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ESTUDOS CASO-CONTROLEYara H. M. Hkerberg (adaptada da aula de Carlos Andrade)
Disciplina: Fundamentos de Epidemiologia Clnica 02 de junho de 2010.
TIPOS DE ESTUDOS EPIDEMIOLGICOS1. Observacionais:
Seccionais Longitudinais: Coorte Caso-Controle
Estudos Ecolgicos 2. Experimentais: Ensaio Clnico 3. Reviso Sistemtica e Meta-Anlise
ESTUDOS CASO-CONTROLECARACTERSTICAS: Avalia relao causa-efeito Observacional Retrospectivo Esquema de seleo incompleto
DIREO do ESTUDOTempoExposio ? ? Desfecho Sim No
APLICAES Para provar relao causa-efeito (temporalidade) Avaliao de etiologia das doenas Identificao de fatores prognsticos Avaliao de impacto de intervenes teraputicas
ou diagnsticas
Alternativa aos estudos de coorte: Vantagens de custo, tempo e operacionalizao,
particularmente para doenas raras e com longo perodo de induo
TEMPO de EXPOSIO Considerar tempos:
de exposio de induo de latnciaPerodo pr-exposio Incio da exposio Perodo de induo Perodo de risco Doena ou censura Perodo de latncia Diagnstico
Momento em que E pode levar a D Perodo de exposio
SELEO DOS GRUPOS Pela presena ou ausncia do desfecho:
CASOS X NO-CASOS (CONTROLES) Comparam-se as chances de exposio anterior a um ou
mais fatores de risco em cada grupo (casos x controles)
EXEMPLO: FUMO e CA PULMO CASOS: pacientes com cncer de pulmo CONTROLES: indivduos saudveis ou
portadores de outras patologias, exceto CA de pulmo
SELEO DOS GRUPOS Ambos os grupos devem ser comparveis, exceto
pelo fato de terem ou no o agravo (desfecho) de interesse Os casos deveriam ser os mesmos obtidos num estudo de coorte (ou uma amostra representativa destes) Os controles deveriam ser indivduos que, se adoecessem, seriam selecionados para o grupo de casos (ou teriam as mesmas chances de serem selecionados para a amostra de casos)
Estudos Caso-ControleCasos
Controles
Coorte hipottica da qual os casos da doena e os controles se originam.
Adaptado de Szklo & Nieto, 2000.
SELEO DOS GRUPOS Casos (doentes) so identificados e
classificados segundo o grau de exposio relacionada ao fator de risco suspeito Controles (geralmente no-doentes)
definido para avaliar a exposio na populao de base
CARACTERSTICAS BSICAS DOS ESTUDOS CASO-CONTROLE
A forma de seleo dos casos e, principalmente, dos controles so questes essenciais para a validade dos estudos casocontrole
CARACTERSTICAS BSICAS DOS ESTUDOS CASO-CONTROLE
O nmero de expostos e no-expostos na populao-fonte, geralmente, no conhecido, impedindo o clculo direto das incidncias do desfecho nesses grupos (denominador ignorado)
CARACTERSTICAS BSICAS DOS ESTUDOS CASO-CONTROLE
A comparao das chances de exposio entre casos e controles a forma de avaliar a associao entre exposio e o desfechoA
medida de utilizada ...........
associao
CARACTERSTICAS BSICAS DOS ESTUDOS CASO-CONTROLE
A medida de associao utilizada a razo de chances ou odds ratio
ANLISE (voltando ao exemplo ...) FUMO X CA Pulmo
EXPOSIO (FUMO) FUMOU NUNCA FUMOU TOTAL a/a+c c/a+c b/b+d d/b+d
CA PULMO PRESENTE a c a+c a/c b/d a/b c/d
CA PULMO TOTAL AUSENTE b d b+d ad cb ? ? ?
OR =
=
=
=
ANLISEExpostos (200)Casos N=500
No-expostos (300)
Expostos (100)Controles N=500
No-expostos (400)
Qual a associao entre casos e controles??
ANLISEExpostos (200)Casos N=500
No-expostos (300)Chance de exposio:
200/300 =0,67Razo de chances: 0,67/0,25= 2,68
Expostos (100)Controles N=500
No-expostos (400)
Chance de exposio:
100/400 =0,25
Qual a associao entre casos e controles??
Estudos Caso-Controle - ExemplosEstudo de Hurwitz et al. (1987)
Desfecho: Sndrome de Reye Encefalopatia fatal aguda, rara,
que afeta crianas, geralmente aps uma infeco viral Exposio: cido acetil-saliclico
Estudos Caso-Controle - Exemplos
Estudo de Hurwitz et al. (1987) Definio de Caso:Criana que tenha recebido o diagnstico de Sd. Reye por um mdico e tenha histria de doena respiratria, gastrointestