posibilidadesde controlar laanestesia,si se pudieran desarrollar anestésicosgenerales

con accionesespecíficas anivel de receptores. Estosfármacospreferentemente seenfoca-

rían hacia receptoresquesesituaranen estructurasdel cerebro anteriorque intervienenen

el nivel de respuesta,como los receptoresde adenosina(PhiIlis 1981) o los receptores

adrenérgicosalfa2.

Se ha descritoen la ratauna interacciónentrelos mecanismosnora-

drenérgicosy de la anestesiacon barbitúricos(Mason,i980)~ El bloqueo delos receptores

betaadrenérgicosaumenta eltiempode sueñodespuésde los barbitúricos.Seobservó que

estono era debido alas propiedadesestabilizantesde la membrana sino aun bloqueoes-

pecíficode los receptoresbeta-2.Es muy posible queposterioresinvestigacionessi-

guiendo esta linea puedan conducir aconceptosnuevos sobre lainduccióny recuperación

anestésica.

31

Mecanismos moleculares de la acción anestésicade los agonistas

de los receptores adrenérgicosalfa-2

Recientesinvestigaciones,describenlos mecanismosmoleculares delpa-

pel de estosreceptoresen la acciónanestésica.Parecequela capacidaddelos agonistasde

los adrenorreceptoresalfa-2 paradisminuir las necesidadesde los anestésicos, estárela-

cionadacon susefectosde inhibidores centrales de laneurotransmión(Maze 1987) Esta

afirmaciónse basa en el papelreguladorde la neurotransmisiónnoradrenérgicaen el

grado deanestesia(Mueller,87,.Johnston,75)• Sin embargo, es posible unanuevaexplicación

para lasacciones anestésicay analgésicade los agonistasalfa-2.

La reduccióndelas necesidadesde anestésicos volátilestrasla utilización

de Azepexole,agenteselectivo agonista alfa-2, seproducede maneradosis-dependiente,

llegando incluso a disminuirel 85% de la CAM del halotano(M~e.1988)~ La acciónde re-

ducción sobre laCAM delazepexole, puedeserbloqueadacon idazoxan(antagonistaalfa-

adrenérgico),perono porla naloxonaun antagonistade los receptoresopiáceos.Ladis-

niinución dosis-dependiente de lanoradrenalina circulanteque seproducepor laadminis-

tracióndel azepexoleno parecesersuficienteparaproducirunadisminuciónde la CAM en

un 85%, ya que la interrupciónde todoslos caminos noradrenérgicos centralessolo re-

duceen un 40%la~ Roizen, 1978)

La administraciónde medetomidina produce tambiénunareducciónen la

CAM del halotano(VickerY.1988). Igualmente, la utilización dedexmedetomidinaen ratas

disminuyede maneradosis-dependientela CAM anestésica.

En unestudiorealizadoparadeterminarlos mecanismosen los caminos

monoaminérgicosmediadospor la acciónde la dexmedetomidinaen ratas,los animales

fueron depleccionadosde catecolaminascentralescon DSP-4o 6-hidroxidopamina.Estas

32

rataspresentaronuna CAM un 40% másbajaquela del grupo control, pero después de la

administración dedexmedetomidina,seproduceunadrásticareducciónde nuevoen dicha

CAM. Estosdatos sugieren quelos mecanismosque median en la reducción de la CAM

porla administraciónde agonistas alfa-2puedenserdebidosa factores delos receptores

presinápticosalfa-2en las neuronasnoradrenérgicas.(SeSal.1988>

La dexmedetomidinaproduceun efectohipnótico dosis-dependiente.

Usandoantagonistasde los receptoresadrenérgicos,se establecela implicaciónde los

adrenoreceptores alfa-2centralesen estaacciónhipnótica,queno esta mediadaporlos re-

ceptores adrenérgicos alfa-2periféricosu otrosadrenorreceptores centrales(Aan¶~d989) La

dexmedetomidinatiene efectohipnótico. Las propiedadesanestésicasde ladexmedetomi-

dinasondebidas ala selectividadporel isorreceptor (alfa-2C10o alfa-2 C4) (Regan.1989)

Los mecanismos molecularesde analgesiay anestesiageneralson desco-

nocidos.Los agonistasadrenérgicosalfa-2representanunanueva especiede agenteship-

noticos-anestésicosdebido asu selectividadpor lugares específicos de unióny a los sis-

temas recientemente descritosde la trasmisiónde la señal a través delamembranaporel

cual, estoscompuestos ejercensus respuestasbiológicas.Estascaracterísticashanfacili-

tado una caracterizaciónsistemáticade los compuestos molecularesinvolucradosen la ac-

ción anestésica delos alfa-2agonistas.(Fig.8).

33

Fig.8: Mecanismopropuestode trasmisión dela señal atravésde la membrana,

medianteel cual los agonistasalfa-2ejercensu acción anestésica:

El agonistaadrenérgicoalfa-2 seuneal isorreceptor postsinapticoalfa-2-

C4. Lo queinduceun cambioen la conformaciónen la toxina pertussis(PTX), proteina

sensible a unirse aun nucleotido de guanina(G-Proteina), detal forma que el GDP

(guanosin-difosfato)unido en lasubunidadalfa de estaO proteina essustituidoporel

GTP(guanosin-trifosfato).Esta unión regulael canalsensitivo 4aminopiridina,biendi-

rectamente atravésde la Oproteinao indirectamentepormediodeun cambioen laactivi-

dad deun enzimaefectorquecambiael contenido intracelularo la actividadde un segundo

mensajeroque regulaunacascadabioquímicaquemodulael canal iónico de la 4aminopi-

ridina.

Agomsta4-APionsensitvo

xl

Agonistar

o20 mensajero

34

Dolor

La clonidinay la xilacinatienen efectosantinociceptivosquesoncontra-

rrestadosporelantagonistade los adrenorreceptores alfa-2idaxozan(Nolan,1987) En otro

estudioseencontróque tanto los agonistas alfa2 comolos alfa 1 sonantinociceptivosy

sus efectos son bloqueadosporel antagonista alfa-2idazoxany por el antagonistaalfal

WB 401 respectivamente(Hayes, 1986)

La conclusiónde estostrabajos es que tantolos receptores alfa-1 como

los alfa-2 puedencontribuir en los efectosanalgésicosdelos compuestosnoradrenérgicos,

mientras queen el mismoestudiosevio quesolamentelos agonistasalfa-2 inducenseda-

clon.

La noradrenalinainhibe la trasmisiónde los impulsos nociceptivos

cuandoseaplica iontoforeticamenteen las intemeuronasdel astadorsal (Belcher, 1978)o

topicamenteen la médula espinal(Reddy,1980) En la oveja laclonidinaintratecalbloquea la

trasmisión del dolor, hechoque escontrarrestadopor el antagonista alfa-2idazoxan,pero

no porel antagonistaalfa-1 prazoxino por la naloxona,lo queindica que este efecto esta

mediadopor receptoresalfa-2y no porlos receptoresopiáceos(Eisenach.1987)•

Las neuronasdel LC proporcionanun impulso descendentehaciael asta

dorsal y puedenserresponsablesde la analgesia mediadaporlos receptoresalfa. El LC se

activaporestímulos dolorosos(Korf. 1974), la estimulacióneléctricadel LC induceanalge-

sia (MargaIit.1979)poruna inhibiciónde las neuronasdel astadorsal

Mientrasque la analgesiainducidaporla estimulacióndel LC puede ser

antagonizadaporla naloxonaindicandola intervenciónde encefalinaso mecanismossimi-

lares(Margalit, 1979*),la inhibiciónde las neuronasdel astadorsalproducidaporla estimu-

35

¡ación del LCno esta influenciadapor la Naloxona.A nivel espinalel control del dolor

mediantelos mecanismosnoradrenérgicosy opiáceossonindependientesuno del otro.

El controldescendentede la trasmisióndel dolorpor la 5-hidroxitripta-

mina de las neuronasdel núcleodel rafees bienconocido.La administraciónde noradre-

nalina en el rafecerebralinhibe la proyección de las neuronassobreel astadorsal.

(Behbehani,1981) La administraciónde fentolamina disminuye la trasmisión delestímulo

nonioceptivo. Estoimplica quehay unareacciónantagónica entre la noradrenalinay la 5-

hidroxitriptaminaanivel del tallo cerebral, mientrasquetienenacciónsinérgicaa nivel de

la médula espinal.

Efectos reguladospor los receptores adrenérgicos centrales

La estimulaciónde los receptoresalfa-2 adrenérgicosde la médula

ventrolateral induce la disminucióndel tonosimpático,lo que semanifiestacomo una

reducciónde la presión arterial acompañadade bradicardia(Schmitt,1971, Kebinger1978, Van

Zwieten 1983) Los estudioscuantitativosde la relaciónestructura-actividadhandemostrado

unaexcelentecorrelación entre lapotenciade los agonistasde los receptores adrenérgicos

alfa-2y la reducciónde la presiónarterial

La administraciónintravenosade los agentesagonistasdelos receptores

adrenergicosalfa-2produceunarespuestapresorainmediataque estácausadapor laesti-

mulaciónde los receptores adrenérgicosalfa-1y alfa-2periféricosarteriales(Ruífolo, 1982)

Estarespuestase haobservadotambiénen el hombretrasla administraciónintravenosade

clonidina(Onesti.1971), Esta respuestageneralmenteesde cortaduracióny está seguidade

una hipotensión que esel resultadode la estimulacióna nivel centralde los receptores

adrenérgicosalfa-2. En cuantoa la frecuencia cardiaca, esta disminuye inmediatamente

después de laadministracióny continuareducidadurantetodoel tiempo deaccióndelfár-

36

maco.Si este esadministradodirectamenteen el sistemanervioso central, la respuesta

presorano se observa(RUffoIO.1982a,b),La bradicardiaasociadacon la acción delos agentes

agonistasde los receptoresalfa-2,puederesultaren parte de suacciónperiféricapresináp-

tica en elcorazón(Drew, 1976, Misu,1982)

A la vez que laadministraciónde fármacos agonistas delos adrenorre—

ceptoresalfa-2reduce eltono simpático,pueden aumentar eltono parasimpático.Esto se

ha demostradocon la potenciacióndel reflejo de bradicardiainducidaporla administración

intravenosade un agentepresorcomo laangiotensinaII (Kobinger,1978,Connor,1982) Esta

acciónrequierela penetraciónde los agentes agonistas alfa-2en el SNC (Kobinger.1978),

pero su lugar de acción preciso, no ha sido todavía establecido(Gillis, 1985)

Los receptorespostganglionaresalfa-2 están presentesen las fibras lisas

vascularesarteriales,lo que se ha demostrado evidenciando la respuestavasoconstrictora

producidapor laadministraciónintravenosade fármacosagonistas delos receptoresalfa-

2. Estarespuesta está producida por la altaselectividaddelos agonistasde los receptores

adrenérgicos alfa-2 como el B-HT920, B-HT 933 y UK 14,304 y es bloqueadacompeti-

tivamentepor los antagonistasselectivosde los receptoresadrenérgicosalfa-2 como son la

rauwolscinay el idazoxan.Perosin embargo,el prazoxin,un antagonista selectivode los

receptores adrenérgicos alfa-1, escompletamenteineficaz parael bloqueode esta acción

(Beraley, 1977. Docherty,1979,Drew,1979)

La activaciónde los receptoresalfa-2 produce efectos comoson: seda-

ción, analgesia, disminuciónde la ansiedad, hipotensión,bradicardia,hipotermia,in-

hibición de las funcionessecretorasy motorasdel tracto gastrointestinal

El importantepapelquesobrela regulaciónde la vigilanciade las neuro-

nasnoradrenérgicasen el Locus Coeruleus esmuy conocido(Stem~rg,1986)~ Los ago-

37

que se hademostradoen variasexperiencias usandodiferentesestímulosdolorosos

(Paalzow1982)

Los lugaressensitivosnoradrenérgicosrelacionadoscon la analgesiahan

sido localizadosen la médulaespinaly en los centrossuperioresincluidoel locuscoe-

ruleus(Stemberg1986) El locuscoeruleusreciveinervacióndirectamentede las rutasdel

dolor en la médulaespinaly en los núcleosnerviososcraneales.

Los mecanismos centrales noradrenérgicos,especialmenteel hipotálamo

esimportanteen el controlde la temperaturacorporal.Los agonistasalfa-2 producen

hipotermiadosis-dependienteen rata (Livingston 1984,Virianen 1985)

Los adrenorreceptores alfa-2 regulannumerosasfunciones gastrointesti-

nales incluyendo lamotilidad intestinaly la secreción gástrica.Estasrespuestas están

mediadas porlos adrenoreceptoresalfa-2 localizadosen las terminaciones nerviosas

colinérgicasperiféricasy en el cerebro. Laactivaciónde los receptoresinhibe la libe-

ración deacetilcolina(DíJoseph.1984)

38

Perfiles farmacológicosde la xilacina

39

Químicamentela xilacinaes: Clorhidratode 5, 6-dihidro-2 (2,6-xilidino)

(dimetil - fenilamina) - 4H - 1, 3-tiacina

Farmacológicamente la xilacina se clasifica como fármaco analgésicoy

sedante.Presentaalgunascaracterísticassemejantes a lamorfina, pero no produce

efectosexcitatoriossobre elSNC. Estudioselectroencefalográficossugierenqueeste

fármaco activalos alfa-adrenorreceptorescentrales.

La xilacina esun agentealfa-simpaticomiméticocon potenteacciónanti-

nociceptivao analgésicay comosu efectoesantagonizadopor la yohimbina queesun

agenteantagonistade los receptoresalfa-adrenérgicos,parece que estefármaco

CH3

CH3

NH

Fig.9 Estructuraquímicade la xilacina

40

ejerceaquísus principales acciones, aunque su afinidadpor los receptoresalfa-2

adrenérgicos es100 vecesmenorque la detomidina(Vi~nen, 1985)

La xilacinaproduceunamarcada reducciónen la motilidadde propulsión

del intestino (Adams, 1984,Roger,1987.Rutkowski,1989) inducehiperglucemia<Angel.1988),

efecto que estamediadopor laestimulaciónde los receptoresalfa-2localizadosen las

células betapancreáticas,las cualesinhiben la secreciónde insulina.

La xilacina aumentael volumen de la diuresis,ocurriendoel máximo

flujo entre elminuto treintay sesenta despuésde su administración.

La administraciónde xilacina altera la termorregulaciónproduciendoun

aumentotransitorio de latemperatura.También aumenta eltono uterinoenhembras

aunqueno ha sido demostradoqueproduzcaabortos(Ratila, 1988)

Se metabolizaen el hígadoy susmetabolitosse excretanpororina(G~ia

Villar, 1981)~ La administración intravenosa produce unosrápidosefectos, debido a su

alta afinidad lipídicay rápidaentradaen el cerebro.El picode efectoseobtienealos3-

5 minutos y la semividaen plasmaesaproximadamentede45 minutos

La xilacinatambiénoriginarelajaciónmuscularporinhibición de latras-

misión intraneuronalde impulsosanivel centraldel SNCy presenta efecto emético a

travésde un efectoestimulantedirectosobreel centroemético

41

Perfiles farmacológicosde la detomidina

42

Las interaccionesde la detomidina sobrelos adrenorreceptoresha sido

estudiado“in vitro” utilizando preparacionestisulares aisladasy metodología deunión a

los receptores.

La detomidina esun compuesto con potente afinidady alta selectividad

por los adrenorreceptoresalfa-2, que combina su alta solubilidad lipídicaconsiguiendo

unarápidapenetraciónen cerebro,esrápidamentemetabolizadaen metabolitos inactivos,

siendo la duraciónde suacción dosis-dependiente

Seha vistoque la estimulaciónporla detomidinade los receptoresalfa-2

en el cerebro, inducenun modelocaracterísticode respuestasfarmacodinámicasqueinclu-

yen sedación,analgesia,bradicardia ehipotensión

Fig. 10 Estructuraquímicade la detomidina

43

El efectomásaparentedeestefármacoes la facilidad paraproducirseda-

ción y disminuir el nivel devigilancia. La sedaciónque produce ladetomidinaha sido

cuantificadamediante modelos animales clásicos,como porejemploel alargamiento dosis

dependientedel tiempode anestesia inducidopor barbituricosen ratones(Virtannen,1985)

La detomidinatienepotentes efectosantinoci4ceptivos,dosisdependien-

tesen modelosexperimentalesen los quese utilizan distintosestímulosdolorosos enratas

y ratones.

Estudiospara ladeterminacióndel poderanalgésicode estefármacoreali-

zados con ratonesdeterminanque dosisde 30 pg/kg inducenrespuestaspositivas en la

inhibición del test deKosterdel ácido acético(Mac Donald, 1989),aunqueun problemaim-

portante enestaspruebases la dificultad para distinguirentrela verdadera analgesiay la

incapacidadde reaccionaral estímulodoloroso.Aunquecon las dosis que aumentan el

umbralnoc4ceptivono se manifiestansignosde depresión,lo que indica que se produce

unaverdadera analgesia

Todoslos agonistas alfa-2 inducenun patróndecambioscaracterísticos

en el sistemacardiovascular, bajasdosisde Detomidinadisminuyenla presión arterialy

la frecuenciacardiaca(Savola,1985); si se aumentanlas dosis elcomponente postsináptico

vasoconstrictor restauraparcialmentela presiónarterial,aunque lafrecuenciacardiaca

permanece disminuida

La detomidinainduce hipotermiaqueen el casode la ratapuede llegar a

ser de30C por debajode la temperaturanormaldel animal(MacDonaid,1~)~ La detomidina

administradaa bajas dosis causahipotermiaque puedeser bloqueadacon el antagonista

yohimbinay a dosismás altasla temperaturavuelvea ser normalo superior a lanormal.

44

Varios estudioshan demostradoque la detomidina es capaz deproducir

midriasis en rata a través de laestimulaciónde los adrenorreceptoresalfa-2 (Hsu

1981,Virtannen 1985)

45

Perfiles farmacológicosde la medetomidina

46

La medetomidinaesun derivadometiladode ladetomidina

Es unnuevocompuestocon unagranactividad selectiva sobrelos alfa-2

adrenorreceptoresque presenta propiedadessedantesy analgésicas enlos pequeños

animales.

El perfil de la medetomidinacomoun agonista alfa-2adrenoreceptorha

sido estudiadoutilizando modelos“in vivo” e “in vitro”. Experiencias de unión alas

membranascerebralesde la ratahandemostradoquela medetomidinatienealtaafini-

dad frentea los receptores alfa-2y baja afinidad porlos receptores alfa-1(Virtanen

1988a)~ De estosresultados es posiblecalcularuna relaciónde laselectividadalfa-

2/alfa-1, y es posible observarque es muchomásalto para lamedetomidina(1620),

que para la detomidina(260), y queparala xilacina(160).

NCH3

CH3

Fig. 11 Estructuraquímicade la medetomidina

47

Perfiles farmacológicosdel atipamezol

48

El Atipamezolesel(4-(2-etil-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H - imidazol hidroclo-

ridrato MPV-1248; Farmos Uroupltd.)

Fig. 12 Estructuraquímicadel atipamezol

Es unnuevo, potentey selectivoagenteantagonista alfa-2 que es capaz

decontrarrestarlos efectosde la medetomidina,xilacinay detomidina.El atipamezol, no

parecetenerotras interacciones significativasanivel de receptor,siendomáspotentey se-

lectivo enlos modelos farmacológicosy en animales delaboratorioque el idoxazany la

yohimbina.

Durantelos últimosañossehanhaido acumulandodatossobreel usode

antagonistas alfa-2 par lareversiónde los efectosanestésicoso sedantesinducidos porlos

agentesagonistasalfa-2. La yohimbinasolao combinadacon 4-aminopiridinao fisostig-

mina , idoxazan, tolazolinay el analéptico doxapran sehan utilizado en los animales.

(I-Isu. 1985)~ En gatosse hautilizado, yohimbina,tolazolina, prozocinao 4-aminopiridina.

La selectividaden la relaciónalfa-2alfa-E del atipámezol es 200o 300

vecesmayor queel idazoxano la yohimbinay no tieneactividad sobrelos siguientesre-

N-H

49

ceptores:Beta, histaminérgicos,serotoninérgicos,muscarinicos,dopaminérgicos,

GABAérgicos,opioides,benzodiacepínicos.Igual quelo queocurrecon layohimbinay la

telazolina,el principal efectodel atipamezolesta relacionadocon un aumento denoradre-

nalinaanivel central

La administraciónde antagonistasalfa-2 no esta exentade riesgos.(Hsu.

1987)• Frecuentementetrasunaadministraciónintravenosarápida seproducehipotensióny

taquicardia,aunquesi seadministralentamentey en la dosis adecuada esmuy raro que

aparezcanreaccionesdesfavorablesen animalessanos.Las posiblesrepercusioneshemo-

dinámicasdesfavorables, iránsiendocada vezmenosfrecuentesconformese desarrollen

antagonistasmásespecíficos.

Es necesario,todavía,continuarcon la valoración deestosantagonistas

antes de poderutilizarlos rutinariamenteenla prácticaveterinaria.Sedebe conocersi hay

diferenciasentreespeciesy cualesson las implicacionesde esta variaciónen cuanto a la

sensibilidadantelos agonistasalfa-2, con respectoal perfil farmacodinámicode cadaanta-

gonista alfa-2.

50

1.3Objetivos

51

Los objetivosde estetrabajopretendendeterminar:

- Accionesde la xilacina, fármacoagonistade los receptores

adrenérgicos alfa-2 sobre elsistemacardiovascular, mecánicaventilatoriay efectos

analgésicosen la especieporcina

- Accionesde la detomidina,fármacoagonistade los receptores

adrenérgicos alfa-2 sobreel sistemacardiovascular, mecánicaventilatoriay efectos

analgésicosen la especieporcina

- Accionesde la medetomidina,fánnacoagonistade los recepto-

resadrenérgicosalfa-2 sobreel sistemacardiovascular,mecánica ventilatoriay efectos

analgésicosen la especieporcina

- Accionesdel atipamezol,fármaco antagonistade los receptores

adrenérgicos alfa-2 sobre elsistemacardiovascular,mecánicaventilatoriay efectos

analgésicosen laespecie porcina.

52

2. Material y métodos

53

2.1 Material

54

2.1.1. Animales

Para larealizaciónde estetrabajo,seutilizarón30 cerdoscrucede lasra-

zasLandracey LargeWhite, conun pesocomprendidoentre15 y 35 Kg de peso, de 2 a

3 meses de edad,sin distinciónde sexo,que sonlos quehabitualmente se utilizan en el

Servicio deCirugía Experimentalde la Clínica Puertade Hierro.

Estosanimales fueronvacunadoscontrala enfermedad deAujezsky y

parvovirosisporcina y desparasitadoscon Oxibendazolcontravermes redondos.Una

vez que son ingresadosen el servicio de colonia de animales de laClínicaPuertade

Hierro, fueronestabuladosy observadosdurante una semanay alimentados“ad libitum”

con pienso compuesto. Previamente ala experiencia sufrieronayunode 24 horasde in-

gesta soliday 4 horasde privaciónde agua.

2.1.2. Instrumental

2.1.2.1. Anestésico.

Pararealizarla anestesiade estosanimalesse utilizoel siguienteequipa-

miento:

Oxigenoprocedentede la redgeneraldel hospital

Protoxidode Nitrógenoprocedentede la red generaldel

hospital.

Rotametrosde precisión parala dosificaciónde Oxigenoy

protoxidode NitrógenoOhmeda-BOC

- Isoflurano( Abboth)

- Vaporizadorde precisióncon compensaciónde temperatura

calibradopara laadministraciónde Isoflurano(Ohmeda-BOC)

- Carrode anestesiadotadocon válvulade oxigenodeemergencia

(Ohmeda-BOC)

55

- Carrode anestesiadotadocon válvula de oxigenode emergencia

(Ohmeda-BOC)

- Circuito semicerradocircular pediátrico dotadocon dos válvulas

unidireccionales,dispositivo contenedorde cal sodadapara laabsorciónquímicade C02

(Ohmeda-BOC),reservoriode 1,5 1. y válvula de sobrepresiónsituadaen boca depa-

ciente(Ohmeda-BOC).

- MascandeHall

- Tubosendotraquealestipo Portexcon manguito debajapresión

delos números5 al 6.

- Laringoscopiode pala larga

- Gasasy cintasde fijación

- Catéteresdeteflón tipo Abbocath

- Jeringasde 1,5, 10 y 20 ml

- Agujashipodérmicas.

- Monitor de la concentraciónfinal corrientede anestésicoshalo-

genados (Ohmeda-BOC)y sistemade acoplamientoal circuitoanestésico.

2.1.2.2. Quirúrgico:

Paralas maniobras quirúrgicasque serealizarónen estaexpe-

rienciaseutilizaron:

- Pañosde campo

- Pinzascangrejo

- Bisturí

- Bisturíeléctrico

- Tijeraslargas

- Tijeras cortas

- Separador

- Disectores

- Portaagujas

- Pinzasde diseccióncon y sin dientes

- Suturasde sedadel numero00

- Gasas

- Suerosalino

- Guantes

56

2.1.2.3. Obtención de valores:

Parala monitorizacióny recogidade los valoresen estaexperien-

ciaseutilizo el siguienteequipamiento:

2.1.2.3.1. Parámetros hemodinamicosy cardiovascularesdirectos:

La medidadelos valoresde estosparámetrosse realizoen unato-

rre integradademonitorizaciónHelliger con entrada para doce canales deregistrocon

presentaciónsimultanea enpantallaen formade curva,digitalizandolos valoresmáximo,

mínimoy medio en mm de Hg(presiones),latidos porminuto (frecuencia cardiaca)y

1/mm (Gastocardíaco) de cuatrode estos.El equipamientopara la recogidade los valo-

resfue el siguiente:

•Presiónarterial sistólica,diastólicay media:

- Catéteresde teflón montadossobreguíametálica tipo

Abbocathdel numero180

- Llavesde trespasos

- Prolongadoresde linea arterialde polietilenoPortex® de

1,5 m de longitud

- Transductorde impulsosmecánicosa eléctricosHelliger.

- Suerosalinoheparinizado(10Ul/mí)

- Jeringasde 20 ml (Fabersanitas)

•Presiónvenosacentral:

Set “paracateterizaciónvenosaconstituidoporun fia-

dormetálicoflexible, catéterdePVC y catéterdeteflón con válvulaantirretorno,

dotadode unaderivaciónen T” conllave de trespasosparalavado.

57

- CatéterSwanz-Ganzcon 2 vías,unadistal y otraproximal, dotadode

un bajón inflabley un termistoren la zonaterminaldel que seutiliza para estamedición,

solamentela luzproximal

- Transductorde impulsosmecánicosa eléctricosHelliger.

- Llavesde trespasos

- Jeringasde 20 ml

- Suerosalinoheparinizado.

‘Presión dela arteriapulmonar:

peroseutiliza la luzdistal del

- Mismo equipamientoque para la presión venosa central,

catéterSwanz-Ganz

‘Presióncapilarpulmonar

- Mismo equipamiento que para la presión anterior, pero

lasmedicionesse realizancon el bajón terminalinflado

. Frecuenciacardiaca:

- 4electrodosde pinza

- Electrocardiogramaen derivaciónII

‘Gastocardíaco:

- Parala medicióndel gastocardiacoseutiliza un catéter

Swanz-Ganz, esun catéter depolivinilo flexible quepresenta una marcacadacincocen-

tímetros, tieneen su interior doslucesunadistal que terminaal final del catétery otra

58

proximalquedesembocaa unadeterminada distanciade laprimera,presenta tambiénun

balónque sepuedeinflar con 1,5ml de airey un termistoren la zonafinal.

- Suerosalinofrio

- Jeringasde SmI

- Ordenador parael calculo deáreade lacurvade gasto

cardiacointegradoen la torrede monitorizaciónquecuentacon un termistor para lame-

dición de la temperaturadel suerofrio.

2.1.3.2 Mecánica ventilatoria.

Parala recogidade los valoresde mecánicaventilatoria: Volumen

corriente, volumenminutoy frecuenciarespiratoriaseutilizo el siguienteequipamiento:

- Espirómetrode Wrigth

- Circuito semicerradocircularde administraciónde agen-

tesanestésicosinhalatorios.

2.1.3.3 Gasometría sanguínea y equilibrio acido-basico:

El materialutilizado fueel siguiente:

- Equipoanalizadordegasesen sangreIL-206

- Jeringasde 2 ml

- Agujasde 19 G

- Heparinasódica

2.1.3.4 Analgesia:

- Pinzamosquito.

59

2.1.3.Fdrmacos:

- Xilacina( Rompun®, LabBayer)

- Detomidina(Domosedan®, Lab. Smith-Kline Beecham)

- Medetomidina(Dormitor®, Lab. Smith-MineBeecham)

- Atipamezol (Antisedan®,Lab.Smith-KlineBeecham)

60

2.2.-Métodos

61

Protocolo experimental:

El procesose puededividir en tresfases,en la primera se induceal ani-

mal a la anestesiay se cateterizan la venay arteriafemorales,En la segunda seadminis-

tran los fármacosestudiados. En la tercera seprocesanlas muestras de sangre para la

determinaciónde las presiones parcialesde los gasessanguíneosy el equilibrio ácido

base.

Se establecieroncincogruposde seis animalescadauno, atendiendo al

fármacoqueselesadministró:

—I

— II

— III

-IV

-V.

Testigo, suero salinoí.v.

Xilacina a dosisde 2 mg/kgi.v

Detomidinaadosisde40pg iv

Medetomidinaadosisde40 pgiv

Atipamezoladosisde 200pg iv

TOMA DE VIAS20/o

1,3% TValoresbasalescF/o

Cancentracion finalcorriente Isoflurano

0 2 5

11±

Tiempo

15

1w w w

30 45 60

£11wwTAdmon farmaco

Fig. 13 Esquemadel protocoloexperimental

62

3.2.1 Inducción anestésicay cateterización de vías vasculares

Los animales fueron inducidos a la anestesiapor vía inhalatoria

con isofluranovaporizadoal 5% en unamezclade oxigenoy protóxido de nitrógeno

30%y 70%respectivamente.Estosagentes seadministranpormediode una máscara de

Hall adaptada porun lado alas fosasnasalesdel animaly porotro aun circuitosemice-

rradocircular.

Unavez conseguidoun plano anestésico suficientese realizola intuba-

ción endotraqueal, esta se realizócon el animalen decúbitoprono, se procedio a laaper-

tura de la boca condoscintasde gasay con la ayudade un laringoscopiode palalargase

visualizóy deprimió laepiglotis, introduciendoun tuboendotraquealrealizandoun giro

de 1800 parasu definitivacolocaciónen la traquea,sellena el balónqueocluye latraquea

con5 ml de aire, secompruebala permeabilidadde la víaaéreay se fija el tubo al maxilar

superior.

Sesuprime posteriormente la administraciónde protoxidode nitrógeno,

se administra oxigenoal 100%.Cuandoen el monitorde laconcentraciónfinal corriente

de isofluranoseestabilizoen 2%, seconectael espirómetrode Wrigth.

Seefectúola cateterizaciónde la venay arteriafemoralesde acuerdo a la

técnicasiguiente:

- Se realizaunaincisión de 5 cm. de longitud en la regióningui-

nal, donde transcurrenestos vasos

63

- Se disecaronambosvasos, colocando dossuturasde sedade

2/0 encadavaso, unaproximal y otradistal, a continuación seprocedea la ligadura de

las suturasdistalesen ambos.

- En la arteriafemoral,a la vez que se tracciona suavemente de la

ligaduraproximalparaevitar la salidadesangreseintroduceun catéter tipo Abocath ®,

del que posteriormente seretira la agujaparaevitar la roturadel vaso, se adapta el catéter

de teflón aunallave de trespasosy aun catéterrígido de polietilenoque sellenade suero

salinoheparmnizado,que a su vez estaadaptadoaun transductorqueconviertelos impul-

sosmecánicosaeléctricosqueserán registradosen la torre integradade monitorización.

- En la venafemorala la vezquese traccionasuavementede la li -

gaduraproximal para evitar la salidade sangreseintroduceun fiador metálicoflexible

sobreel que se insertaun catéterde PVC con punta,sobre elqueva montadoun catéter

de teflóndel numeroSG, quetieneen un extremounaválvulaantirretornoy unallave de

trespasos,posteriormentese retiranel fiador metálicoy el catéter de PVC,de manera

que en la vena solo quedael catéterde teflón, quepermiteque a travésde la válvula se

pueda insertarel catéterSwanz-Ganz.La colocaciónde este catéter se realizaobservando

en la torre demonitorizaciónlas presionesquesetrasmitendesdela parteterminalde di-

cho catéter,con arreglo a la técnicasiguiente:

- Se lavancon suero salino heparinizadolas lucesproximal y distal del catéter.

Se adaptan dos llavesde tres pasosa las entradasde dichas luces parapoderprocedera

sulavado.Seconectaun transductordepresióna la luzdistal y la escaladel monitor a 1

mm de Hg porcm depantalla.Seefectúael calibrado aO y secomienzaaintroducirel

catéter,a travésde la válvula antirretornodel catéterde teflón insertadoen la vena

femoral, primerose observa la presiónde la arteria femoral,después,seobservala

64

presión en la vena cava,momentoen que seinfla con 1,5 ml deaireel balón terminal

para que seaarrastradopor el torrentecirculatorioa la aurículaderecha,ventrículodere-

cho y arteriapulmonar.

3.2.2 Mantenimientoanestésico:

Una vez cateterizadoslos vasosse infiltra la zonacon lidocainaal 2%,

para evitarel posibledolorde la incisiónquirúrgicay queasu vez este influya enlos pa-

rámetroshemodinamicosy sedisminuyela concentraciónadministradade anestésico

hasta que la concentración final corriente se sitúaen 1.3%(aproximadamente1 CAM),

concentraciónquesedeja fijahastael final de la experiencia.

Registrode valoresbasales:

Cuando la concentración final corriente deisofluranoseestabilizaen

1,3% seprocedearecogerlos parámetrosquevamosa considerarbasalesy que sonlos

del puntode partida de laexperiencia.Los valores basalesrecogidos serelacionanen la

tabla7

- Presión arterial diastólica - Presión arterial media

- Presión de la arteria pulmonar media

- Volumen minuto

- Presión capilar pulmonar

- Volumen corriente

- Frecuencia respiratoria

- Volumen sistolico

- Presencia o ausencia de analgesia

- Rendimiento cardíaco

- Resistencia vascular sistémica

- Presión de perfusión coronaria

- Resistencia vascular pulmonar

- Gases en sangre arterial

Tabla 7 Parámetrosestudiados

65

Registrode valores:

En estafasese recogenlos valores citadosen la tabla7, a los 2, 5, 15,

30, 45 y 60 minutos

La mediciónde los parámetrosde mecánicaventilatoriaserealizapor

mediodel espirómetro de Wrigthque permiteconocerel volumende gas espiradoo vo-

lumen corriente (VC) encadarespiracióny el volumende gasespiradoen un minuto

(VM).

La medicióndel gastocardiaco(GC) se efectúapor el métodode termodi-

lución, conectandola luz distal del catéter SwanzGanza un ordenador integradoen la

columna demonitorización.El principio utilizadoesel siguiente:El ordenador pormedio

del termistor integradoen el catéter,determinala temperatura sanguíneadel animal,

también conoce la distancia entreel termistory la salidade la luz proximal del catéter,así

como latemperaturay el volumendel suero filo quese administrapor la luz proximal.

Porla administraciónde este suerofilo se produceunadisminución de latemperatura

sanguíneaduranteel trayectode la salidade la luzproximalque es registradaporel ter-

mistor con loqueel ordenadorpuedecalcularel volumende sangrequeel corazónbom-

bea porminuto.

La mediciónde la presiónen la arteria pulmonar(PAP) se realizaconec-

tandoun transductorde presión a la entradade la luzdistal del catéter Swanz-Ganz, ya

que la salidadistal esta colocadaen dichaarteriay trasmite la presión existente en esa

zona alosciloscopioquela presentaen formade curvay digitaliza los valores

66

La medición de lapresióncapilar pulmonar(PCP)serealizaconectando

un transductorde presión a la entradade la luz distal del catéterSwanz-Ganz, loque

permiteporel osciloscopioel análisisgráficode la presiónexistenteen esazona,presen-

tandolaen forma de curvay digitalizandosusvalores.A diferencia de lamedidaanterior,

esta serealizainflandoel balóndistal del catétercon lo quesolo mide la presiónde re-

torno de la circulacióncapilarpulmonar.

La mediciónde la presión venosa central (PVC)se realiza conectandoun

transductorde presión a la entradade la luz proximaldel catéterSwanz-Ganz,cuyasa-

lida esta situada anivel de la vena cavalo quepermiteporel osciloscopioel análisisgrá-

fico de lapresiónexistente enesazona,presentandolaen formade curvay digitalizando

sus valores.

Las medicionesde presión sistólica(PAS), diastólica(PAD) y media

(PAM), serealizanconectandoun transductorde presión alcatéter rígidode laarteria

femoralque quela presentaen formadecurvay digitaliza los valores

Periódicamentey antesde cadamedición,se procedeal lavadode ambos

catéteres con una soluciónde suerosalinoheparinizado (10U.I heparina/mí)paraevitar

la coagulacióny la posible amortiguaciónde las ondas de presión tanto venosascomo

arteriales.

La frecuenciacardiaca semonitorizamedianteelectrocardiografiaen deri-

vación II, paralo quese sitúaun electrodoen cadaextremidaddel animal.

Las medidashemodinamicasindirectassecalcular~hde la siguientema-

nera:

67

- Resistenciavascularsistémica:

RVS=PAM-PADx8O/GC

- Resistenciavascular pulmonar

RVP=PAP-PCPx8O/GC

- Volumensistolico:

VS = GC x 1000 / FC

- Presiónde perfusión coronaria

PPC=PAD-PCP

-Rendimientocardíaco

RC = PAS x FC

- Indicecardiaco

IC = GC / kg

La valoración de la analgesia serealizoevaluandola sensibilidadpro-

funda mediante el pinzamientodel pliegueinterdigital con unapinza.Seanalizóla pre-

sencia o ausenciade reacción frente al estimulodoloroso,clasificandola respuestaen

positivao negativa

Pormediode una jeringaheparinizadase extrajeron2 ml de sangrearte-

rial de formaanaerobiadel catéterinsertadoen la arteriafemoral quefue conservadaen

hielo para después ser procesada

2.2.3. Procesadode valores de presión parcial de gasesen sangre

y equilibrio acido-base:

Las muestras desangrearterial recogidaen los puntosdel estudioesprocesada

en un analizadorautomáticode gasesen sangre queproporcionalos siguientesvalores:

-pH

- PO2

- pCO2

68

2.3. Método estadístico:

El estudioestadísticoseefectúorealizandounacomparación medianteanálisisde

vailanza(ANOVA) entrelos fármacosy un ANOVA comparando la evoluciónde cada

fármaco enel tiempo.

Posteriormentese realizael “test” de comparacionesmúltiples de Newman-

Keuls. Siempre se valoran nivelesde significacióninferioresal 0.05.

Los datos fueronprocesadosmedianteun sistemainformáticoMICROVAX-II,

adscritoal Serviciode Bioestadisticade la Clínica Puertade Hierro

69

3.- Resultados

70

Los resultados obtenidosen estetrabajosepueden dividirde la siguientemanera:

• Parámetroscardiovasculares:

- Gastocardíaco

- Indicecardíaco

- Frecuenciacardiaca

- Volumensistolico

- Presión arterialsanguíneasistólica

- Presiónarteria] sanguíneamedia

- Presiónarterialsanguínea diastólica

- Presión venosa central

- Presiónde perfusión coronaria

- Rendimientocardíaco

- Presiónmediaen arteriapulmonar

- Presiónmediaen capilarpulmonar

- Resistenciavascular

- Resistenciavascularpulmonar

• Parámetrosrespiratorios:

- Frecuencia respiratoria

- Volumenminuto

- Presión Parcialde C02 en sangrearterial

• Analgesia

• Equilibrio acido-basico:

- pH en sangrearterial

Todoslos valoresseexpresanen formade tablay gráficoconlos valoresmedios

y el error estándary tablascon la significaciónestadística.

71

Gasto cardíaco

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

xilacina 3,60±0,62 68+0,6 2,97+06 3 23+0 5 3,50±0,5 3,38±0,53 33+0,6

Detomidina 3,22±0,3 2,32±0,2 2,35±0,22,70±0,33 00+03 2,95±0,42,82±0,3

Medetomidi 3 22+03 2,32±0,2 2,35±0,2 2,70+03 3,00±0,3 2,95±0,4 2,82±0,3

Atipamezní 3,58±0,53 47+0,3 3,45+0 3 3 53+0 3 3,68±0,4 3,60±0,3 3,55±0,3

Salino 3 32+05 3,25±0,3 3,12+03 3 42+0 4 3 43+04 3,25±0,4 3,52±0,5

TablaOC 1. Se expresaen litros/minuto

Gastocardiaco1/ni

0’ 2’ 5’

TiemDa

----a--.

—A---

sal¡no

xilacina

detomidina

medetomidina

atipamezol

15’ 30’ 45 60’

GráficoOC 1.

/45j

4,0-

3,5 -

3,0-

2,5—

2,0—

1,5y

72

Significación estadísticaglobal de la evoluciónde cada fármacoen el tiempo y significaciónestadísticarespectoal grupo control

4. 5~

H4.0~

N.S.

2. —

2.O~

‘.5

4,5

4,0

p.c0’01.2,5

2,0

1,5

4.5 —

4.0 -

3.5 —

p’cO.01 3.0 -

2.5 —

2.0 —

1,5

pc0.01. 2,5

2,0

-~.0

3,0

N.S.

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ Co’

0’ 2’ 5’ 15’ 50’

— t4 4

A

‘4,

.4.

r

Gráfico G.C. II 1.

Gráfico G.C. 112.

dat.. .t.•.I

Gráfico G.C. 113.

2 niodatomIO•.,

Gráfico C.C. U 4.

Gráfico G.C. 11.5..

N.S.: No significativo;** p<O.O5; ~ pc0.O1

0’ 2’ 15’ 30’ 45• 60’

-. ‘1

73

Comparación estadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio

GCSO GCXO GCDO GCMO

GCXO

(lCDO

OGMO

GCAO

GG5O GCXO (lCDO OGMO GCSO GCXO (lCDO GCMO

GCXO

(lCDO

OCMO

OCAO

GCSO GCXO (lCDO GCMO GCSO GCXO (lCDO OGMO

N. 5.

NS.

N. 5

N.S ¡NS N. 5

N.S N.S N.S N.S

NS.

GCSO GCXO (lCDO GCMO

GCXO

(lCDO

OGMO

GGAO

GC: Gastocardíaco;S:Salino;X: Xilacina; D:N.S.: No significátivo

GCXO

(lCDO

GCMO

(lCAO

GCSO GCXO (lCDO GCMO

N.S.

Detomidina;M:Medetomidina;A: Atipamezol;

NS.

GCXO

(lCDO

GCMO

GCAO

N. 5. NS.

(lCXO

(lCDO

GCMO

(lCAO

GCXO

(lCDO

OGMO

GCAO

N.S.

NS.

Tablas G.C. II 1, 2, 3, 4, 5.

74

Con respectoal gastocardiaco,hemosencontradolos siguientesresultados:

Tras laadministracióndeXilacina, Detomidinay Medetomidina, sepre-

senta una disminucióndel gastocardíacoque encuentrasusmayores valores alos 2 minutos,

como se describeen las tablasOC II 1, 2,3 y se va recuperando hastaquea los 15 minutos se

aproxima alos valoresbasales.Estadisminuciónno esestadísticamentesignificativa,debido a

queno existe uniformidaden el pesode los animales,porlo quese realizael estudiodel índice

cardiacopara eliminar lavariablepeso.

Tras la administraciónde Atipamezolno se produjeron variaciones

estadísticamente significativasen esteparámetro.

II

75

Indice cardíaco

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

xilna 144±12 106±15 119±13 138±9 146±15 139±13 139±13

Detonadina 174±18 123±11 125±11 143±14 150±13 156±16 148±15

Medeto¡nidi 160±19 111±13 139±10 170±15 162±18 150±15 152±15

Atipzmezot 181+’4 189±22 185±21 191±26 200±28 195±24 192±21

Salino 169±15 168±15 160±9 177±13 178±14 167±14 180±19

Tabla I.C. 1 Se expresaen ml/kg de peso

Indice cardíaco ml/kg

¡ • ¡ • ¡ • 1 1 U

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Tiempo

salino

xilacina

detomidina

medetomídína

atipamezol

Gráfico l.C 1

240

220—

200—

180-

160”

140 -

120-

100-

80

1

76

Signiticación estadísticaglobal de laevolucióndecadafármacoen cl tiempoy significacíónestadísticarespectoal grupo control

n

240”

220”

200

• 50 —

p.c0.01.140

120 —

100 —

80

llacA

nt-arico 1.C. IX 2

0’ 2’ 5’

-‘‘ a etomldlna

Grafloo ¡.C, ti 3

240

220

200

180

160

140

120

100

80

240”

2 2 0”

2 0 0”

180”

100~

N.S. ¡40”

1 :2 0”

-100”

mnedetomldtn

Grafico XC II 4

— ti ¡5’ — O ¡5>’

O.flcoIC It 5

NS.

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

2 4 O”

2 2 0’

2 0

1 8 0”

160”

1 46”

12 0—

1 0 O”

so

¼ -4

15’ 30’ 45’ 60’

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

0’ 2’ 6’ 15’ 30’ 45’ 00’

N.S.: No significativo; ~ p-cO.05; *fl

‘7>7

Comparación estadísticaentrelos fármacosenlos distintostiemposdel estudio

ICSO ICXO lCDO ICMO

ICXO

lCDO

1CMO

ICAO

NS.

ICS2 10(2 ICD2 ICM2

N.S p’cO.O1 pcO.0S pcO.Ol

p.cO.Ol

ICS15 10(15 ICDlS ICMJÁ

N. S.

1C845 1CX45 1CD45 1CM45

N.5.

NS. N.S

N.5 N.5 N.S

N.S N.S N.5 N.5

P.C0’05

P.C0.05

P.C0.05 ¡

N.5 1N.S ¡ N.8

1CS5

ICXS

ICDS

ICM5

[CAS

ICX3O

ICD3O

ICM3O

ICA3O

ICX6O

ICD6O

ICM6Q

ICA6O

NS.

IC: Indicecardiaco;S:Salino;X: Xilacina; D:N.S.: No significátivo

NS.

N. 5.

N.S

10(5 ICD5 ICMS

N.S pc0.05 p’cO.O5 N.S

p’cO.05

ICS3O ICX3O ICD3O ICM3O

NS.

ICS6O ICX6O ICD6O ICM6O

N.5.

NS. N.S

N.S N.S N.S

N.S N.S N.5 N.S

N. 5.

Detomidina;M: Medetomidina;A: Atipamezol;

Tablas I.C. II 1, 2, 3, 4, 5.

N.S ¡N.S N.8

10(2

JCD2

ICM2

ICA2

10(15

ICD15

ICM15

¡CA 15

ICX4S

ICD4S

ICM4S

¡CA45

78

Los resultadosobtenidosrespectoal Indicecardiaco confirmanlos resul-

tadosdel gastocardiacoencontramosquela disminuciónde este parámetro adquieresignifica-

ción estadística alos dosminutostrasla administraciónde los fármacos agonistasdelos recep-

tores adrenergicosalfa2(Gráficos IC II 2, 3 y 4).

Al igual queocurrecon el gastocardíacola administraciónde atipamezol

no variasignificativamenteel índicecardíaco

II

79

Frecuencia cardiaca

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xxlacma 127±10 94±6 89±4 90±4 96±5 107±3 105±5

Octonadina 123±10 101±4 98±5 97±6 95±5 98±3 96±4

Medetomidi 105±5 96±3 99±3 100±4 99±4 100±4 99±3

Atipamezol 132±10 157±8 163±12 161±13 154±11 151±12 147±10

Salino 134±7 132±7 132±8 133±8 132±9 133±11 135±13

TablaF.C. 1 . Se expresaen latidos/minuto

Frecuencia cardiaca

• 1 • ¡ • 1 • ¡ •

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Tiempo

—o--

--A—

salinoxilacína

detomidína

medetomidina

Atipamezol

Gráfico F.C. 1

180

160-

140 -

120

100-

80

II

80

Significaciónestadísticaglobal de laevoluciónde cada fármacoen el tiempoy significaciónestadística respecto al grupocontrol

NS. -

p>c0.01.

~~<o.oí -

pcO.01.

hl iiiGrafico F.C. 11.1

Grafico F.C. 11.2

Grafico F.C. 11.3

Grafico F.C. 11,4

— A.t¡p.fl~...¡I

Grnfico F.C. 11.5

fN%.N.

-0’

1 8

1 ‘70

160

1 SO—

1 4 O~

130

120

1 1 <b

1. 00—

90

80

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

N.S.: No significativo; ** p<O~OS; pcO.01

SI

Comparación estadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio

FCSO FCXO FCDO FCMO

FCXO

FCDO

ECMO

ECAO

NS.

FCS2 F0(2 FCD2 FCM2

p<0.Ol p.CO.Ol pczO.Ol p’cO.01

pcO.Oi

FCS1S ECXL5 FCD1S FCM15

P.C0’01

pcO.O1 N.S

p=O.Ol N.5 N.S

p.CO.05 p<O.OI p.C0.O1 p’c0.01

p.C0.01

P.C0’01

P.C0.01

N.S ¡N.S ¡ N.5

FCSS FCXS FCDS FCM5

F0(5

FCDS

FCMS

FCAS

FCX3O

FCD3O

FCM3O

FCA3O

p.cO.Ol

FCS45 FCX4S FCD4S FCM4S

P.C0.01

FCX6O

FCD6O

FCM6O

FCA6O

p’<0.01 p<O.Ol P.CO.Ol P.CO.Ol

p.c0.O1

FCS3O FCX3O FCD3O FCM3O

p’c0.01

p<O.01 N.5

p”ZO.01 N.5 N.S

p<0.0S p.C0.01 p<O.Ol p<0.Ol

pcO.Ol

FC560 FCX6O FCD6O FCM6O

P.C0’05

pcO.Ol N.S

p<O.O5 N.S N.S

N.S p<O.Ol p<O.Ol p<O.Ol

p’cO.Ol

p<O.o1

pcz0.01

p.C0.01

N.S ¡¡‘4.5 ¡ N.5 ¡

rC: Frecuenciacardíaca;S:Salino;X: Xilacina;D: Detomidina;M: Medetomidina;A: Atipamezol;N.S.: No significátivo Tablas F.C. II 1, 2, 3, 4, 5.

FCX2

FCD2

FCM2

FCA2

FCX1S

FCD15

FCM15

FCA15

FCX45

FCD4S

FCM45

FCA45

82

Con respectoa lafrecuencia cardiacanuestros resultados expresan que

esta disminuye de una manera estadísticamente significativa tras la administraciónde xilacina,

detomidinay medetomidina(GráficosFC. II 2,3 y 4), durante todo el tiempo quedurael es-

tudio, mientras que tras laadministraciónde atipamezol,la frecuenciacardíacaaumentatam-

bién deformaestadísticamentesignificativadurantelos 30 primeros minutos (Gráfico FC II.

5) con respectoal grupo 1 al que se leadministra exclusivamentesuero salino.

83

Volumen sistólico

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacma 28±2 29±4 33±6 36±4 36±4 32±4 32±4

Detomidina 26±2 23±1 24±1 28±1 32±1 30±3 29±3

Medetomidi 30±2 23±2 28±2 34±2 32±2 30±2 30±3

Atipamezol 27±2 24±1 23±1 24±1 26±1 26±1 26±1

Salino 25±2 25±1 24±1 ‘6+1 26±1 24±2 ‘6+1

Se expresa en ml

Volumen sistólico

¡ • ¡

0’ 2’ 5’¡ • ¡

15’ 30’

y

u-—

salino

xilaoina

detomidina

medetomidina

atipamezol

Tiempo

GráficoVS. 1

50

40-

30-

20-

10 e,

45’ 60’

84

Significaciónestadísticaglobal de la evoluciónde cadafármaco enel tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control

N.S.

p’cO.01. 30’

P.C0.01

5 0 —

45-

40

35 -

30”

P.C0.01.25 -

20”

15

1

A-~-__ ->

4

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

50~

45~

40 -

35

30~

25

20 -

150’ 2’ 5’ 15’

N.S.: No significativo; ** p<O.05;~ p’c0.0l30’ 45’

Graficov.S. 11.1

Grafico V.S. 11.2

Grafico V.S. 11.3

Grafico V.S. 11.4

—‘‘——‘ atIpanhulZOl

Grafico VS. 11.5

60’

II

85

Comparación estadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio

vsso vsxo VSDO V5MO

VSx0

y SDO

VSMO

V5AO

N.5.

NS.

N.S

N.S ¡N.S ¡ N.S

N.S N.S N.5 N.S

NS.

V5S2 V5X2 VSD2 V5M2 vss5 VSX5 VSDS V5MS

ysxs

V SD5

VSM5

VSAS

V5515 VSX1S VSD15 VSM15

p<0.O5

N.5.

¡‘4.5

V5X30

N.S ¡N.S ¡ N.S

N.S p<O.Ol N.S p.CO.Ol

pcO .01

VSD3O

VSM3O

VSA3O

VSS3O V5X30 VSD3O VSM3O

N.5.

N.5.

N.5

N.S ¡N.S ¡ N.S ¡

N.S N.5 N.S N.S

NS.

VSS4S VSX4S VSD45

VSX45

X15D45

VSM4S

VSA45

VSM4S VSS6O VSX6O VSD6O

VSX6O

V5D60

VSM6O

V8A60

VS: VolumenSístolico; S:Salino;X: Xilacina; D: Detomidina;M: Medetomidina;A: Atipamezol;N.S.: No significátivo

VSX2

VSD2

V SM2

VSA2

NS. NS.

VSx15

V SD15

vsMlS

VSA 15

V5M60

N. 5. NS.

Tablas V.S. II 1, 2, 3, 4, 5.

II

86

La administraciónde xilacina,detomidinamedetomidinay atipamezolno

producenvariacionesestadísticamente significativasen el volumen sistólico,con respectoal

grupo controlal que se le administra suerosalinofisiológico como se observa enlos gráficos

VS II 2, 3,4y5.

87

Presión arterial sistólica

Fánnaco 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

xna~ma 106±3 158±5 151±6 141±5 121±3 121±3 111±3

Detomidina 116±5 172±5 148±9 128±7 122±5 119±2 114±2

Medetoinidi 118±5 162±6 150±6 117±6 119±4 116±4 121±5

Atipamezní 131±5 155±11 153±10 155±9 156±8 146±6 150±9

Salino 126±11 120±8 111±8 115±6 114±6 109±4 11~+4

mmde Hg

PRESION ARTERIAL SISTOLICA

¡ ¡ ¡

0 2’ 5’ 15’

Tiempo

¡ E

30’ 45’ 60’

--e--

—-u--

salino

xilaeina

dotornidina

medetomidina

at Lpamozo1

Gráfico PA5 1

Se expresa en

200

180—

160”

140-

120-

100

0’ 2’ 2’ 12’ 30’ 42’ 40’

A’

/ 4

2’ 2’ 12’ 30’ 45’ 00’

200”~~

p.CO.O1.

88

Significaciónestadísticaglobal de laevoluciónde cadafármacoen el tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control

N.S.

p~c0.Ol

P.C0.01. o-

Grafico PAS 11.1

Grafica PAS. 11.2

Grafico PAS. 11.3

Grafico PAS. 11.4

Grafico PAS. 11.6

N.S.: No significativo; ** p.CO.05; ~ p.cO.Ol

II

89

Comparación estadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio

FASSO PASXO PASDO

PASXO

PASDO

PASMO

PA SAO

PASS2 PASX2 PASD2

P.C0’01

p<O.Ol

P.C0’01

PASM2

PASXS

N.S

N.5 ¡ N.5

p<O.Ol N.S N.S N.S

PASD5

PASM5

PASAS

pcO.Ol

PASS1S PASX15 PASD1S PASM1S

PASX3O

PASD3O

PASM3O

PASA3O

p.cO.O1

PASS5 PASXS PASDS PASM5

p.c0.O1 N.S N.S N.S

pcO.O1

PASS3O PASX3O PASD3O

NS.

NS. N.5

N.S N.S N.S

p<0.O1 p<O.0l p’cO.Ol p.CO.OI

PASM3O

pcO.O1

p<0.O1

p<O.Ol

p<O.O1

N.S ¡N.S ¡ N. 5

PASS45 PASX4S PASD4S PASM4S PASS6O PASX6O PASD6O PASM60

N.5.

NS.

N.S

PASX6O

N.S ¡N.S ¡ N.S

P’<0.O1 P<0•01 ~WO.Ol p.CO.O1

pcO.O1

PASD6O

PASM6O

PASA6O

p’cO.O1

PAS:Presión arterial sístolica; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina; A: Atipamezol;

PASMO

N.S.

PASX2

PASD2

PASM2

PASA2

PASX1S

PASDiS

PASMi 5

PA SA15

PASX45

PASD45

PASM4S

PASA45

N.S.: No significativo Tablas P.A.S. II 1, 2, 3, 4, 5.

90

La presión arterial sistólicatrasla administraciónde xilaeina, detomidina

y medetomidinase ve significativamenteaumentadadurantelos primeros15 minutostal y como

se describe enlos gráficosPAS II. 2, 3 y 4. La administraciónde atipamezol aumenta también

significativamentela presión arterial sistólica durante todoel tiempo que dura elestudio.

91

Presión arterial media

Fánnaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilaema 77±3 130±4 118±4 105±4 88±4 87±4 80±4

Detomidina 80±4 132±5 114±8 89±6 82±4 82±2 80±4

Medetomidi 85±4 127±3 1.15±4 81±6 83±4 78±5 83±6

Atipamezol 92±7 116±10 116±9 116±9 115±7 105±5 108±10

Salino 90±1() 85±7 78±7 82±6 81±5 78±5 79±5

PRESION ARTERIAL MEDIA

—u-

4,

—--u---

salino

x¡lacina

detomidina

medetomidina

atipamezol

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Tiempo

Gráfico PAM¡

Se expresa en mmde Hg

140

130

120

110

100

90

80

70

92

Signiñeación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadísticarespecto al grupo control

0’ 2’ 15’ 30’ 45’ 00’

2’ 6’ 15’ 30’ ‘AS’ 00’

0’ 2 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

1 50’

1 40

120’

10—

70

1 6 0”

1 4 0

1 S 0”

p”cO.0l

10 0”

o o’

a o”

70

15 0”

1 4 0>’

130”

120”

1 00”

90”

a o”

7 0

‘“E

N.S.:No significativo;**

6’

0’

‘5

Grafico PAM 11.1

Grafico PAM. 11.2

Graf ¡ca PAM. 11.3

Grafico PAM. 11.4

Grafico PAM. 11.5

p’c0.0 5; ~ pc0.01

N.S.

II

93

Comparación estadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio

PAMSO PAMXO PAMDO PAMMO

PAMXO

PAMDC

PAMMO

PAMAO

NS.

NS.

N.5

N.S ¡N.S ¡ N.S

N.S N.S N.5 N.S

N.S.

PAMS2 PAMX2 PAMD2 PAMM2

P.C0’01

P.C0.01

P.C0.01

PAMX5

N.S ¡N.S ¡ N.S ¡

p.cO.Oi N.S N.S N.S

PAMD5

PAMMS

PAMAS

p’cO .01

PAMSS PAMXS PAMD5 PAMMS

p.C0 01

P.C0’01

p<O.0l

N.S

N.S ¡ N.S

p<O.O1 N.5 N.S N.S

p.c0.01

PAMS15 PAMX15 PAMD15PAMM1S PAMS3O PAMX3O PAMD3OPAMM3O

NS. ¡

NS.

N. 8

N.S ¡N.S ¡ N. 5

p<0.Ol p<0.Ol p’cO.Ol p.CO.Ol

p.c0.Ol

PAMS45 PAMX4S PAMD4S PAMM45

p.c0.01

PAMS6O PAMX6O PAMD60 PAMM6C

PAMX45

PAMD4S

PAMM4S

PAMA4S

N.5.

NS.

N.S

PAMX6O

N.S

N.S N.S

p’cO.O1 p<O.0l p<O.Ol p’cO.Ol

p.cO.Ol

PAMD6O

PAMM6O

PAMA 60

p’cO.01

PAM:Presiónarterialmedia;S:Salino;X: Xilacina; D: Detomidina;M: MedetomidinaA: Atipamezol;NS.: No significativo

PAMX2

PAMD2

PAMM2

PAMA 2

PAMX 15

PAMD 15

PAMMIS

PAMA 15

PAMX3O

PAMD30

PAMM3O

PAMA30

Tablas P.A.M. II 1, 2, 3, 4, 5.

94

La presión arterial media tras la administración de xilacina, detomidina y

medetomidina se ve significativamente aumentada durante los primeros 15 minutos tal y como

se describe en los gráficos PAMII. 2, 3 y 4. La administración de atipamezol aumenta también

significativamentela presión arterial media durantetodoel tiempoquedurael estudio.

95

Presión arterial diastólica

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilaeina 58±3 106±4 97±6 78±4 65±4 65±5 58±4

Detonudina 59±4 112±5 92±8 65±4 58±3 60±2 59±4

Medetomidi 62±3 106±3 93±4 65±8 70±7 69±7 70±7

Atipamezol 75±7 93±9 93±9 91±9 91±8 80±5 86±11

Salino 59±6 61±5 58±4 56±5 56±4 59±3 56±4

Se expresa en mmde Hg

PRESION ARTERIAL DIASTOLICA

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ E ¡

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Tiempo

—-—-u-——

salino

xilacina

detomidina

medetomidina

atipamezol

120

110-

100-

90-

80”

70 -

60”

50

Gráfico PAD1

96

Significación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadísticarespectoal grupo control

NS.

‘00

O 0

f1<0.01. 8W”

‘70”

6 0”

• 2 0 —

100”

so—

‘70”

60”

50

1 0”

• 00”

00”

P.C0.01. so”

p.C0.0S1

0’ 3’ 5’ *5’ 30’ ‘43’ 00’

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ .45’ 60’

1>/

t/

>5

4

0’ 5’ 15’ 30’ ‘45’ ‘40’

Grafico PAD 11.1

II..’

Grafico PAD. 11.2

Gratico PAD. 11.3

,nodo>cmidi..n

Grafico PAD. 11.4

¡1 Un 5

Grafico PAD. 11.5

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

«

NS.: No significativo; ** pcO.05;~ p.c0.01

97

Comparaciónestadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio

PADSO PADXO PADDO PADMO

PADXO

PADDO

PADMO

PADAO

PADS2 PADX2 PADD2 PADM2

p<O.O1

P.C0.01

p<O.O1

PADXS

N.S ¡N.S ¡

PADOS

N.S ¡ PADM5

PADA5pczOOl N.S N.5 N.S

p.c0.Ol

PADSS PADXS PADD5 PADMS

P.C0’01

p<0.Ol

P.C0’01

N.S

N.S ¡ N.5

p.C0.O1 N.S N.S N.S

p.c0.01

PADS1S PADX1S PADD1SPADM1S

NS.

¡‘4.5.

N.5

PADX3O

N.S ¡N.S ¡ N.5

p<O.Ol N.S p.cO.05 p=O.O1

PADD3O

PADM3O

PADA3O

p’cO.Ol

FADS45 PADX4S PADD45 PADM4S

PADX6O

PADD6O

PADM6O

PADA60

PADS3O PADX3O PADD3OPADMSO

P<O’01 P<o.o’ p<O.Ol p’cO.O1

PC0’01

PADS6O PADX6O PADD6O PADM6O

¡‘S.S.

NS. N.S

N.S N.5 N.S

p<O.OS p.cO.OS N.S N.S

p’cO.05

NS.

NS.

N.S

N.S ¡N.S N.S ¡

PAD: Presiónarterialdiastolica;S:Salino;X: Xilacina; D: Detomidina;M:N.S.: No significátivo

Medetomidina;A: Atipamezol;

N. 3.

PADX2

PADD2

PADM2

PADA2

PADX 15

PADD1S

PADM15

PADA 15

PADX4S

PADD4S

PADM4S

PADA4S

pcO.O5

Tablas PÁD. II 1, 2, 3, 4, 5.

98

La presión arterial diastólica tras la administración de xilacina, detomi -

dina ymedetomidinaseve significativamenteaumentadadurantelos primeros15 minutostal y

comosedescribe enlos gráficosPAD II. 2, 3 y 4. La administraciónde atipamezolaumenta

tambiénsignificativamentela presiónarterialdiastólicadurantetodo el tiempoquedurael estu-

dio.

99

Presión venosa central

Fármaco 0’ Y 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacina 8,2±0,2 11,2±0,4 10,2±0,2 8,0±0 8 0+0 3 8,0±0,3 8,0±0,2

Detomidina 10,2±0,8 13,8+0 6 11,2±0,6 10+08 98+06 9 8+0 6 9,8+06

Medetoxnidi 9,9±1,2 12,0+10 12,5±1,0 10,5±1,2 100+14 95+1,2 10,0+10

Mi aol 8,2±0,6 8,2+0 6 8 3+07 8 0+0 8 7 8+0 6 8+0 5 8,0+0 5

Salino 9±1,2 8,3+08 90+11 9,0±1,1 8,2±0,8 90+07 83+0,8

Se expresa en mmde Hg

FRESION VENOSA CENTRAL

salino

xilacina

detomidina

medetomidína

atipamezol

0’ 2’ 5’ 15’ 30’

Tiempo

GráficoPVC 1

45’ 60’

‘O

L4< >5

4 ‘4 4<

16”

‘5”

13”

1 2”

1-1”

p.C0.OI.

7 —

6

• 6”

1 ‘A>

1 3 —

P.C0.0110”

16”

• 5”

1 ‘A”

1 3’

1 2 —

p.cO.OI. ‘‘E10”

si

‘7 —

NíS. ‘

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 46’ 60’

1>

u

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ .46’ 60’

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ .45’ 60’

III1 it0’ 2’ 5’ 15’ 30’ .45’ CO’

100

Significación estadísticaglobal de laevoluciónde cada fármaco enel tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control

Grafica PVC 11.1N.S.

s3t

5 tu,. o

Grafico PVC. 11.2

dotorní~¡’flfl

Grafico PVC. 11.3

Grafico PVC. 11.4

— ti PO ‘11~’

Grafico PVC. 11.5

N.S.: No significativo; **

—t

*** pc0.Ol

II

101

Comparación estadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio

PVCSO PV0(0 PVCDO PVCMO

PV0(O

PVCDO

PVCMO

PVCAO

N. 5.

N.8.

N.5 N.S ¡ N.S ¡N.S N.S N.S N.S

NS.

PVCS2 PV0(2 PX~CD2 PVCM2 PVCS5 PVCXS PVCDS PVCMS

P.C0’05

P.C0’01

P.C0.05

p<O.O5 ¡N.S N.S

P.C0.05 p.C0.05 pcO.OI p’cO.O1

pcO.Ol

PVC515 PVCX15 PVCDI5

NS.

NS. N.S

N.S N.S N.S

N.S N.S N.S N.S

NS.

PVCS45 PVCX4S PVCD45 PVCM4S

N. 5.

NS. N.S

NS N.5 N.S

N.S N.S N.S N.5

N. 5.

PV0(5

PVCDS

PVCM5

PVCAS

PXJCM1S

PVCX3O

PVCD3O

PVCM3O

PVCA3O

PVCX6O

PVCD6O

PX’CM6O

PVCA6O

N.5.

NS.

p<O.O1

N.S

p’<O.O5 N.8

N.S N.5 p.cO.OS pcO.O1

p.c0.O1

PVCS3O PVCX3O PVCD3O PVCMSO

NS.

NS.

N.S

N.S ¡N.S N.$

N.S N.S N.S N.S

N.5.

PVCS6O PVCX6O PVCD6O PVCM6O

N.S.

PVC:Presión venosa central ; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina;A: Atipamezol; NS.: No significativo

Tablas P.V.C . II 1, 2, 3, 4, 5.

PV0(2

PVCD2

PVCM2

PVCA2

PVCXIS

PVCD1S

PVCM 15

PVCA15

PV0(45

PVCD4S

PVCM4S

PVCA4S

102

La presión venosa central, trasla administraciónde xilacina, detomidina

aumenta sus valores significativamente durante los primeros 2 minutos tal y como se describe

en los gráficos PASII. 2 y 3. .Laadministraciónde medetomidinalo hace durantelos 5 prime -

ros minutos (Gráfico PAS4) y 1 a administracióndeatipamezolno variasignificativamentelos

valores de la presión venosa central.

103

Presión de perfusión coronaria

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

X¡lacina 53±3 94±3 86±6 71±4 59±4 59±5 53±4

Detomidina 52±2 97±4 79±7 57±3 51±3 54±1 54±3

Medetom¡di 56±2 91±2 79±3 55±6 62±6 61±6 63±6

Ab ezol 68±7 83±8 84±9 83±8 83±7 73±4 78±10

Salino 53±5 55±4 52±3 49±4 50±3 52±2 50±3

Se expresa en mmde Hg

Presión de perfusión coronaria

——a—-—

salino

xilacina

detomidina

medetomidina

atipamezol

100

90

80

70

60

50

40 y¡ • ¡ • ¡ ‘ u ‘ ¡ ‘

0 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Tiempo

Gráfico PPC1

104

Significación estadística global de la evolución de cada fármaco enestadística respecto al grupo control

N.S. ‘70”

el tiempo y significación

Grafico PPC 11.1

0’ 2’ 5’ 15’ 50’ 45’ <10’

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ ‘45’ Co’

1

9

‘$t•~’

xltact..a

Grafico PPC. 11.2

0 ¡5. E o ¿y,íd ‘ la

Grnf¡co PPC. 11.3

Grafico PPC. 11.4

-O———

Grafico PPC. 11.5

N.S.: No significativo; ** pc0.05;~ p’cO.0i

0’ 2’ 6’ 15’ 30’ 45’ 00’

* 10”

10 0”

O o —

8 0”

p”cO.0l. ‘70”

60”

1 1 0 -

1 0 0 —

80’p’cO.01

pcO.01. SO E

II

105

Comparacion estadística entre los farmacos en los distintos tiempos del estudio

PPCSO PPCXO PPCDO PPCMO

PPCxO

PPCDO

PPCMO

PPCAO

NS.

NS.

N.S

N.S ¡N.S ¡ N.5

N.S N.S N.5 N.S

N.S.

PPCS2 PPCX2 PPCD2 PPCM2

p<0.O1 P<001 p<O.Ol p<O.O1

pucO .01

PPCSIS PPCX1S PPCD15PPCMU

p.<O.O1

pcO.O1 N.S

p<O.O1 N.S N.S

pO.O1 N.S N.5 N.S

pucO .01

PPCS4S PP0(45 PPCD4S PPCM45

P.C0’05

pcto.01 N.S

pcO.OS N.S N.5

p<O.OI N.S N.S N.S

Puco.01

PPC:Presión perfusión coronaria ; S:Salino;A: Atipamezol; N.S.: No significativo

N.5.

NS.

N.5

N.S ¡N.S ¡ N.5

PPCSS PPCXS PPCDS PPCMS

PPCXS

PPCDS

PPCMS

PPCAS

PPCX3O

PPCD3O

PPCM3O

PPCA3O

PPCX6O

PPCD6O

PPCM6O

PPCA6O

p’O.Ol p’cO.0S p’cO.0l p’cO.01

p>cO.01

PPCS3O PPCXSO PPCD3O

p<O.O1

p>zO.Ol N.5

p<O.Ol N.S N.S

p<O.Ol N.S N.S N.S

puca.Ol

PPCSGO PPCX6U PPCD6O PPCM6O

p<O.05

p<O.OS N.S

p<O.OS N.S N.S

p.CO.O5 N.S N.S N.S

PPCM3O

puc0.01

X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina

N.5.

NS.

N.8

N.S ¡N.S ¡ N.S

Tablas P.P.C . II 1, 2, 3, 4, 5.

PPCX2

PPCD2

PPCM2

PPCA2

PPCX15

PPCD15

PPCM1S

PPCA1S

PPCX45

PPCD4S

PPCM4S

PPCA4S

106

La presiónde perfusióncoronariatrasla administraciónde xilacina, detomidina

y medetomidina se ve significativamente aumentada durante los primeros 15 minutos tal y como

se describe en los gráficos PPC II. 2, 3 y 4. La administración de atipamezol aumenta también

significativamente los valores de la presión de perfusión coronaria durante todo el tiempo que

dura el estudio.

107

Consumo de oxigeno miocardico

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilac¡na 135±14 149±14 135±14 127±10 116±9 126±7 117±6

Detonadina 142±19 172±14 143±16 124±15 115±11 117±5 109±7

Medetonndi 124±11 154±10 149±10 117±11 118±9 116±9 120±9

Atipamezol 173±22 243±31 249±36 250±35 240±31 220±26 221±32

Salino 169±24 158±20 147±20 153±18 150±19 145±18 151±21

Se expresa en mmde Hg. latido

Consumo de oxígeno miocárdico

‘Ir---a--

salinoxilac¡nadetomidinamedetomidinaatipamezol

0 2 5’ 15

Tiempo

30’ 45’ 60’

GráficoRC 1

300

250

200

1 50

100

[08

Significaciónestadísticaglobal de la evoluciónde cadafármaco enel tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control

Grafico RC 11.1

3’ 5’ 1 5’ :30’ ‘AS’ 0’

Grafico PC. 11.2

0’ 2’ 5’ *5’ :30’ ‘AS’

Grafico PC. 11.3

0’ ‘ 6’ 15’ 30’ .45’ 60’

6 0”

220”

:200”

1 6 0”

1 2 0”

10~

P.C0.01.160”

—4———+-~-~ t

0’ ‘ 5’ 15’ 30’ ‘AS’ 60’

Grafico PC. 11.4

Grafico PC. 11.8

NS.: No significativo; ** puco.05;~ pc:0.01

NS.

:3 0 0”

280”

200”

2 a o”

:200~i so”

1 0 0”

1 a o”

1 2 0”

-4

0’ 2’ 5’ 15’ :30’ ‘AS’

II

109

Comparacion estadísticaentrelos farmacosen los distintostiemposdel estudio

RCSO R0(O RCDO RCMO

R0(O

RCDO

RCMO

RCAO

RCS2 R0(2 RCD2 RCM2 RCS5 R0(S RCDS RCMS

R0(5

RCDS

RCM5

RCAS

puco .01

RCS1S RCX1S RCD1S RCM15 RCS3O RCX3O RCD3O

N.5

N.S

N.S

N.S

N.S ¡ N.S ¡p<OO1 p’cOO1 p.C0.O1 p.CO.Ol

pucO. 01

RCS4S RCX4S RCD4S RCM4S

pucO.Ol

RCS6ORCX6O

RCX6O

RCD6O

RCM6O

RCA6O

RCD6O RCM6O

puc0.01

RC:Rendimiento cardiaco; S:Salino; X:A: Atipamezol; N.S.: No significativo

Xilacina; D: Detomidina;M: Medetomidina

NS.

R0(2

RCD2

RCM2

RCAZ

p’c0.Ol

RCX1S

RCD1S

RCM1S

RCA15

N.5

N.8

N.5

N.S ¡N.S ¡

RCX3O

N.5

RCM3O

RCD3O

RCM3O

RCA3O

p>cO.01

RCX45

RCD4S

RCM4S

RCA45

Tablas R.C - II 1, 2, 3, 4, 5.

110

El consumo de oxígeno micocardico sufre un efecto bifásico tras la ad-

ministración de xilacina, detomidina y medetomidina, es decir, aumenta sus valores durante los

primeros dos minutos y después disminuye aunque estos cambios que se producen no son

significativamenteestadísticos(GráficosRC II 2, 3 y 4). Sin embargo laadministracióndeati-

pamezolhacequeaumentesignificativamenteel consumodeoxígenopor partedel miocardio

durante toda el tiempo de duración del estudio (Gráfico RCII 5)

111

Presión mediade la arteria pulmonar

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacrna 140+0,8 22,3+13 ‘10+18 173+14 163+09 159+1,3 15,3+13

Detomidma 18,8±2,0 28,2±2,1 25,3±2,4 20,7±1,6 20,2±2,020,7±2,1 19,3+1 9

Medetomxdi 20,3±2,0 29,8±2,0 27 8+2 3 23 3+2 5 223+20 21 2+2,0 2 1,0+2 0

Atipamezol 18,2±0,6 20,3+1 0 200+1 3 190+07 188+05 18 2+0,5 18,1+06

Salino 157+1,4 15,7+1 4 15,0±1,1 15,6±1,4 15,2±1,1 16 1+1,4 16,2+14

Se expresa en mmde Hg

PRESION MEDIA DE LA ARTERIA PULMONAR

—“--O—-—- salino

““—‘---——— xilacina—a--—— detomidina

- medetomidina——-U----— atipamezol

¡ • ¡ • ¡ • ¡ • 1 ¡ • ¡

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Tiempa

35

30”

25”

20’

15’

10

‘5

112

Significación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadística respecto al grupo control

Grafico PAP liiNS.

p.c0.0l.

30”

28”

2 6>’

~<O.Ol24,”

18”

* 6”

• ‘A”

34”

PC001 22”

u s

1. 6

14”

N?S.

Grafico PAP. 11.2

‘# o t u> [.4 ¡u.

Grafico PAP. 11.3

Grafico PAP. 11.4

Grafico PAP. 11.5

0’ 2’ 5’ *5’ 30’ .4S’ 60’

0’ 2’ 5’ 15’ :30’ ‘AS’ 60’

4:

0’ 2’ 5 15’ 30’ ‘AS’ 60’

‘1’

QL

N.S.: No significativo; ** pc0.05; pco.0l

113

Comparación estadística entre los fármacos en los distintos tiempos del estudio

PAPSO PAPXO PAPDO

PAPXO

PAPDO

PAPMO

PAPAO

PAPMO

PAPS2 PAPX2 PAPD2

P.C0’05

P.C0’01

p<0Ol

P.C0.05 ¡P.C0’01 ¡ N.S ¡

PAPM2

N.S N.S p’cOO1 p<0.01

pucO. 01

PAPSIS PAPX15 PAPOiS

N.5

N.S N.S

p’cOOS N.S N.5

N.S N.S N.S N.S

PAPSS PAPX5 PAPDS PAPM5

PAPXS

PAPDS

PAPM5

PAPAS

PAPM1S

PAPX3O

PAPD3O

PAPM3O

PAPMO

PC0’05

PAPS45 PAPX4S PAPD4S PAPM4S

PAPX6O

PAPD6O

PAPM6O

PAPA6O

NS.

N.S N.S N.S p.CO.OS

puc0.Ol

PAPS3O PAPX3O PAPD3O PAPM3(

N.S

N.S N.S

pcO.OS p<O.OS N.S

N.S N.S N.5 N.5

PC0’01

PAP56O PAPX6O PAPD6O PAPM6O

N.5

N.S N.S

N.S N.S N.S

N.S N.S N.S N.S

NS.

NS.

P.C0’01

P.C0.01

N.S ¡P.C0’05¡ N.S

PAP:Presión arteria pulmonar ; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina’A: Atipamezol; NS.: No significativo

Tablas P.A.P . II 1, 2, 3, 4, 5.

M: Medetomidina;

NS.

PAPX2

PAPD2

PAPM2

PAPA2

PAPX15

PAPD15

PAPM15

PAPA15

PAPX45

PAPD45

PAPM4S

PAPA4S

114

La administraciónde xilacina produceun aumentosignificativo de la

presión de laarteriapulmonarde dosminutosde duración (Gráfico PAP II2). La administra-

ción dedetomidinay medetomidinaaumentansignificativamentelos valoresde estapresióndu-

rante 30 minutos (GráficoPAP II 3 y 4), mientrasquela administracióndeatipamezolno varía

significativamente los valores medios de la presión de la arteria pulmonar.

115

Presión mediacapilar pulmonar

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacina 5 3+0,6 11,7+0 7 10 8+0 5 72+05 63+06 5,9±0,4 5,2±0,2

fletomidina 7,0±1,2 15,3+1’ 127+13 78+11 6,7±0,4 63+10 5 3+0,9

Medetonndi 6,0±1,0 15,2+1 3 142+1 3 10+1 6 78+08 7,8±08 7 2+0,6

Aúpanieznl 7,3±0,4 9,3+1 3 90+1 3 80+1 0 8,2±1,0 73+08 8 0+1,1

Salino 6,2±1,1 6,3±0,8 63+09 6,8±1,2 65+09 6,8±0,9 6,2±1,0

Se expresa en mmde Hg

Presión capilar pulmonar

salino

xilacinadetomidina

medetomidinaatipamezol

18

16

14

12

10

8

6

40 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Tiempo

116

Significación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadística respecto al grupo control

N.S.

P.C0’01.

O

18

14

¡~0.0l1 0

‘A

• 4”

p.c0.01.

‘O

2’ 8’ >5’ 30’ ‘AS’ uSO’

0’ 2’ 5’ 18’ :30’ ‘45’ >10’

0’ ‘ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

SS

1> -

-u! ‘. 4>

0’ ‘ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Grafico PCP 11.1

Grafico PCP. 11.2

Grafico PCP. 11.3

Grafico PCP. 11.4

6.U ran’~>

Grafico PCP. 11.5

NS.: No significativo;** ~ pucO.OI

II

117

Comparación estadística entre los fármacos en los distintos tiempos del estudio

PCPSO PCPXO PCPDO

PCPXO

PCPDO

PCPMO

PCPAO

PCPMO

PCPS2 PCPX2 PCPD2 PCPM2 PCPS5 PCPX5 PCPDS PCPMS

p<OOl

P.C0’01

P.C0’01

NS.

P.C0’05 ¡ N. 5

N.5 N.S pc001 p<OO1

puco. oi

PCPS1S PCPX1S PCPDl5 PCPM1S PCPS3O PCPX3O PCPD3OPCPM3O

PCPX3O

PCPD3O

PCPM3O

PCPA3O

N. S. NS.

PCPS4S PCPX45 PCPD4S PCPM45

PCPX6O

PCPD6O

PCPM6O

PCPA60

N. 5.

PCPS6O PCPX6O PCPD6O PCPM6O

NS.

PCP:Presión capilar pulmonar ; S:Salino; X: Xilacina; D:A: Atipamezol; N.S.: No significativo

Tablas P.C.P . II 1,

Detomidina;M: Medetomidina:

N.5.

PCPX2

PCPD2

PCPM2

PCPA2

PCPXS

PCPDS

PCPM5

PCPA5

pcO.Ol

PCPX15

PCPD15

PCPM15

PCPA15

PCPX4S

PCPD45

PCPM45

PCPA45

2, 3, 4, 5.

118

La presión capilarpulmonar aumentasignificativamentesusvaloresdurante

cinco minutos,trasla administraciónde xilacina,detomidinay medetomidina(GráficosPCP II

2, 3 y 4). Laadministracióndeatipamezolno variasignificativamentelos valoresde la presión

capilarpulmonar.

119

Resistencia vascular sistémica

Fármaco 0 Y 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacina 1533±152 3045±491 2936±417 2402±247 1829±166 1870±160 1730±171

Detonxidina 1739±98 4069±302 3506±214 2341±176 1920±113 1953±122 2014±146

Medctomidi 1875±87 4182±329 2914±160 1671±41 1825±98 1813±104 1947±84

Atipaniezol 1867±111 2295±13 2335±15 2274±38 2140±76 1990±80 2105±32

Salino 1952±129 1895±51 1769±17 1708±62 1703±82 1723±114 1614±129

Seexpresa endinas.seg.cm-5

Resistencia vascular sistémica

0’ 2’ 5’ 15’

Tiempo

—--u—-

salinoxilac¡nadetomidinamedetomidinaatiparnezol

5000

4000”

3000-

2000”

1000 pr -6~¡ ¡

30’ 45’ 60’

120

Significación estadísticaglobal de la evolucióndecadafármacoenel tiempoy significaciónestadísticarespectoal grupo control

N.S. 3000”

5 0 0 0”

‘AS 00”

puc0.0170<10”.2 5 00”

:2000”

15 0 0”

100

3 000” —

‘40 00”

300(C

2 0 0 0”

10 0

5 000”

.4500”

‘40 0 0”

3 3 0 0”

3 0 00

pucO.Ol.2500”

2 000>

1 50 0”

1 0 0

u. 000>

4500”

‘A 0 0 0”

3500>

.4 0 00”

~.cO.Olasoc-

2000>

1 5 0 O>’

1 0 0

0’ :3’ 5’ *5’ 30’ ‘45’ 60’

0’ 2’ 5’ *5’ 30’ ‘45’ 40’

A

‘5

Y.

4 ‘5

~ 4> -

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ ‘As’ oo’

Grafico RVS 11.1

Grafico RVS. 11.2

.1> tu> su, 1 5 st —.

Grafico RVS. 11.3

..,sSatu>.u,idIu,

Grafico RVS. 11.4

u. tiuuu..0

Grafico RVS. 11.5

0’ ‘ 5’ 15’ 30’ ‘AS’ 80’

N.S.: No significativo; ** pc:0.05; pc0~Ol

121

Comparación estadísticaentrelos fármacosen los distintostiemposdel estudio

RVSSO RVSXO RVSDO RVSMO

RVSXO

RVSDO

RV5MO

RVSAO

NS.

N.5.

N.5

N.S ¡N.S ¡ N.5

N.S N.5 N.S N.S

N.S.

RVSS2 RVSX2 RX~SD2 RVSM2 RVSSS RV5XS RVSDS RVSMS

¡ p.COOS

p.C0’05

N.S ¡N.5 ¡ N.5

N.S N.S N.S N.S

puco.05

RVSSLS RVSX1S RVSD1S RV5M1S RVSS3O RVSX3O RVSD3O RVSM3O

NS.

NS.

N. 5

NS

N.S ¡ NS

N.S N.S N.5 N.S

NS.

RVSS45 RVSX4S RVSD45 RVSM4S

RVSX4S

RVSD4S

RVSM4S

RVSA45

NS.

RVS: Resistenciavascularsistémica;S:Salino;A: Atipamezol;N.S.:No significativo

N. 5.

RV5560 RVSX6O RVSD6O RVSM6O

RVSX6O

RVSD6O

RVSM6O

RVSA6O

NS.

X: Xilacina; D: Detomidina;M: Medetomidina;

RVSX2

RVSD2

RVSMZ

RV5A2

RVSXS

RVSDS

RVSMS

RVSA5

N. 5.

RVSXIS

RVSD15

RVSM15

RVSA15

RVSX3O

RVSD3O

RVSM3O

RXJSA3O

Tablas R.V.S. II 1, 2, 3, 4, 5.

122

La administraciónde xilacina,detomidinay medetomidinaaumenta lare-

sistenciavascularsistémicadurantelos primerosquince minutostrasla administracióndexila”

cina, detomidinay medetomidina,aunqueesteaumento soloesestadísticamentesignificativoa

los dos minutos.(GráficosRVS II 2,3 y 4). La administraciónde atipamezolno variasignifi-

cativamentelas resistenciasvascularessistémicas.

II

123

Resistenciavascular pulmonar

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacina 200±8 299±34 269±4 248±13 229±11 237±13240±14

Detomidina 298±24 448±12 409±9 385±15 347±14 407±21 397±18

Medetomidi 350±6 545±23 400+’0 306±27 350±9 347±15 373±15

Atipamezol 244±29 232±17 238±18 232±20 220±19 226±18 211±15

Salino 241±31 246±24 231±24 211±24 210±21 222±26 227±29

Se expresa en dinasseg.cm-5

Resistencia vascular pulmonar

¡ ‘ ¡ ¡ ‘ ¡ ¡

0’ 2’ 5’ 15’ 30’

Tiempo

--o- -

4—

salino

xilaoinadetomidinamedetomidina

atipamezol

45’ 60’

600

500”

400”

300 —

200”

100 pr -Pp

124

Significaciónestadísticaglobal de laevoluciónde cadafármaco enel tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control

NS. :15

ono -

SS 0”

i~O.O5 “~

350”

* o

Grafico RVP 11.1

u[uu..o¿n—

Grafico RVP. 11.2

0’ 2’ 5’ [:3’ 30’ .4:3’

5’:3 0”

PC001 ::::2 50”

2 0 0”

1-So—

O 00>’

5 KO”

• 00”

4 0 0”

350”

:3 00”

P.C:0.01.

200”

* 50”

1 0 0

6 0 0”

5 5 0”

5 0 0>

4 5 0”

400”

3 50”

J)’C001 300”

2 5 0”

5’ ¿>0”

1 5 0”

1 00

0’ 2’ :3’ 15’ 30’ ‘455’ 60’

itt

/

->5

“‘4-‘4 4.

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

r

¿0’ 2’

>I>tu>.>111> ¿u’ a

Grafico RVP. 11.3

Grafico RVP. 11.4

Grafico RVP. 11.6

5’ *5’ 30’ 45’ 80’

N.S.: No significativo; ** pcO.05; ~ pcO01

125

Comparación estadística entre los fármacos en los distintos tiempos del estudio

RVPSO RVPXO RVPDO

RVPXO

RVPDO

RX’ PMO

RVPAO

N. 3’

RVPMO

RVPS2 RVPX2 RVPD2

¡ NS

p<O.Ol

N.S

p’c0.Oi ¡N.S ¡ N.S ¡

RVPM2

RVPXS

RVPDS

RVPM5

RVPAS

puco.O 1

RVPS15 RVPX1S RVPD1S RVPM1S

N.S ¡ N.S p.CO.O5 N.S

puco.Ol

RVPS45 RVPX4S RVPD4SR’.~PM45

N. S.

p’cO.O1 p<O.Ol

P<0•01 p<O.OS N.S

N.S N.S p’cQ.01 p.CO.Ol

puc0.0l

RVP: Resistenciavascularpulmonar;S:Salino’A: Atipamezol;N.S.: No significativo

RVPX3O

RVPD3O

RVPM3O

RVPA3O

RVPSS R’.~PX5 RVPDS RVPM5

N.S N.S N.S N.S

pucO.05

RVPS3O R\1PX30 RVPD3O

NS.

p<0.O1 p<O.O5

N.S N.S N.S

N.S N.S p’c0.Ol p.cO.0l

RVPM3O

pucO. 01

RVPS6O RVPX6O RVPD6O RVPM6O

RX’PX6O

RVPD6O

RVPM6O

RVPA6O

N. 3.

X: Xilacina; D: Detomidina ;M:Medetomidina

N.S.

p<O.O5

N. 5

N.5 ¡N.S ¡ N.S

Tablas R.V.P. II 1, 2, 3, 4, 5.

RVPX2

RVPD2

RVPM2

RVPAZ

RVPX1S

RVPD 15

RVPM15

RVPA15

RVPX4S

RVPD4S

RVPM45

RVPA45

126

La resistenciavascularpulmonarve aumentadossus valorestraslaadministra-

ciónde la xilacina, detomidinay medetomidina, aunquede formaestadísticamentedistinta,el

aumento de la resistencia vascular pulmonar producido por la administración de xilacina no es

estadistícamente significativo (Gráfico II 2), el producido por la detomidina es significativa -

mente estadístico durante todo el estudio (Gráfico II 3) y el que se produce tras la administra -

ción de medetomidina es significativo a los dos minutos y a los treinta, cuarenta y cinco y se -

senta (Gráfico II 4). La administración de atipamezol no produce variaciones significativas en la

resistencia vascular pulmonar.

127

3.2Parámetrosrespiratorios

128

Frecuencia respiratoria

F>mn&o O’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacma 27,2+36 33 5+3 2 32,0±2,8 29 2+3 1 26,0±3,128 7+3,2 29,3±3,2

Detomidina 37,2+4 0 41 2+4 4 42,3±2,9 39 7+3 3 38,3±2,7 40,3±2,5 38,0+2 7

Medeton-ndi 32,3+2 7 40 0+2 4 37,0±2,3 34,3±2,9 36,0±2,7 36,3±2,4 38,0+2 9

Atipamezol 33,3+” 1 29 3±1,630,3±1,9‘93+24 283+15 29,3±1,928,0+15

Salino 31,3±3,431,3±2,8293+26 29,3±3,031,3±3,8320+3,7 33,0+44

Seexpresaen respiracionespor minuto

Frecuenciarespiratoria

¡ -‘ ¡ --‘ • ¡ ‘ u i

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

-u-—-

salino

xilacina

detomidina

medetontdina

Atipamezol

50

45-

40-

35-

30-

25 -

20

Tiempo

129

Significación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadísticarespecto al grupo control

N.S.

11<0.01

N.S.

‘A’1>”

4 0”

3 0”

N.S. 32”

4 ‘A”

‘40”

11<0.01. 3E

24”

0’ 55’ 5’ 255’ :30’ ‘45’ 60’

2’ 15’ 30’ ‘455’ 80’

1A-

¡

0 2 lE’ 30 ‘4K’ 60’

Grnf¡co FR 11.1

Grnf ¡ca FR. 11.2

a>- tu> .0Iua 15’5

Grnf ¡ca FR. 11.3

Grafico FR. 11.4

Grafico FR. 11.5

16’ 00. 4<3’ <30’

N.S.: No significativo; ** puco.05; ~

II

130

Comparación estadística entre los fármacos en los distintos tiempos del estudio

PASSO PASXO PASDO

PA5XO

PASDO

PASMO

PASAO

NS.

N. 5.

N.5

PASMO

N.5 ¡N.S N.S

N.S N.S N.S N.S

N. S.

PASS2 PASX2 PASD2 PASM2 PASS5 PASX5 PASD5 PASM5

PASX5

PA5DS

PASMS

PASAS

pucO .01 pcO.Ol

PASS1S PASX15 PASDiS PASM1S PASS3O PASX3O PASD3O PASM3O

NS.

NS.

N.5

N.S ¡N.S ¡ N.S

P<00’ P<O’O1 P<00’ P<0’01

puco .oi

PASS4S PASX45 PASD4S PASM4S

puco.Ol

PASS6O PASX6O PASDGO PASM6O

NS.

N.5.

N.5

N.S ¡N.S ¡ N.S

p<O.Ol p<O.O1 p.CO.Ol p<O.O1

pucoLi

PAS:Presión arterial sístolica; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina;N.S.: No significativo

M: Medetomidina; A: Atipamezol;

PASX2

PASD2

PASM2

PASA2

PASX1S

PASD15

PASM1S

PASAiS

PASX3O

PASD3O

PASM3O

PASMO

PASX4S

PASD45

PASM4S

PASA4S

PASXGO

PASD6O

PASM6O

PASA6O

puco.Ol

Tablas P.A.S. II 1, 2, 3, 4, 5.

131

La administración de xilacina, detomidinay medetomidinaen el cerdo

tiene tendencia a producir un aumento de la frecuencia respiratoria (Gráficos FR II 2, 3 y 4)

pero solo lo hace de forma estadisticamente significativaa los cincominutostraslaadministra-

ciónde detomidina (Gráfico FR II 3). La administración de atipamezol disminuye la frecuencia

respiratoria aunque no de manera significativamente estadística. (Gráfico FR II 5).

II

132

Volumen minuto

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacina 213±27 250±23 241±24 234±23 226±38 261±37 264±41

Detomidina 247±27 246±33 261±19 257±17 250±19 259±17 248±14

Medetonndi 216±17 267±18 253±16 240±18 263±23 255±20 276±25

Atipamezol 257±33 230+’5 252±23 259±22 240±21 250±26 23 1±19

Salino 221±17 233±31 209±17 204±22 226±27 243±33 256±42

Se expresa en ml /mínuto

Volumen minuto

310”

290 -

270 -

250 -

230 -

210”

190”

170 -

1 500’ 2’ 5’ 15’

Tiempo

---e—..-

salino

xilacina

detomidina

medetomidina

atipamezol

T+

¡ ¡ ¡

30 45’ 60’

133

Significación estadística global de la evolución de cada fármaco en el tiempo y significaciónestadística respecto al grupo control

NR :1*0:

1-1 55 0”

3 1 0”

2 ‘70”

NS. :z::210”

Grafico VM. 11.1

Grafico VM. 11.2

350”

:330”

310”

2>-O”

NS. :r’7o’:

2 30”

:210”

1 9 0 —

j ‘70”

*55

350>’

330>’

3 10>’

2 9 0>’

11 ‘70>’

pucO.OS230>’

10>’

190>’

* 7 0 —

* 50

N.S.

:560”

3 SO>’

310>’

:2 ‘W 0>’

250>’

~30>’

~10>’

fi. 9 0

*70”

1 5

2’ 5’ 155’ :30’ ‘AS’ 80’

A A’-

A-

0’ :2’ 5’ 15’ *0’ .4K’ 60’

:2’ K’ 15’

Grafico VM. 11.3

Grafico VM. 11.4

u. tAp>’ .0 5 u. u>’ fi

Grafico VM 11.5

30’ ‘16’ 60’

N.S.: No significativo; ** pucO.05;~ pcO.O1

0’ :2’ 55’ 155’ 550’ ‘45’ 60’

0’ 2’ 55’ 155’ :30’ ‘455’ 60’

134

Comparación estadísticaentrelos fármacosen los distintos tiempos del estudio

VMSO VMXO VMDO \‘MMO

NS.

N.S

N.5

N.S

NS ¡¡

N.5

N.S N.S N.S N.5

NS.

VMS2 VMX2 \IMD2 VMM2 VMSS VMX5 VMD5 VMMS

NS.

NS.

N.5

VMX.5

NS.

N.S

VMD5

N.5 VMMS

VMA5N.S N.S N.S N.5

N.S.

VMS1S VMX1S X~MD15 VMM1S

VMX3O

VMD3O

VMM3O

VMA3O

NS.

VMS4S VMX45 VMD4S XJMM4S

N.S

N.S

N. 5

XJMX6O

N.S

N.S ¡ N.S

N.S N.S N.S N.S

VMD6O

y MM6O

\‘MA6O

N. 5.

N. 5.

NS.

N.5

N.S ¡N.S ¡ N.S ¡

N.S N.S N.S N.S

N. 5.

VMS3O VMX3O VMD3OVMM3C

NS.

VMS6O VMX6O VMD6OVMM6O

N.5

N.S N.S

N.S N.S N.S

N.S N.S N.S N.S

N.S.

VM:A: Atipamezol; N.S.: No significativo

Volumen minuto; S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; M: Medetomidina

VMXO

VMDO

VMMO

VMAO

VMX2

VMD2

VMM2

VMA2

VMX1S

VMD15

VMM1S

VMA15

VMX45

VMD4S

VMM4S

VMA4S

Tablas VM . II 1, 2, 3, 4, 5.

135

La administración de todos los fármacos objeto de este estudio no vana -

ron significativamente el volumen minuto (Gráficos VM1,2,3,4 y 5)

136

pCO2

Fármaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xdacrna 39,0±2,3 39,6+2 9 42 5+4 7 43 6+1 9 41 9+3 5 40 2+3,7 36,3±4,2

Detomidina 40,6+3 9 38 5+5 3 40,2±2,2 37,1±3,6 40,7±2,7 41,2±4,3 40,8±4,2

Medetomidi 40,7+19 398±4,1 42 1+16 40,1±3,2 404+13 404+1,3 40,6±1,8

Aúpamezol 40,4+66 43 6+2 8 38,6±3,6 37 4+2 7 400+4 0 36,5±1,540,1+1 2

Salino 47,8+19 41 6±2,6 397+29 41,8±3,4 41 9+37 39,1±2,1 40,6+44

Se expresa en mmdc Hg

paCO2

e‘--u---

9.-- --

-‘—-u----

salinoxilacinadetom ¡dina

rnedetomidina

Atipamezol

u ¡

30’ 45’ 60’

/

fi,

60”

58—

56—

54-’

52

50

48-’

46”

44-

42”

40”

38

36—

34—

32

30 ¡ •

0’ 2’ 5’ 15’

Tiempo

0’ 2’ 5’ *55’ 30’ ‘AS’ 60’

0’ 2’ 55’ *55’ :30’ ‘155’ 60’

4

$t --~•—-.ú

0’ 2’ K’ 15’ 30’ ‘AS’ 80’

52

So—

p<o.oi :::

NS.

So-

‘A

‘16”

‘A ‘A”

NS.s a”

30

5 ¿, —

‘AS -

‘A

‘14”

4 :2 -

N.S. 40”

:3..”

3 8”

3.4”

137

Significación estadísticaglobal de la evoluciónde cada fármaco enel tiempoy significaciónestadística respecto al grupo control

0’ 2’ 5’ ¶5’ 30’ ‘45’ >10>

Grafico P002. 11.1

Grafico PCO2. 11.2

Grafico PCO2. 11.3

Grafico PCO2. 11.4

Grafico PCO2 11.5

0’ 2’ 5’ 15’ ¡50’ ‘AS’ 60’

N.S.: No significativo; ~‘ pucO.05; ~ pucO.01

NS.

II

138

Comparación estadística entre los fármacos en los distintos tiempos del estudio

PCO2SO PCO2XO PCO2DO PCO2MO

PCO2XO

PCO200

PC02MO

PCO2AO

N.5.

N.S

N.S

N.S ¡N.5 ¡ N. 5

N.S N.S N.S N.S

NS.

PC0252 PCO2X2 PCO2D2PC02M2 PCO2SS PCO2XS PCO2DSPCO2MS

PCO2XS

PCO2DS

PCO2MS

PCO2AS

PCO2S15 PCO2X15PCO2D1S PCO2M1S

NS.

PCO2S3OPCO2X3OPCO2D3OPCO2M3O

PCO2X3O

PCO2D3O

PCO2M3O

PCO2A3O

N.S.

PC02S45 PCO2X4S PC02D45 PC02M45 PCO2S6O PCO2X6O PCO2D6O PCO2M6O

PC02X6O

PCO2D6O

PCO2M6O

PCO2A6O

N.S

N.S

N.S

N.S ¡N.S ¡ N.S

N.S N.S N.S N.S

NS.

S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; A: Atipamezol; M: Medetomidina; N.S.: No significativo

PCO2X2

PCO2D2

PCO2M2

PCO2A2

N. S. N. S.

PCO2X1S

PCO2D1S

PCO2M15

PCO2A1S

PC02X45

PCO2D4S

PCO2M4S

PCO2A4S

N.S.

Tablas PCO2 . II 1, 2, 3, 4, 5.

II

139

Ninguno de los fármacos administrados en este estudio varia significati -

vamente la presión parcial de C02 en sangre arterial

140

3.3.Analgesia

141

Analgesia

Fánnaco 0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacina - + + + “ --

Detomidina “ - - “

Medetornidi - + + - - -

Aúpamezol “ - “ - - -

Salino -

Tiempo de analgesia

U salino

U xílacina

U detomíd¡naIJ

U medetom¡d¡na

U atipamezol

20

15

10

5

o

Gráfico A 1

142

La administración de xilacina produjoquinceminutosde analgesia,la

medetomidina cinco minutos y el resto de los fármacos no tuvo ninguna acción analgé -

sica. (Gráfico A 1)

143

3.4. Equilibrio acido-basico

144

pH

Fármaco 0 Y 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Xilacma 7,35±0,03 7,37±0,02 7,33+003 7,33±0,03 732±0,02 735±001 736±0,03

Detomidina 7,36±0,03 7,37±0,03 735+0 03 736±004 I~2~020

737+002

738±0,02 737±0,02

Medetomidi 7,35±0,02 2A9=Ñ1

730±0,01

7,37+001 734±0,01 738±0,01 72~9,02

>‘7Aj~.Q2Q~

2k~9P2

Atipamezol 22~9I9L.

732±0,02

>‘229~001

22L002

732±0.02 22~001 736±0.04

7~~Q1Q2 22&P±92Salino 2~~291 2==Q2

PH

-a-

salinoxilacinadetomidinamedetomidina

Atipamezol

7,50

7,48

746

7<44

7,42

7,40

7,36

7,36

7,34

7,32

7,30

7,28

7,26

7,24

7,22

720 t¡ ¡ ¡ ¡ ¡ E

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ 45’ 60’

Tiempo

145

Significaciónestadísticaglobal de la evoluciónde cadafármaco en eltiempoy significaciónestadística respecto al grupo control

7, ‘12>’

.3 u>-

NS.

‘7 :2

N.S.

0’ 2’ 5’ 15’ 30’ ‘AS’ 60’

0’ 2’ 5’ u 55’ 30’ ‘455’ 60’

•.4:2”

‘7.3’A”

‘7.32”

‘7. :3 0”

‘7,2 5”

• :2 6”

‘7.-a 2-’

‘7,’A 0>’

‘7.3 5-

‘7.3 6>’

p’<0.O1‘7.3 2>’

‘7.3 0”

‘7.2 5”

‘7.2 6>’

‘7. :2

r y

4

sal

Graf¡co pH. 11.1

Grafico pH. 11.2

Grafico pH. 11.3

‘7.’[ 2”

‘7.40”

‘7.3 5”

NS.‘7 . :12”

‘7,30>’

7. :25>’

‘7. :26>’

‘7,2-a

‘7.’A:2”

‘7.-a oH

7.3

‘7>36

p’c0O1 ;.::i‘7.3 0>’

‘7.25”

7. :2 8”

‘7, 2.4’

-4.,

0’ 2’ 5’ 15’ SO’ ‘AS’ 60’

N.S.: No significativo; ** ~ pcOfll

Grafico pH. 11.4

-XIII.

Grafico pH.II.5

0’ 2’ 6’ 15’ 30’ 4K’ 60’

146

Comparacion estadísticaentrelos farmacosen los distintostiemposdel estudio

PHSO PHXO PHDO PHMO

N.8.

NS.

N.S

N.S ¡N.S ¡ N.S

N.S N.S N.S N.S

NS.

PHS2 PI-IXZ PHD2 PHM2

NS.

NS.

N.S

PHXS

NS. ¡45 ¡ N.S ¡

N.S N.S N.S N.S

PHD5

PI-NS

PHAS

N.S.

PHS15 PHX1S PI-ID1S PHM1S

PHX3O

PHD3O

PHM3O

PHA3O

N. 5.

PH545 PHX45 PHD4S PI-1M45

PHX6O

PI-1D60

PHM6O

PHA6O

PHS5 PHX5 PHD5 PHM5

N.S N.S N.S

N. 5.

PHS3O PHX3O PHD3O PHM3O

N.S

N.S N.S

N.S N.5 N.S

N.S N.S N.S

N. 5.

PHS6O PHXGO PHD6O PI-1M60

N. 8

N.S N.5

N.S N.S 45

N.S N.S N.5 N.5

N. 5.

N.5.

NS.

N.S

N.S ¡N.5 N.S

S:Salino; X: Xilacina; D: Detomidina; A: Atipamezol; N.S.: No significativo

PI-IXO

PHDO

PI-NO

PHAO

PHX2

PI-1D2

PHM2

PI-1A2

PHX15

PHD15

PHM15

PHA15

PHX45

PHtY45

PHM45

PHA45

N. 3.

Tablas PH . III 1, 2, 3, 4, 5.

147

Ninguno de los fármacos administrados tuvo acciones significativas sobre el equilibrio

acido-basico (Gráficos pH 1, 2,3,4 y 5)

148

4.Discusión

II

149

La discusión delos resultadosde este trabajo serealizaen base a lasi-

guienteestructura:

- Elecciónde la dosis

- Sistemacardiovascular

- Sistema respiratorio,

- Acciónanalgésica

- Equilibrio acido-basico.

II

150

4.1 Elecciónde la dosis

151

Los agonistasde los adrrenorreceptoresalfa-2, son fármacos,con ex-

cepciónde la xilacina, de recienteutilizaciónen veterinaria,por lo que a veces se carece

de información sobre suadministraciónen algunas especiesanimales.Este hechosucede

con la especie porcina,dondesolo se hapublicadola utilizaciónde xilacinay no existe

bibliografíasobre el uso de detomidinay medetomidina,porlo que en este trabajo se

realizaun estudiode estosfármacos,utilizando las dosisque se recomiendanen otrases-

peciesanimales,dondeseadministrancon relativafrecuencia.

En el casode la xilacina,paranuestro estudiose se utilizó la dosisde 2,0

mg/kgque propone Short(Short,1986), quien describeque la especieporcinaes muyre-

sistentea las acciones sobre lasedacióny analgesia de este fármacoy que aunque lase-

dación a estadosises mínimay permite realizar manipulacionespocodolorosas,sin em-

bargo a estadosisya sepresentanefectosdesfavorables,comopuedeserla aparición del

vomito.

En otro estudios, realizadospor Thurmon (Thurmon, 1987, 1988) se

describen tambiénlas mínimas acciones sedantesy analgésicasde la xilacinaen el ccrdo

y se afirma quegeneralmentesu utilización debelimitarsea ser componente dealguna

asociaciónanestésica.

En nuestrocasonosdecantamospor esta dosisya que es la propuestapor

los autores anteriores,siendo tambiénla recomendada paraotrasespeciesde similarta-

mallo

Para ladetomidina,no existebibliografíadel usode este fármacoen el

cerdo. Este fármaco se administra principalmente en animalesgrandes,équidosy bóvi-

dos y ha sido tambiénestudiadoen la rata(Joehie1990, Cijala 1988. Hamtn, 1984)y en dichos

152

estudios, la dosis que enestasespecies se recomienda porproducirlos mejoresefectos

sedantesy analgésicos esde 20 pg/kg. En nuestrocaso, realizamosun estudioprevio

utilizandodichadosisde 20pg/kg,encontrandoen los resultados que la detomidina no

present=ningunaacción analgésica, porlo que aumentamosla dosis a40 pg/kgy aun-

que tampocoseconsiguióninguna acciónanalgésica,las accionestan importantes que se

observarónen el sistemacardiovascular,no aconsejarónutilizar dosismásaltas,porlo

queel estudiose realizo ala dosisde4opglkg.

De lamismaformaquelo queocurrecon la detomidina,para lamedeto-

midina tampocoexistebibliografíade su usoen la especie porcina, por loque la dosis

utilizadafue de40 pg/kgquees la recomendadaparasuadministraciónen otrasespecies,

principalmenteen elperro. (Robert,1989 Sarkiala,1989,Vainio.1989,Vaha-Vahe,1989*)

No existetampoco ningúnestudioque describala administracióndel

antagonistade los receptores alfa-2atipamezol,sin administrarantesun agonistade los

receptoresalfa-2,ni tampocode su administracióncomoantagonistade laxilacin4quees

el únicoagonistade los receptores alfa-2 utilizadoen el cerdo,por lo que de la misma

forma que los fármacosanteriores,en nuestro estudio se administr~ ladosisde 200

,uglkg que es la utilizadaen el perro por la mayoríade los autores(Vahavahe,1990, Vainio

1990 , Clarke,1989,.Jarvis 1991,Verstegen 1991)

1.1

153

4.2. Sistema cardiovascular

154

La administraciónde los fármacos agonistasde los receptoresalfa-2pro-

duceimportantesacciones sobreel sistemacadiovascular,estasaccionestanto directas

como indirectas sonsimilaresy sepuedenhacerextensivasatodos ellos.

Sobrelapresión arterial sistémica,en nuestros resultadosla admi-

nistraciónde xilacina,detomidinay medetomidinaen la especie porcina,ha producidoun

aumentosignificativo deesta,queencuentrasu mayor valor alos dos minutosy seman-

tiene elevada durante quinceminutos,volviendodespuésa los valores basales.

Estosresultadosse correspondena lo descrito por otros autores sobre la

influenciade los fármacosagonistasde los receptoresalfa-2 sobre la presión arterialsis-

temica,tras laadministraciónde xilacinaen el caballo(Wagner.1991 Muir, 1979 1985, Hsu,

1985), en cabra(Aziz, 1978) en perro(Muir, 1977, ¡(¡ide, 1975), tras laadministraciónde la

detomidinaen el caballo(Sorth, 1986) (Wagner,1991),medetomidina enperros(Vainio.

1989,Clarke,1989, Bergstroni. 1988)y rata(Savola, 1989)

La administración intravenosa deestosfármacosproduceunaestimula-

ción delos receptores periféricospostsinápticosalfa,situadosen el músculoliso vascular

(Drew. 1979),este estimulo produce unarespuestavasoconstrictorade los vasosque hace

queaumentenlas presionesarteriales,sistólica,diastólicay media.Esta respuesta vaso-

constrictora estareguladapor los receptoresalfal y alfa2.

La proporciónen la respuestavasoconstictorade los receptoresalfal y

alfa2fue calculada usando agentesantagonistas selectivosde cadasubtipode adrenorre-

ceptor. Enestudiosrealizadosadministrandodetomidinaen rata,los efectosvasoconstric-

toresno fueronafectados utilizandoun tratamientopreviocon Prazosinagenteantagonista

de los receptoresadrenérgicosalfa-1 (fimme~an,1980), perosi fueron marcadamenteanta-

gonizadostras la administraciónde Atipamezol, fármacoantagonista selectivode los re-

155

ceptoresadrenérgicosalfa2 (Vir~nen. 1989)• Los mismosresultados fueron descritostras

la administraciónde Idazoxanotro antagonistasde los receptoresadrenérgicosalfa2.

Estosestudiosindican que laacciónvasoconstrictoravasculary por tantola hipertensión

transitoriaque se produceesdebidaen su mayor parte a laestimulaciónde los receptores

adrenérgicosalfa2.

En cuantoa lafrecuenciacardiaca, la mayoríade los autoresencuen-

tran que la administraciónde los agentesagonistasdelos receptoresadrenérgicosalfa2,

estudiadosen otrasespeciescoinciden con nuestrosresultadosen la especieporcina.

Nosotros, encontramosqueinmediatamentedespuésde la administraciónde estosfárma-

cos seproduceunabradicardiasignificativaque alcanzasusmayoresvalores alos dos

minutosy secontinuadurantetodoel tiempoquedurael estudio.

Deestamaneranuestrosresultados coincidencon los publicados sobre la

utilización de xilacinaen el caballo (Wagner.1991 Muir, 1979, 1985 Hoffman, 1974Thurinon, 1988)

y en el perro(Hsu. 1985 ¡(¡ide, 1975Ghasthyus,1990), detomidina en caballo(Oijala. Short, 1986)y

rata(Savola,1986) y medetomidinaen perro(Vainio, 1989Bergstrom, 1988)

Así, de la misma manera que en nuestros resultados,Sarazan(Sarazan,

1989)encuentraunarelaciónentre lahipertensióntransitoriaqueseproducetraslaadmi-

nistración deestosagentesy la bradicardiaasociadaa suuso.A su vez también escono-

cido que la utilización de la clonidina(agenteagonista delos adrenorreceptoresalfa2)

producetambiénbradicardiaen el hombre.No estaclaro el mecanismoporel que se

produceesteefecto,se consideraposibleque estosfármacos tengan efecto directo sobre

el corazón,o bien que la bradicardia seproduzcapor el reflejo vagal producidopor los

barorreceptores comocausa de la hipertensiónproducidatras la estimulaciónde los

adrenorreceptorespostsinápticosperiféricosalfa2,situadosen el músculovascular;pero

tambiénes probablequeeste noseael únicomecanismo involucradoen el desencadena-

156

mientode estabradicardia,ya queesrazonablepensarque la inhibición a¡fa2presináptica

de las unionesneuroefectorassimpáticasen los tejidos del marcapasoscardíaco,tenga

también partede significadoen estemecanismo

Sedebereconocertambiénque,aunquetodoslos fármacosestudiadosen

nuestro trabajo en la especie porcinatienenunamarcadaselectividadporlos receptores

adrenérgicosalfa2, pueden tener una importante acción sobrelos receptoresalfal y las

respuestasde la estimulacióndeambosreceptorespuedenmezciarse.

Los efectosestimulantesde estosagentes sobreel componenteparasim-

pático delSNA sobre el corazón puedenserbloqueadospor la utilización de atropina

(fármaco parasimpáticolitico)(Muir, 1979); perolos efectos centralesno se bloquean con la

utilizaciónde estefármaco.

Los efectos bradicardizantesde los fármacos estudiados en nuestrotra-

bajo han sido tambiénatribuidos a la disminucióndel flujo simpáticoy al aumentodel

tono vagal,acciónque estambiénmediadaporlos adrenorreceptoresalfa2,ya que dehe-

cho ladisminucióndel flujo simpático esta originada desdelos alfa2adrenorreceptores

pre y postsinápticos de la región pontomedulardel SNC.La activaciónde los receptores

alfa2presinápticos localizadosen los terminales adrenérgicosinhibe la neurotransmisión

adrenérgica. El aumentodel tonovagalproducidoporlos agentes agonistasde los recep-

toresalfa2tambiénfacilita los reflejosquesobrela frecuenciacardiaca tienenlos barorre-

ceptores, que a su vezsonestimuladosporel incrementode la presión arterialque sepro-

ducetrasla administraciónde estosfármacos.

Todoslos agonistasde los receptoresadrenérgicos alfa-2 tienencapaci-

dad parareducirel gasto cardíaco (Maze,1988Muir 1977,1979Sarazan.1989). El gastocar-

díacoes el producto de la frecuencia cardiacay el volumen sistólico,siendo este último

157

fácilmentemodificablepor los cambiosquesucedanen laprecarga,postcargay contrae-

tibilidad miocardica(Quinones,1976Kass,1987) La precargay postcarga puedensermedidas

indirectamenteestudiandolos cambiosen las presionesventriculares finales diastólicas

izquierday derechay la presiónarterialmedia.Estasvariablespuedenserestudiadasy

dependen delos cambiosdel volumenfinal diastólicoy de la postearga.Es necesarioco-

nocer que la postearga, la frecuencia cardiacay el estado inotrópico sonlos principales

determinantesdel consumode oxigenomiocárdico,quea su vezpuedeserevaluadoindi-

rectamenteporel productode lapresiónpor la frecuenciacardiaca.

Al igual que otrosautores,encontramosen nuestrotrabajo unadisminu-

ción importantedel gastocardíacotrasla administraciónde los tresfármacos agonistasde

los receptoresadrenérgicosalfa2 durantetreintaminutos, recuperandodespuéspaulatina-

mentesus valoresbasales.Debemosteneren cuentaqueaunque en nuestros resultados

(GráficosOC II 2, 3 y 4) la disminucióndel gastocardiacono es estadfsticamente

significativa, esto es debido a queno hay uniformidaden el peso delos animales, por lo

que serealizó lamedición indirectadel indicecardiaco que elimina lavariablepesoy

entoncessí seencontraronvariacionessignificativas.

Como seha mencionadoanteriormenteel gastocardíacodependeíntima-

mentede variosfactores.La precargacardiacaquepuedeservaloradapor laobservación

de la resistenciavascular sistémica,y que en el caso de nuestroestudiose vesig-

nificativamenteaumentadatrasla administraciónde laxilacina,detomidinay medetomi-

dina. Estehechose describeen otrasexperiencias realizadasen otras especies(Wagner,

1991 Aziz, 1978 ¡(lide, 1975 Muir, 1979) La postcarga cardiaca dependedirectamentede la

presión arterialmediay comohemosdescritoanteriormenteseve también incrementada

inicialmentecon la utilizacióndeestosfármacos.

158

Quizá,el factormásimportanteen el controldel gastocardíacoseala fre-

cuencia cardiaca(MiIler,1962) y bajo ciertascondicionespuedeserel factorúnico. La

disminuciónde la frecuenciacardiaca,que tambiénapareceen nuestrosresultados,es

paraWagner(Wagner,1~1)el factor primario al quese puede atribuir la disminucióndel

gastocardíaco.Estetambiénestainfluenciadopor ladisminuciónde la precarga cardiaca

y la de la contractibilidadmiocárdica,En nuestrosresultadosy por mediodel estudio del

volumen sistólico , no observamosen la contractibilidadmiocardica cambiossignifi-

cativos lo queesta deacuerdocon lo descritoporMuir (Mi~n 1979).yKlide (Kiide. 1975)

La administraciónde atipamezol comoagenteúnico, sin haber ad-

ministradopreviamenteun fármaco agonistade los adrenorreceptores alfa2en el cerdo,

no hasido descritoanteriormenteen la literatura,Nuestros resultadosno se puedencom-

pararconautoralguno.Podríamosestablecerunacomparacióncon la bibliografíarefe-

rentea su utilización comofármacoantagonistatrasla administraciónde unode los fár-

macos agonistas alfa2, pero esteno esel objetode nuestro estudio,ya queen este sepre-

tendeobservarlas acciones queel atipamezol puedaoriginar administradode forma

Unica. Hemos comprobadoque la administraciónde atipamezolen el cerdo produceuna

elevaciónen la frecuenciacardiaca,aumentalas presionesarterialessistémicasen menor

medida que la que produce la administraciónde los agentes agonistas delos receptores

alfa2,no altera laresistenciavascularpulmonary no modifica significativamenteel gasto

cardíaco.

La presión venosa central,en nuestroestudiose ve aumentadadu-

rantelos primerosquince minutostrasla administraciónde la xilacina,detomidinay me-

detomidina,resultados que estánde acuerdocon los obtenidosen otrasespecies(Muir,

1979) (Wagner,1991)• Esteaumentode la presión venosa centralindica la precarga cardiaca,

y su aumento és debido probablemente a ladisminuciónde la frecuencia cardiaca(Muir,

159

1971) pudiendo ser lacentralizacióndel volumen circulantecausadopor la vasoconstric-

ción venosaperiférica.

En cuanto a laregulacióndela vasoconstriciónvenosaporlos adrenorre-

ceptores alfa,el vasoutilizadomáscomunmenteparasu estudioes la venasafenadel pe-

rro. De Mey(De Mey.1981) describe lapotenteactividadvasoconstrictorade laclonidina

(agenteagonistade los adrenorreceptoresalfa2) en estetejido. Estudiosadicionaleshan

demostradola capacidadde los agonistasselectivosde los receptores adrenérgicosalfa-2

como el B-HT920, B-HT 933 y UK 14304,para producir una respuestavasoconstric-

toraqueesresistenteal antagonismocon prazosiny sensibleal bloqueocon rauwolscina

(Fowler.1984Ruffolo, 1985)

Lavasoconstricciónen la venasafenacanina esta regulada porlos recep-

toresadrenérgicosalfa-1 y alfa2vascularesy pareceserquees dependiente de latrans-

locacióndel calcioextracélular.En la venasafenadel perrolas respuestasvasoconstricto-

rasreguladasporel agonistade los receptoresadrenérgicos alfa-1 fenilefrinay el ago-

nista delos adrenorreceptoresa]fa-2 M-7,soninhibidasporlos antagonistasde los cana-

les lentos del calcio, comoel verapamiloy el diltiazem (Langer.1981)• A pesarde que esta

vasoconstricciónmediadapor los adrenorrecptores alfa-1 y alfa-2 dependede la traslo-

cación del calcioextracelular,existenevidenciasquesugierenqueen estetejido los ago-

nistasde los receptoresalfa-1 pueden desencadenar,hastaun ciertopunto, la liberación

de calcio intracelular(Langer,1981)

El aumentode la presión enlas cavidades cardiacasderechas,que

producela estimulaciónde los receptores adrenérgicosalfapostsinápticos,determina

cambiosen la presión venosacentral (Maze, 1989 VanMeeI,1981Woodman, 1986)

160

La mediciónde lapresiónen la venacavasuperiorinformaacerca deles-

tadode la precargadel ventrículo derechoy, en ausenciade asimetríade funciónentre

ambos ventrículosde la correspondienteal ventrículoizquierdo,se establece unabuena

correlaciónentre laPVC y la presión capilarpulmonar(Mangano,1980)

En nuestro estudiola administracióndeatipamezolen la especie porcina

no produce cambiossignificativosen la presiónvenosacentral.

Con respecto a la circulaciónmiocardica,los resultados de nuestrotra-

bajo indicanque trasla administraciónde la xilacina, detomidinay medetomidinaau-

mentala presióndeperfusión coronaria. Lo cual esuna medidaindirectadel estado

de la circulación coronariay esta de acuerdocon los resultados de Sarazan(Sarazan,1989).

quienmide el flujo coronarioen animalessometidosa laadministracióndexilacina y

detomidina,y encuentra que estedisminuyeinmediatamentetrasla administracióndees-

tos fármacos.

Otrosestudios (Pitt, 1967 Willianis 1980)demuestranen cerdoy perro que la

estimulación delos receptoresalfaproducevasoconstriccióncoronariay reducción del

flujo sanguíneomiocárdico,lo que estáen concordanciacon nuestrosresultados.

Los receptoresalfa-2están localizadosprincipalmenteen los vasossu-

bendocardicosdel lecho vascular coronariocon menor resistencia(¡Copia 1986) Lautiliza-

ción de antagonistasde los receptoresadrenérgicos alfa-2 podría constituir en el futuro

unanuevaterapéuticaparacombatirlas enfermedadescoronadas.

Los receptoresadrenérgicosalfa-1 y alfa-2cocxistenen la circulaciónco-

ronariay ambos regulan lavasoconstriccióna estenivel. Sin embargo,parecequeel pa-

pel de los receptoresadrenérgicosalfa-2en estaregulación tieneunatrascendenciamayor

161

quelos receptoresalfa-!, ya queparecenestarmás inervadosy pueden ser estimulados

selectivamenteporla norepinefrinaendogena liberada por elsistemasimpático trasun

estimuloeléctrico.Segúnun estudiode Holtz (Holtz, 1982)el efecto vasoconstrictorpuede

ser bloqueadoen mayorgradopor un antagonista selectivode los adrenorreceptoresalfa-

2 (rauwolscina)que porun antagonista selectivode los receptoresalfa-1 (prazosin)

La administracióndel antagonistade los receptoresadrenérgicosalfa2

atipamezol,al contrario de lo descritoen la bibliografía, produceun aumento,aunque de

menorintensidadde la presiónde perfusión coronariaque se mantiene hasta elfinal del

estudio.Esnecesario teneren cuentaque estosresultados corresponden a laadministra-

ción única deatipamezol,sin haberadministradoantesun fármacoagonistade los recep-

toresadrenérgicosalfa, tal comoseha realizadoen los estudiosanteriores.

Con respectoa lapresión de la arteria pulmonar, se ve aumentada

en nuestros resultados durantelos primerosquinceminutostrasla administración dede-

tomidina,xilacinay medetomidinamientrasque en otrosestudiosrealizadosen caballo

conxilacinay detomidinano seve modificadasignificativamente(Muir, 1979) (Wagner1991)

La administraciónde atipamezol,en nuestro trabajo, novaria significativamentela

presiónde la arteriapulmonar.

En nuestro estudiola presión capilarpulmonar se ve tambiénau-

mentadatras la administraciónde los agentesagonistasde los receptores adrenérgicos

alfa-2, xilacina, detomidinay medetomidina,y no sufrealteraciones significativastrasla

administracióndel antagonistaatipamezol.

Los receptoresalfa-1 y alfa-2 regulan la vasoconstricción en lacircula-

ción pulmonaren el perro(Shebuski,1986) Esto se ha estudiado observandoel aumento

dosisdependientede la presiónde perfusiónpulmonar que se producetras la adminis-

162

tracióndel agonistaselectivode los adrenorreceptoresalfa-1, metoxaminael cualesalta-

mente sensible albloqueocon el antagonistade los adrenorreceptores alfa-1 prazosiny

resistenteal bloqueocon el antagonistade los adrenorreceptoresalfa-2 rauwolscina.

Tambiénen este estudio, sedescribeel efecto vasoconstrictorsobrela presión de

perfusiónpulmonar producidotras la administracióndel agonistade los receptores

adrenérgicos alfa-2 B-HT933 el cualessensibleal bloqueocon rauwolscinay resistente

al prazosin.Estosresultadosindicanque los receptores adrenérgicospostsinápticosvas-

cularesalfa-1 y alfa-2 estánpresentesen la circulación pulmonardel perroy ambossub-

tipos regulanla vasoconstricción.Resultados similareshansido descritosen la circula-

ciónpulmonardel gato(Hyman. 1985)

La respuesta vasoconstrictora máxima es mayor con la metoxamina que

con el B-HT 933, lo quepuede indicarque bajocondicionesnormalespredominanlas

respuestasreguladas porlos receptoresalfa-1 sobrelas de los alfa-2.

El mayor incrementoen la presiónde perfusiónpulmonarlo consigue el

agonistano selectivo de los receptoresadrenérgicosnorepinefrina.Prazosin y

Rauwolscinapuedenantagonizarel aumentode la presiónde perfusiónpulmonarpro-

ducidopor la administración exógenade norepinefrina,indicandoque estatienecapaci-

dad para laestimulaciónde los receptorespostsinápticosalfa-1 y alfa-2 en el lechovas-

cularpulmonardel perro(5hebus~,1986)

La capacidadde los agentes agonistasde los adrenorreceptoresalfa-2 y

de la norepinefrina exógena paraaumentarla presióndeperfusiónpulmonar puedeindi-

car que bajo determinadas circunstanciaslas catecolaminas circulantes tienenun papel

en laelevacióno en el mantenimientodel tono vascular pulmonar. En este mecanismo

toman partelos receptoresvascularesadrenérgicosalfa-2postsinápticos.

163

Sehasugeridoque la localización anatómicade los receptoresadrenérgi-

cos alfa-1y alfa-2 en la circulación pulmonar esdiferente.Los receptores alfa-1 seen-

cuentranen la unión vascular neuroefectoramientrasquelos alfa-2 se encuentranfuera

de esta unión(Shebuski,1986)• En condicionesnormales, esdecircuando existeun tono

vascular pulmonarnormal, tantolos receptoresalfa-1 comolos alfa-2van a regular lava-

soconstricciónpulmonaren el perro(Shebuski,1986), y en el gato(Hymafl, 1985)

La resistenciavascularpulmonar, aumentaen nuestro estudiotras

la administración delos agentesagonistasde los adrenorreceptoresalfa-2, Este aumento

es mayor tras la administraciónde detomidinay medetomidina quetras la de xilacina.

Resultados similares alos queobtieneWagner(Wagner.1991)tras la administraciónde xi-

lacinay detomidinaen el caballo. No se modifica significativamente con laadministra-

ción de atipamezol.

164

4.3. Sistema respiratorio

165

Los resultados obtenidosen nuestro trabajoen la especie porcinaindican

que lafrecuenciarespiratoria apenasseve modificadacon la administracióndexila-

cina,al contrariode lo que se presentaen otrosestudiosrealizadosen perro(Gasthuys.1990

Lele, 1985*) y caballo (Carter 1990 Wagner, 1991)donde seproduceuna depresiónde la

frecuenciarespiratoria

En nuestroestudio seobservaque, tras la administraciónde la medeto-

midina se produceunaelevaciónde la frecuencia respiratoria,resultado queno se dáen

otrasexperienciasrealizadasen el perro, donde laadministraciónde medetomidina

produceuna disminuciónde la frecuenciarespiratoria(Vainio, 1989,1990Bergstrom,1988)La

administraciónde detomidinano cambiasignificativamentela frecuenciarespiratoriaen

nuestros resultados,de la misma forma que esta descritotras suadministraciónen el

caballo (Shod. 1986), La administraciónde atipamezol enel cerdoproduceuna ligera

disminucióninicial de la frecuenciarespiratoria.

De la mismaformaqueocurrecon la frecuencia respiratoriael volumen

minuto seve aumentadotrasla administraciónde xilacinay medetomidina,no variacon

la administraciónde detomidina, disminuyendotrasla administraciónde atipamezol.

La presiónparcial de C02 en sangrearterial esquizá el paráme-

tro que mejorindica lafuncionalidaddel sistemarespiratorio, siendola PaCO2el reflejo

directoe inmediatode la adecuaciónde la ventilaciónalveolaren relaciónconel índice

metabólico.

En nuestro trabajo,la administraciónen el cerdo de los fármacos

agonistasde los receptoresadrenérgicos alfa-2 no produce cambiossignificativosen la

presión arterial de dioxidode carbono,estehechose describe también en otras especies

166

(Hoffman, 1974 Muir,1977 Carter,1990Short, 1986 Wagner, 1991)y en el propio cerdo(Triin, 1985),

lo que parece indicarque la función ventilatoria delos animalespermaneceen buenas

condicionesfuncionales.

La administraciónde atipamezolen nuestroestudiono produce tampoco

variacionesen lapresión parcialde C02 en sangrearterial.

No se incluyeen este estudio lapresión parcialde 02 en sangrearterial,

ya que los animales ventilan durantetodo el tiempocon unamezcla gaseosacon una

FiO2 de1, lo que produce laobtencionde PaO2superiora4(X) mm de Hg.

167

4.4. Analgesia

168

La administraciónde xilacina,en nuestm estudio proporcionoun tiempo

de analgesiade 15 minutos, la detomidinano tuvo ningunaacciónanalgésicay lame-

detomidinaconsiguiótiemposde analgesiade 5 minutos.

Las accionesanalgésicasde la administraciónde xilacina enel cerdohan

sidoestudiadasporotrosautores(Thurmon,l987Trini,1985), que utilizandoun métodosimi-

lar al nuestro,consistenteen el pinzamientode lacolaencontraróntiemposde analgesia

que transcurierónentre10 y 25 minutos.A los 10 minutos,en un grupo deseis cerdos

ninguno presentó reacción; alos 15 minutosuno respondió ligeramente,a los 20’ seob-

servaronrespuestasen cuatrode los seiscerdosy a los 25 todosrespondian,estosresul-

tadosson similaresa los descritospornosotrosen los resultados.

La administraciónde 200 pg/kg del antagonistade los receptores

adrenérgicosalfa-2,atipamezolno obtienetampoconinguna acciónanalgésica.

En el hombre,la administraciónde medetomidina produceun efectose-

dante dosis-dependiente, lamedetomidinaproduceuna significativareduccióndel com-

ponentemotivacionaldel dolor isquémicoproducido porun torniquete, mientrasque el

componentesensorialdiscriminativodel dolor isquémico (estimaciónde lamagnituddel

dolor) no seve afectado(¡(auppila,1991)

En un estudiorealizadoporVainio (Vainio, 1985) en rata, équidosy va-

cuno,describióque la detomidina consigue mejores resultados analgésicos que laxila-

cinaen todaslas especiesexceptoen el gato,lo cual estáen desacuerdocon el resultado

de nuestrotrabajo,donde se observaque la detomidinano tiene acciónanalgésicaen el

cerdo,mientrasquela xilacinasi la presenta.

169

En otro estudio realizado porShort (Shoil, 1986)tambiéndescribeun buen

efecto analgésicode la detomidinaen el caballo.En estaespeciese describe igualmente

que la administraciónde xilacinaproduce90 minutosde analgesiavisceral (Muir, 1985)y

que esta esmáspotentey de máslargaduración que la inducidaporfármacos deacción

exclusivamenteanalgésica,comoel butorfanol,la meperidinay la pentazocina,lo quesu-

gierequela estimulaciónde los receptoresadrenérgicosalfa2puedeteneren estaespecie

mayor potenciaanalgésicaquela estimulacióndelos receptoresopiáceos.

Vaha-Vahe(Vaha-Vahe1989) aseguraque en un estudioclínico multicen-

nico realizadoen 1736perrosy 678 gatos,que lamedetomidinaa dosisde 40 pg/kg

proporcionaun nivel de analgesia efectivo parasu uso clínico en el perro. Clasifico su

actuacióncomo muysatisfactoriao satisfactoriaen un 95%de los casosy produciendo

un tiempo de analgesiade 20-40minutos.También describeen este articuloque ladura-

cióndel efecto analgésicode la xilacina se prolonga alrededor dequinceminutos. Este

hallazgoesta en consonancia con nuestros resultados,sin embargola duraciónde los

efectosanalgésicosde la medetomidinano estaen concordanciacon los tiemposanalgé-

sicosobtenidospornosotrosen laespecieporcina dondesolo produce analgesiadurante

cinco minutos.

Hamm(Hamm. 1984)en unaexperienciaen la que administravarias dosis

de detomidinaenel caballo, observaun alto nivel de analgesiaqueesdosisdependientey

máspotenteque la de la xilacina.

Oijala (OijaJa, 1988), realizaun estudiovalorando laacciónanalgésicade la

detomidinaen potros,Evaluó laanalgesia,pinchando con unaagujahipodérmica,tres

veces enel cuello, en la espalda,y en lagrupay dosen la zonade la coronay carpode

las extremidadesanterioresy otrosdosen la coronay tarsode las extremidadesposterio-

res.La respuestaal estimulofue evaluada conlos terminosnormal,ligera o sin res-

170

puesta.En este estudio con dosissimilaresa las estudiadaspornosotrosse consiguióun

buennivel de analgesiadurante5-7 minutostrasla administracióndel fármaco,sin em-

bargo,en nuestro estudiono observamosningúntipo de acciónanalgésica.

Vainio (Vainio 1989)comparalos efectosanalgésicosde la medetomidinay

xilacina en dosissimilaresa las utilizadaspor nosotros,describiendoque a los 20

minutosla acciónanalgésicade la xilacina essignificativamentemás potente que la

medetomidina,lo que coincideen cierta manera con nuestros resultados, donde hemos

visto quecuando lamedetomidinaha perdidosu efectoanalgésico,todavía permanece la

acciónanalgésicade la xilacina.Todo ello se contradiceconlos resultados obtenidos en

ratay ratón(Virtanen,1985),dondela potenciaanalgésicade lamedetomidinasupera a lade

ladetomidinay estaa lade la xilacina

171

4.5. Equilibrio acido-baisico

172

En el estudio realizadopornosotrosen la especieporcinalaadministra-

ción de xilacina,detomidinay medetomidinano modificó significativamenteel pH san-

guíneo arteriaL resultados semejantes alos obtenidosen experiencias realizadasen

potro (Carter, 1990),en perro(Klide, 1975) y encaballo (Short, 1986). La administraciónde

atipamezolen el cerdono modificótampoco significativamenteel pH arterial

173

5.Conclusiones

174

De los resultados obtenidosy en las condicionesde nuestraexperienciasepue-

den extraerlas siguientesconclusiones:

1.- La xilacina, detomidinay medetomidina,en relación conlos efectoscardio-

vasculares queproducen,secomportanen la especieporcinade la mismamaneraque en

las especies antesestudiadas.

2.- Laxilacinay la medetomidinaposeenefectos analgésicosen el cerdo, pero

estossonde muchamenor duraciónqueen otrasespeciesanimales.

3.- La detomidinacarecede efectosanalgésicosen el cerdo.

4.- El atipamezol, administradocomo medicaciónúnicade la formarealizadaen

nuestraexperiencia,no poseeefectosanalgésicos.

5.- Lautilización de fármacosagonistasde los receptoresadrenergicosalfa2no

esta indicadaen los cerdosutilizadosparamodelosexperimentalesquepretendanvalorar

la funciónhemodinámica,ya queproducenimportantesalteraciones sobreel sistemacar-

diovasculary no proporcionanlos efectos analgésicos que producenen otras especies

animales.

175

6.Resumen

176

En este trabajosedescribe laadministraciónde los agentes agonistasde

los receptoresadrenérgicos alfa2, xilacina,detomidinay medetomidinay su antagonista

el atipamezolen el cerdo.

Para este estudioseutilizaron30 cerdosde 15 a 35 Kg de peso, quefue-

ron divididos en cincogruposde seis animalescadauno, a los que seles administro

suero salino, xilacina2 mg/kg,detomidina40 pglkg, medetomidina20 pg/kgy atipame-

zol 200pg/kgrespectivamente.

Semidieronlos efectosde estosfármacos:

Sobreel sistema cardiovascular:gastocardiaco, indice cardiaco,

presión arterialsistólica,diastólicay media,volumensistólico,presión de perfusiónco-

ronaria,presión venosacentral,resistenciavascular sistémicay resistenciavascularpul-

monar.

Sobre lamecánica ventilatoria:frecuencia respiratoria,volumen

minutoy presión parcialde CO2 en sangrearterial.

Sobreel equilibrioacido-basico.

Analgésicos,comorespuestaal pinzamientointerdigital.

Los resultadosindicanquela administraciónde los agentes agonistas de

los receptores adrenérgicos alfa-2en el cerdo,producen cambios importantes enel sis-

temacardiovascular,no incidende unamaneraimportantesobre el sistema respiratorio

ni sobreel equilibrio acido-basicoy susacciones analgésicassoninferioresa las quelo-

granestosfármacosen otrasespecies.

177

7.Summary

178

In this work, the administrationin the pig of the alpha-2adrenergicreceptor

agonists,xylazine,detomidine andmedetomidine,andtheirantagonist,atipamezole,is

described.

For this study,30 pigs weighingbetween15 and 35kg were divided intofive

groupsof six animalseach,to wich salmesolution, 2 mg/kg xylazine, 40 pg/kg

detomidine,20pg/kg medetomidine, and200 yg/kg atipamezolewere administeres,

respectively.

Determinationwasmadeof theeffectsof thesedrugs:

-on thecardiovascularsystem:cardiac output.cardiacindex, systolic,

diastolie and meanarterial pressure, systolic volume,coronaryperfusionpressure,

central venous pressure,systemicvascularresistance,andpulmonary vascularresistance

-on theventilatorymechanics:respiratoryrate,minute volumeandpartial

C02pressurein arterialb]ood

-on theacid-basebalance

-analgesics,in responseto the interdigital clamping.

The results indicatethat theadministrationof alpha2 adrenergicreceptor

agonists in thepig produces significant changesin the cardiovascularsystem,do not

significantly affect the respiratorysystemor theacid-basebalance,and theiranalgesie

actions arelesser thanthoseachievedby these drugsin otherspecies.

179

8.Bibliografía

180

1.- AantaR., Kaillio A., KankoJ.:Dexmedetomidinereducesthiopentalanestheticrequi-

rementsin man Anesthesiology.1989 suppl. 71,A253-A258

2.- AdamsS.B., Lamer C.H.,Masty J.: Motility of the distal portion of thejejunum

and pelvicflexurein ponies. Effectsof six drugs.Am. J. Vet. Res. 1984, 45,795-799

3.- AgliajanianO.K., CedarbaumdM., WangR.Y. Evidencefornorepineplirine-media-

ted collateral inhibitionof locuscoeruleusneurons.BrainRes. 1977, 136, 570-577

4.- AghajanianO.K., VanderMaelenC.P.: Alfa-2 Adrenoceptor-mediatedhyperpolari-

zation of locus coeruleusneurons: intracellularstudiesin vivo. Science,1982, 215,

1394-1396

5.- Ahlquist R.P.: A studyof the adrenotropic receptors.Am. .1. Physiol., 1948, 153,

586-600

6.- AndenNE., GrabowskaM., StrómbomU.: Different alpha-adrenoceptorsin the

centralnervoussystemmediatingbiochemicalandfunctional effectsof clonidineandre-

ceptorblocking agents.Arch. Pharmac.1976, 292, 43-52

7.- Angel 1., Bidet 5., LangerS.Z.: Pharmacological characterizationof the hypergly-

cemia inducedby alpha-2adrenoceptoragonists.1. Pharmacol.Exp. Ther. 1988, 246:

1098-1103

8.- ArnstenA.F.T. and Ooldman-Rakic,P.S.: Alfa-2 -Adrenérgicmechanismsin pre-

frontal cortexassociatedwith cognitivedeclinein aged non-humanprimates.Science

1985,230, 1273-1276

9.- Aston dones O., Ennis M., PierboneV.A., TompsonNickell W. and ShipleyM.T.

The brain nucleus locuscoeruleus:restricted afferent controlo a broadefferent net-

work. Science1986,234, 734-737

10.-Aziz M.A., Carlyle S.S.,:Cardiovascularand respiratoryeffects of xylazine in

sheep.Zentralblatt furVeterinarmedizin.1978, 25A, 3, 173-180

11.- Aziz M.A., Martin Rbi.: Agonist andlocal anaestheticpropertiesof xylazine.

Zentralblattfur Veterinarmedizin.1978,25A, 3, 181-188

181

12.-Behbehani M.M., PomeroyS.L., MackC.E.: Interaction betweencentralgray and

nucleus raphemagnus:roleof norepinephrine.Brain Res. 1981, 6,361-364

13.-Beleher O.,Ryall R.W., SchraffnerR.: The differential effectsof 5-HT, noradre-

naline,andraphe stimulationnocioceptiveandnon-nocioceptivedorsalhom intemeurons

in thecat BrainRes 1978, 151, 307-321

14.- Bentley S.M., Drew O.M., Whiting S.B.: Evidencefor two distinct types of

postsynaptic alfa-adrenoceptor.Br. J. Pharmacol.1977, 61, 116-117.

15.- BergstromK.: Cardiovascularand pulmonary effects of a newsedative/analgesic

(medetomidine)as apreanacstheticdrugin thedog. Acta Vet. Scand. 1988, 29:1, 109-

116.

16.- Bloor B.C. and RackeW.E.: Reductionin halotane anestheticrequirementby cío-

nidine, an alfa-adrenérgicagonist Anesth. Analg.1982, 61,741-745.

17.-Blum J.R., Daunt D.A.,Hamm T.E., FaroghiA., BirusinghK.: Cardiorespiratory

effectsof medetomidinein rabbits. Proc.Am. Coil. Vet. Anesth.,1991, 1’7

18.- Breghi O., SoldaniO., CarlucciF., ModenatoM., Puntoni P.: Sedative andcar-

diovasculareffectsof medetomidinein dogs. Ann.Fac. Med. Vet. Pisa1987, 60,243-

251.

19.-Calvillo O. and OhignoneM.: Presynapticeffect ofclonidine on unmielinatedaffe-

rent fibersin thespinalcordof thecat. Neurosci.Lett. 1986, 64,335-339.

20.- CampbellKB., Klavano P.A., Richardson P.,AlexanderJ.E.: Hemodynamicef-

fectsof xylazinein the ealf Journalof VeterinaryResearch1979,40(12),1777-1780

21.- CarterS.W., RobertsonS.A., Steel.1., JourdenaisD.A.:Cardiopulmonary effects

of xylazine sedationin thefoal. Equinevet. J. 1990, 22(6),384-388

22.-CedarbaumJ.M., AghajanianO.K.: Noradrenérgic neuronsof the locus coeruleus:

inhibition by epinephrineand activationby the alfa-antagonist piperoxane. BrainRes,

1976, 112, 413-419

182

23.-Cedarbaumi.M. andAghajanianO.K.: Catecholaminereceptorson locuscoeruleus

neurons:pharmacologicalcharacterization.Eur. 1. Pharmacol.1977, 44, 375-385

24.- ClarkeKW., Taylor P.M.: Detomidine: A new sedativefor horses.Eq. Vet. .1.

1986, 18, 366-372.

25.- ClarkeK.W., EnglandO.C.W.: Medetomidine a new sedative-analgesic for usein

the dog andits reversalwith atipamezole.Journalof Small Animal Practice.1989, 30,

343-348.

26.- CloughD.P. and HattonR.: Hypotensiveandsedativeeffectsof alfa-adrenoceptor

agonists:relationshipto alfa-1 andalfa-2adrenoceptorpotency.Brit.J.Pharmacol.,1981,

73, 595-604.

27.- Connor H.E., Drew O.M. FinchL. : Clonidine-inducedpotentiationof reflex vagal

bradycardiain anesthetizedcats.J. Pharm. Pharmacol.1982,34, 22-26.

28.- De Langen C.D.J., MeNeal, PartingtonC., Neuwirth M., CrevelingC.R.: Accu-

mulationsof cyclic AMP in Adenine-LabeledCelí-free preparationsfrom guineapig ce-

rebral cortex: Role ofalfa-adrenérgicand Hl -histaminergic receptors.J. Neurochem.

1980, 35,326-337.

29.- DeMey J., VanhoutteP.M.: Unevendistributionof postjuncionalalfa-1 and alfa-2-

like adrenoceptorsin caníne arterial and venous smooth muscle.Cir. Res. 1981, 48,

875-884

30.-DeSarroOB., Ascioti C., Froio F., Libri y. and Nistico O.: Evidence thatlocus

coeruleusis th sitewhereclonidineand drugsacting at alfa-1 andalfa-2 adrenoceptors

effect sleep andarousal mechanims.Br.J. Pharmacol.1987: 90, 675-685

31.-Di Josephd.F., Taylor J.A, Mir O.N.: Alfa-2 adrenoceptorsin the gastrointestinal

system Life Sci. 1984,35,1031-1042

32.-DochertyJ.R.,Hyland L.: Neuro-effector transmission trougth postsynapticalfa2-

adrenoceptorsin human saphenousvein. Br. J. Pharmacol.1984, 83,362

183

33.- DoxeyJ.C.,LaneA.C., Roach A.O., VirdeeN.K.: Comparisonof thealfa-adre-

noceptorantagonistprofiles of idazoxan,yohimbine, rauwolscineand corynanthine.

Arch. Pharmacol.1984,325, 136-144

33.- Drew, O.M.: Effectsof alpha-adrenoceptoragonistsand antagonists on pre-and

postsynatícally locatedalpha-adrenoceptors.Eur. J. Pharmacol.1976,36,313-320

34.- Drew O.M., WhitingS.B.: Evidence fortwo distintcttypesof postsynapticalfa-

adrenoceptorin vascularsmooth musclein vivo.Br.J.Pharmacol.1979, 67,205-215

35.- Eisenach J.C., DewanDM., RoseJ.C.,AngeloJ.M.: Epidural clonidine produces

antinociception,but nothypotension,in sheep.Anesthesiology,1987, 66,496-501

36.-Exxon.J.H.: Mechanimsinvolved in alfa-adrenérgicphenomena.Am. J. Physiol.

1985, 248, 633-647

37.-FarneboL.O., HambergerB.: Drug-induced changesin thereleaseof 3H-monoa-

minesfrom field stimulatedrat brainslices.Acta physiol. scand.1971, suppl.371,35-

44

38.- FlackeJ.W.,Bloor WC., Flacke W.E.,Wong D., Dazza5., Stead5. and Laks

H.: Reducednarcotic requirementby clonidine with improvedhemodynamicand

adrenérgicstability in patients undergoing coronary bypass surgery.Anesthesiology,

1987,67, 11-19.

39.- FlackeJ.W.,FlackeW.E., Bloor B.C., Mclntee D.F.: Hemodinamyc effectsof

dexmedetomidine,analpha2 -adrenérgic agonist,in autonomicallydenervateddogs.

J.Cardiovasc.Pharmacol.1990, 16(4): 616-623.

40.- Fleetwood-WalkerS.M., Mitehelí R., HopeP.J.molonyV. andIggoA.: An alfa-2

receptormediates the selective inhibitionofnocioceptive responsesof identifieddorsal

hornneurons. BrainRes, 1985,334, 243-254

41.- PowlerP.J., Orous M., Price W.,MatthewsW.D.: Pharmacologicaldifferentiation

of postsynapticalpha-adrenoceptorsin the dog saphenousvein. J. Pliarmacol. Exp.

Ther., 1984, 229, 712-718

184

42.- OarciaVillar R.: The pharmacokineticsof xylazine hidrocloridre:an interspecific

study. J. Vet. Pharmacol.Ther 1981,4, 87-92

43.-Oasthuys F., Parmentier K,van Ommeslaeghe,Moor A.: Comparativetrial of xy-

lazineandmedetomidineas Preanaestheticsprior to Napentobarbitalanaesthesiain dogs.

JI. Med. Vet.: 1990, 37,737-746

44.- Ohignone M., QuintinL., Duke P.C., KehlerC.H. and Calvillo O: Effectsof cío-

nidine on narcoticrequerimentsandhemodynamicresponseduring induction of fentanyl

anaesthesiaandendotrachealintubation.Anesthesiology,1987,67,3-10

45.- Gillis R.A., Oatti, P.J., Quest LA.: Mechanismof the antihypertensiveeffect of

alfa-2agonists..1. Cardiovasc.Pharmacol.1985,7 Suppl. 8: S38-S44

46.-Hall L.W., ClarkeK.W: In veterinaryAnaesthesiaed 8 London Balliere Tindalí,

1983, 203

47.- Hamm D., JochleW.: Sedationand analgesiain horses treatedwith various doses

of domosedan:blind studieson efficacy and the durationof effects. Proc.Am. Ass.

EquinePract. 1984, 30, 235-242.

48.- Rayes A.O., SkingleM., TyersM.B.: Alfa-adrenoceptormediatedantinociception

and sedationin the ratand dog. Neuropharmacology,1986,25, 391-396

49.-Hoehn-SaricR., Merchant A.F., KeyserM.L. andSmithV.K.: Effectsof clonidine

on anxiety disordes.Arch. Gen. Psychiatry.1981, 38, 1278-1282.

50.- HoffmanP.E.: Clinical evaluationofxylazineas achemicalrestrainingagent,seda-

tive, and analgesic inhorses.J.A.V.M.A.: 1974, 164, 42-45.

51.- Holtz J., Saeed M., SommerO., BassengeE.: Norepinephrineconstrictsthe canine

coronarybed via postsynapticalfa-2 adrenoceptors.Eur. J. Pharmacol.1982, 82, 199-

202.

52.- Hsu W.H.: Xylazine-induceddepressionand its antagonismby alfa-adrenérgic

blocking agents.JI. Pharmacol.Exp. Ther. 1981,218,188-192

185

53.- Hsu W.H., Lu Z.X., HembroughF.B.: Effectof xylazine onheartrateand arterial

blood pressurein conscuousdog. JI.A.V.M.A. 1985, 186, 2-8

54.- Hsu W.H., SchafferD.D., HansonC.E.: Effectsof tolazoline and yohimbineon

xylazine-inducedcentral nervoussystemdepressionbradycardiaand tachypneain sheep.

JI. Am. Med. Assoc. 1987, 190, 243-250

55.- Hyman A.L., Kadowitz PL: Evidence feor existenceof postjuncionalalfa-1 and

alfa-2 adrenorecptorsin catpulmonary vascularbed. Am. J. Physiol, 1985, 249, 891-

898.

56.- JIarvis N.. England G.C.: Reversalof xylazine sedationin dogs. Vet. Rec.,

1991,6:128 (14), 323-325.

57.-JochleW. : Doseselectionfor detomidineas asedativeandanalgesicin horseswith

colic from controlledand open clinicalstudies.JIournal of Equine Veterinary Science

1990, 10:1 6-11.

58.-JIohnstonR.R., White P.F., Eger E.I.: Comparative effectsof dextroamphetamine

and reserpineon halotane andcyclopropaneanesthetic requirements.Anesth.Analg.

1975, 54,655-660.

59.- Kass D.A., Maughan W.L., OuoZ.M.: Comparative influenceof load versus¡no-

tropic stateson indexesof ventricularcontractility:experimentalandtheoreticalanalysis

basedon pressure-volumerelationships.Circulation 1987,76,1422-1426.

60.- Katila T., OijalaM.: The effect of detomidineon the maintenanceof equinepreg-

nancy andfoetal development:ten cases.EquineVet. JI. 1988, 20,323-326

61.- Kaukinen5. and PyykkoK.: Thepotentiationof halotane anaesthesia byclonidine.

Acta Anaesth.Scand.,1979, 23, 107-111.

62.-KauppilaT., Kemppainen P., Tanila H., PertovanraA.: Effect of systemycmede-

tomidine, an alpha 2 adenoceptoragonist , on experimental painin humans.

Anesthesiology1991,74(1):3-8.

II

186

63.-Kleinlogel H., Scholtysik OandSayersA.C.: Effects of clonidineand BS 100441

on the EEO sleep pattemsin rats.Eur.JI. Pharmacol.1975.33, 159-163.

64.-Klide A.M., CalderwoodH.W., SomaL.R.: Cardiopulmonaryeffectsof xylacine

in dogs. Am. J. Vet. Res. 1975, 36: 7, 931-935.

65.-KobingerW.: Centralalfa-adrenérgicsystemsas targetsforantihypertensivedrugs.

Rey. Physiol. Biochem. Pharmacol.1978,81,39-100.

66.- Kopia O.A., KopaciewiczL.J., Ruffolo R.R.: Alpha-adrenoceptorregulationof

coronary artery blood flow in normal and stenotic caninecoronaryarteries. .1.

Pharmacol.Exp. Ther. 1986, 239, 641-647.

67.-Korf J., BunneyB., AghajanianO.: Noradrenérgieneurons:Morphine inhibitionof

spontaneousactivity. Eur. JI. Pharmacol.1974, 25, 165-169.

68.-Korf J., Sebens J.B. and PostemoF: Cyclic AMP in the rat cerebralcortexafter

stimulationof the locus coeruleus:decreaseby antidepressantdrugs.Eur. JI. Pharmacol.:

1979, 59,23-30.

69.-LangerS.Z.: Presynapticregulation of catecholamines release.Biochem.

Pharmacol.,1974, 23, 1793-1800.

70.- LangerS.Z.: Presynapticregulationof thereleaseof catecholamines. Pharmacol,

Rey, 1981, 32, 337-362.

71.- LangerS.Z., HicksP.E.: Alpha adrenoceptorsubtypesin blood vessels: physio-

logy and pharmacology. J.Cardiovasc.Pharmacol.1984,suppl4, 6, 547-552

72.-Lele CM., Bhorkre A.P.: Evaluationof xylazineasan anaesthetic agent incombi-

nation with certain preanesthetic drugsin dogs-Respiratoryrate, bloodpressure,heart

rateandtemperature.Indianvet. JI. 1985, 62, 675-682.

73.- LeppavuoriA., PutkonenPTS.: Alpha-adrenoceptive influenceson thecontrol of

the sleep-wakingcycle in thecat. Brain Res. 1980, 193,95-115.

187

74.-Lin J.S., SakaiK. andJouvetM.: Evidencefor histaminergiearousalmechanimsin

the hypothalamsof cat.Neuropharmacology1988,27, 111-122.

75.- Livingston A., Low.1., Monis E.: Effectsof clonidineandxylazineon body tempe-

raturein the rat Br. JI. Pharmacol.1984, 81, 189-195.

76.- LongneckerD.E.: Alpine anesthesia;Canpretreatementwith clonidinedecreasethe

peaks andvalleys’1.Anesthesiology,1987, 67,1-2.

77.- Mac Donald E.,SeheininH., SeheininM.: Behaviouraland neurochemical effects

of medetomidine,anovel veterinarysedativewith potentalfa2-adrenoceptor agonistic

actions.Eur. LI. Pharmacol.1988, 158, 119.

78.- Mac DonaldE., HaapalinnaA., VirtanenR., LammintaustaR.: Effectsof acute

administrationof detomidineon thebehaviour, temperatureandturnoverratesof brain

biogenic amines inrodentsand reversalof theseeffectsby atipamezole.Acta Vet. Scand.

1989, 85, 77-82.

79.- ManganoD.T.: Monitoring pulmonary arterial pressurein coronaryarterydisease.

Anesthesiology1980, 53,364-370.

80.- MargalitD., SegalM.: A pharmacologicstudyof analgesiaproduced bystimulation

of the nucleuslocuscoeruleus. Psychopharmacology1979, 11, 169-173.

81.- MasonS.T.: Noradrenaline and selectiveattention:a review of themodel and the

evidence.Life Sci. 1980, 27,617-631.

82.- McCashinF.B., Oabel A.A.: Evaluationof xylazineas a sedative and preanesthetic

agentin horses.Am. .1. Vet. Res., 1975,36,10, 1421-1429.

83.- MazeM., Birch 8. and Vickery R.O.:Clonidine reduceshalotaneMAC in rats.

Anesthesiology,1987, 67,868-869.

84.- Maze M., Vickery R.O.,MerioneS.C. Gaba D.M.:Anesthetican hemodynamicef-

fectsof the alpha2-adrenérgicagonist,azepexole,in isoflurane-anesthetizeddogs.

Anesthesiology1988, 68,689-675.

II

188

85.-Miller, D.E.: Effectof ventricularrateon thecardiacoutpoutin thedog with chronic

heartblock. Circ. Res. 1962 10: 658-663

86.-Misu Y., Kubo T.:Centraland peripheralcardiovascularresponsesof ratsto guana-

benz and clonidine.Jpn. JI. Pharmacol.1982,32, 925-928

87.- MobleyP.L. andSulserE.: Norepinephrinestimulatedcyclyc AMP aceumulation in

rat limbc forebrainslices: partialmediationby a subpopulationof receptorswith neither

alphanorbetacharacteristics.Eur. LI. Pharmacol1979,7, 221-227.

88.- Monti LI.M.: Catecholaminesand thesleep-wakecycle. 1. EEG andbehavioralarou-

sal introduccion.Life Sci 1982, 30,1145-1157.

89.- Moore R Y., Bloom RE.: Centralcatecholamine neuronsystems:anatomyand

physiology of the norepinephrineandepinephrinesystems.Ann. Rey. Neurosci:1979,

2, 113-168.

90.-MoruzziO., MagounH.W.: Brain stemreticular formation and activationof the

EEO. Electroenceph.clin Neurophysiol,1949,1,455-473.

91.- MuellerR.A., Smith R.D.,Spruil W.A.:Centralmonoaminergic neuronal effectson

minimal alveolar concentrations(MAC) of halothaneand cyclopropanein rats.

Anesthesiology 1987, 42, 142.

92.- Muir W.W.,PipersF.S.: Effect of xylazineon indicesof myocardialcontractilityin

the dog. Am. LI.Vet. Res. 1977, 38,931.

93.- Muir W.W., Skarda R.T., MilneD.W.: Evaluationof xylazine andketaminehy-

drocloridefor anaesthesiain horses.Am. JI. vet. Res. 1977, 38, 195-201

94.- Muir WW, Skarda R.T., SheehanW.: Hemodynamicand respiratoryeffectsof a

xylazine-acepromazinedrugcombinationin horses.Am. 3. Va. Res. 1979, 40, 1518

95.- Muir W.W.: Drugs usedto produced standingchemical restraintin horses.Vet.

Clin. North. Am. (LargeAnim. Pract.). 1981,3:17-21.

189

96.- Muir W.W., RobertsonLI.T.: Visceralanalgesia:efectsof xylazine, butorphanol,

meperidineandpentazocinein horses.Am.LI.Vet.Res.1985,46(10):2081-4.

97.- Nicolí R.A. andMadisonD.V.: General aanestheticshyperpolarizeneuronsin the

vertebratecentral nervoussystem.Sciencie,1982,217, 1055-1057.

98.- Nolan A., Livingstone A.,WatemanA.: Antinociceptiveactionsof intravenous

alpha-2-adrenoceptoragonistsin sheep.LI. Vet. Pharmacol. Ther.1987, 10, 202-209

99.-NorthR.A. andWilliams LI.T.: On the potassiumconductance increasedby opioids

in ratslocus coeruleusneurones.LI. Physiol. 1985,364, 265-280.

100.- Qijala M., KatilaT.: Detomidinein foals: sedativeand analgesic effects.Equine

Vet. LI. 1988, 20 (5), 327-330.

101.-OnestiO., Schwartz A.B.,Kim K.E.: Antihypertensive effectof clonidine. Cire.

Res. 1971, 28,53-69.

102.-Orko R., PouttuJI., OhignoneM. andRosembergP.H.: Effect of clonidine on ha-

emodynamicresponsesto endotracheal intubationandon gastric acidity. ActaAnaesth.

Scand.,1987, 31,325-329.

103.-Paalzow O., PaalzowL.: Separatenoradrenérgic receptorscould mediate clonidine

inducedantinociception.J. Pharmacol.Exp.Ther.: 1982,233, 795-800.

104.-Phillis LI.W., Wu P.H.: The roleof adenosineandits nucleotidesin centralsynap-

tic transmission.Neurobiol. 1981, 16, 187-239.

105.- Pitt E., Elliot E.C.,OreggDE.: Adrenérgic receptoractivity in the coronaryarte-

ries of the unannesthetizeddogs. Cire.Res. 1967,21, 75-84.

106.- Putkonen P.T.S.and LeppavuoriA.: Increasein paradoxical sleep in thecat after

phentolamine,analfa-adrenoreceptorantagonist.Acta physiol Scand1977,100,488-

490.

190

107.- Quach T.T., RoseC., SchwartzLIC.: 3H-glycogenhydrolisys in brainslices:

responsesto neurotransmitters andmodulation of noradrenalinereceptors. LI.

Neurochem.1978, 30, 1335-1341.

108.- QuinonesM.A., Oaasch WH.,AlexanderLI.K.: Influence of acutechangesin

preload,afterload,contractile, stateandisovolumic indicesof myocardialcontractility.

Circulation 1976, 53, 293-297.

109.-Reddy S.V., YaskhT.L.: Spinalnoradrenérgicterminalsystemmediatesantinoci-

ception. BrainRes 1980, 189,391-402.

110.-RedmondDE.: Doesclonidinealter anxiety in humans?.Trends.Pharmacol.Sci.,

1982, 3, 477-488.

111.- ReganLI.W. , Doze V.A., DanielK.: Ls medetomidinesanestheticaction depen-

denton isorreceptorselectivity.Anesthesiology1989Suppl 71,A579-582.

112.-RobertL.H., BednarskiL.S.: Studiesto determine theoptimal doseof medetomi-

dinefor thedog. Acta Vet. Sacnd. 1989,85, 89-95.

113.- Roger T., RuckebuschY.: Colonic alpha-2-adrenoceptor-mediatedresponsesin

thepony. LI.Vet. Pharmacol.Ther. 1987, 10: 310-318.

114.- RoizenMF., White P.F., Eger E.I.: Effectsof ablationof serotonin or norepi-

nephrinebrain stemareason halotaneandcyclopropaneMAC’s in rats. Anesthesiology

1978, 49, 252-257.

115.- RuddP. and BlaschkeT.F.: Antihypertensiveagentsand the drugteraphy of hy-

pertension.In: Thepharmacologicalbasisoftherpeutics,eds.Gilman A. O., Goedman

L.S., Raíl T.W. and MuradF. Macmillan PublishingCompany,New York, 1985,784-

805.

1 16.-Ruffolo R.R.: Important conceptsof receptor theory.LI. Auton. Pharmacol.1982,

2, 277-295.

191

117.- Ruffolo R.R., YadenEL., Waddell J.E.,WardJI.S.: Receptorsinteractionsof

imidazolines.Xl. alfa-adrenérgicand antihypertensiveeffectsof clonidine and its

methylene-bridged analog, St 1913. Pharmacology1982, 25,187-201.

118.- Ruffolo R.R., Yaden E.L., WardJI.S.: Receptorinteractionsof imidazolines.

Influenceof ionizationconstanton thediffusionof clonidineand aseriesof structurally

relates imidazolines into and outof the central nervoussystem.Eur. .1. Pharmacol.

1982, 81, 367-37.

119.- RuffoloRR, ZeidR.L.: Relationship betweenalfa-adrenoeeptoroccupancy and

responsefor the alfa-1adrenoceptoragonist, cirazoline, and thealfa-2 adrenoceptor

agonist,B-HT 933, in canine saphenousvein, LI. Pharmacol.Exp. Ther.: 1985, 235,

636-643.

120.-RuffoloR.R., Nichols A.J.: alfa-adrenorreceptorcoupling tovasoconstrictionin

theperipheral circulation. In: Epinephrinein thecentralnervoussystemeds. Stolk J.M.,

U. Prichard,D.C. andFluxe, K. Oxford Universitypress,New York, 1988,339-346.

121.- Rutkowski LI.A., RossM.W., Cullen K.: Effectsof xylazineand/orbuthorphanol

orneostigmineon myoelectricactivity of thececum andright ventralcolon in femalepo-

nies. Am. JI. Vet. Res. 1989, 50:1096-1101.

122.- Sarazan R.D., Starke W.A., KrauseG.F., GarnerH.E.: Cardiovasculareffectsof

detomidine,a new alfa-2 adrenoceptor agonistin the conciouspony. LI. Vet. Pharmacol.

Ther. 1989, 12, 378-342.

123.-SarkialaE.: Suturationof woundsof extremitiesin dogsusingmedetomidineas

sedativeand analgesicdrug. Acta Vet. Scand:1989,85175-177.

124.-SavolaLI.M., Ruskoaho H., Puurunen.1., Kárki N.T.: Cardiovascular actionsof

detomidine,a sedative and imidazole derivate withalfa-agonistic properties.Eur. JI.

Pharmacol.1985, 118, 69.

125.-SavolaLI.M., RuskoathoH., Puurunen.1. , SalonenLI.S., Karki N.T.: Evidence

for medetomidineas a selective andpotentagonist atalfa-2 adrenoceptors.JI. Auton.

Pharmacol.1986, 5, 275-284.

192

126.- SavolaJI.M.: Cardiovascularactionsof medetomidineandthe reversal byatipame-

zole. ActaVet. Scand.1989,85,39-47.

127.- SchmmittJI.M.: Action des alfa-sympatithomimetiques sur les structuresnerveu-

ses.Actual. Pharmacol.1971, 24,93-131.

128.- Segal1.S., Vickery R.O., WaltonJI.K.: Dexmedetomidinediminisheshalothane

anestheticrequirementsin rats trougth a postsynapticalfa-2 adrenérgiereceptor.

Anesthesiology,1988,67,611-618.

129.- ShebuskiR.LI., Fujita T., Ruffolo R.R.: Evaluationof alfa-1-and-alfa-2-mediated

vasoconstrictionin the in situ autoperfused, pulmonary circulationof the anesthetized

dog. .1. Pharmacol.Exp. Ther. 1986,238, 217-223.

130.- Short C.E.:PreamestheticMedicationsin RuminantsandSwine. Vet. Clin. North.

Amer.: FoodAnimal Practice:1986,553-556

131.- Short, C.E., MatthewsN., HarveyR., Tynner C. L.: Cardiovascularand pulmo-

nary function studiesof a newsedative/analgetic (Detomidine/Domosedan®)for use

alonein horsesorasapreanesthetic.Actavet. scand.1986,82: 139-155.

132.- Short C.E.,StaufferJI.L., GoldbergO., VainioO.: The useof atropine to control

heartrate responses duringdetomidinesedationin horses.Acta Vet. Scand. 1986,27:4,

548-559.

133.- Starke K.,Altman K.P.: Inhibition of adrenérgicneurotransmissionby clonidine:

an actionon prejunetionalalfa-receptors.Neuropharmacology1973, 12, 339-347

134.- Starke K: Alfa-adrenoceptor subclassification.Rey. Physiol. Biochem.

Pharmacol.,1981, 88, 199-236.

135.- SteffeyE.P., Kelly A.B., Farver T.B., WolinerM.LI.: Cardiovascularand respira-

tory effectsof acetylpromacineand xylazineon halotane-anesthetizedhorses.LI. Vet.

Pharmacol Ther.1985, 8,3, 290-302.

136.-StembergD.: Ihe role of alfa-adrenoceptorsin theregulationof vigilanceand pain.

Acta Vet. Scand.1986, Suppl82, 29-34.

193

137.- Tendillo F.LI., Gomezde SeguraI.A., De Miguel E.,Castillo-OlivaresLI.L.:

Consideracionesespecialesde laanestesiadel cerdo.Researchin Surgery,1991, Sup7,

3(1), 17-24.

138.- Thurmon LI., Benson O.LI. Special AnesthesiaConsiderationsof Swine: In

Principies& Practiceof VeterinaryAnesthesia.Ed. C. Short. Williams &Wilkins. New

York. 1987.

139.-ThurmonLIC., BensonOLI., Tranquilli WJ., OlsonWA., TracyCH: The anesthetic

andanalgesiceffectsofTelazoland xylazinein pigs: evaluatingclinical trials. Vet. Med.

1988, 83:8, 841-845.

140.-TimmermansP.B, VanzwietenP.A.: Postsynapticalfa-1 andalfa-2adrenoceptor

in thecirculatorysystemof thepithedrats: selectivestimulationof the alfa-2typeby B-

1-IT 933. Eur. LI. Pharmacol.,1980, 63, 199-202.

141.- TimmermansPB.: Intra- and extraneuralvascularalfa-adrenoreceptors.In:

Epinephrinein the centralnervoussystemeds. StolkJI.M., U. Prichard, D.C. and

Fluxe,K. Oxford University press,New York, 1988,329-339.

142.- Trim C.M.; Oilroy B.A.: Cardiopulmonary effectsof a xylacine and ketamine

combinationin pigs. Res. Vet.Sci., 1985,38(1): 30-34.

143.-Vaha-Vahe,A.T.: Ihe Clinical effetivenessofatipamezoleas amedetomidineanta-

gonistin thedog. JI. Vet. Pharm.Ther. 1990,13(2), 198-205.

144.-Vaha-VaheA.T. :Clinical evaluationofmedetomidine,a novelsedativeandanalge-

sic drugfor dogs andcats.Acta Vet. Scand.1989.,30 (3): 267-273

145.-Vainio O.: Detomidine, a new sedative and analgesicdrug for veterinaryuse.

Thesis, Collegeof veterinarymedicine. Helsinki,Finland. 1985.

146.- Vainio, O., PalmuL.: Cardiovascularand respiratory effectsof medetomidinein

dogs and influenceof anticholinergics.ActaVet. Scand.1989,30:4, 401-405.

194

147.-VainioO.: Reversalof medetomidine-inducedcardiovascularand respiratorychan-

ges with atipamezolein dogs.Vet. Rec 1990, 127, 447-450.

148.- Vainio O., Vaha-Vahe T., PalmuL.: Sedativeandanalgesic effectsof medetomi-

dine in dogs.LI. Vet. Pharm.Ther. 1989, 12: 2, 225-231.

149.- VanMeel JI.C.,De Jonge A., KalkmanHO.: Vascularsmoothmusclecontraction

initiated by postsynapticalfa2-adrenoceptoractivation is inducedby an influx of extra-

cellularcalcium.Eur. LI. Pharmacol.1981, 69,205-211

150.-van Zwieten P.A., ThoolenM.J., TimmermansRE.: The pharmacologyof cen-

trally actingantihypertensivedrugs.LI. Clin. Pharmacol.1983, 15, 455-462.

151.-Verstegen.1., Fargetton X.,Zanger5. , Donnay1. , EctorsF.: Antagonisticactivi-

tiesof atipamezole, 4-aminopyridine andyohimbineagainstmedetomidine/ketamíne-in-

ducedanaesthesiain cats.Vet. Rec.1991, 19, 128 (3), 57-60.

152.- Vickery R.G., SheridanB.C., Segal1.5.: Anestheticand hemodynamiceffectsof

the isomersof medetomidineandalfa-2 adrenérgicagonist, inhalotane anesthetized

dogs. Anesth.Analg. 1988,67,611-615.

153.-VirtanenR., RuskoahoH., and NymanL.: Pharmacological evidencefor thein-

volvementof alpha-2 adrenoceptorsin thesedativeeffectof detomidine, anovel seda-

tive-analgesic.LI. Vet. Pharmacol.Ther. 1985, 8,30-37.

154.-VirtanenR., SavolaLI.M., Saano V.,Nyman L.: Characterizationof the selecti-

vity, specificityand potencyof medetomidineasan alfa-2adrenoceptoragonist.Eur. JI.

Pharmacol1988, 150, 9-14.

155.-WagnerA.E,, Muir W.W., Hinchcliff K.W.: Cardiovasculareffectsof xylazine

and detomidinein horses.Am. JI. Vet. Res. 1991,52 (5): 651-657.

156.-Weitz J.D., Foster S.D., WaugamanW.R., Katz R.L.: Anestheticand hemody-

namic effectsof dexmedetomidineduring isoflurane aesthesiain a caninemodel. Nurse-

Anesth 1991,2 (1): 19-27.

157.- Williams D.O., Most A.S.: Responsivenessof the coronary circulationto brief vs,

sustained alpha-adrenérgicstimulation. Circulation1981,63,11-16.

195

158.- WoodmanO.W., Vatner S.F.:Cardiovascularresponsesto the stimulationof

alphal and alpha2 adrenoeeptorsin the conciousdog. LI. Pharmacol.Exp. Ther. 1986,

237, 86-89

196

1O.Indice

197

AGRADECIMIENTOS .4

1.INTRODUCCIÓN 6

1.1 JIustificación 7

1.2 Antecedentes 11Aspectosfarmacológicos 12Consideracionesgenerales 12Perfiles farmacológicosde la xilacina. 38Perfiles farmacológicosde la detomidina 41Perfiles farmacológicosde la medetomidina 45Perfiles farmacológicosdelatipamezol 47

1.3 Objetivos 50

2. MATERIAL Y METODOS 52

2.1 Material 53

2.1.1. Animales 54

2.1.2. Instrumental 54

2.1.2.1. Anestesico 542.1.2.2. Quirurgico 552.1.2.3.Obtenciónde valores 56

2.1.3. Farmacos 59

2.2. Metodos 60

2.2.1 Protocoloexperimental 61

2.2.2 Inducciónanestésica 62

2.2.3 Mantenimientoanestésico 64

2.2.4. Proccsadode valoresde presión parcialde gasesen sangrey equilibrio acido-base 67

2.3. Metodo estadístico 68

3.- RESULTADOS 69

3.1 Parametroscardiovasculares 71

Gastocardíaco 71Indice cardíaco 75Frecuenciacardiaca 79Volumensistólico 83Presión arterial sistolica 87Presiónartenalmedia 91Presiónarterialdiastolica 95Presión venosa central 99Presiónde perfusión coronaria 103Consumode oxigenomiocardico 107Presiónmediade la arteriapulmonar 111Presiónmedia capilarpulmonar 115Resistenciavascularsistémica 119Resistenciavascular pulmonar 123

198

3.2 Parametrosrespiratorios 127

Frecuencia respiratoria 128Volumen minuto 132Presión parcialde CQ 136

3.3. Analgesia 140

3.4. Equilibrio acido-basico 143

pH 144

4.DISCUSION 148

4.1 Elecciónde la dosis 150

4.2. Sistema cardiovascular 153

4.3. Sistemarespiratorio 164

4.4. Analgesia 167

4.5. Equilibrio acido-basico 171

5.CONCLUSIONES 173

6.RESUMEN 175

7.SUMMARY 177

8.BIBLIOORAFIA 179

9.APÉNDICE1 198

10.INDICE 196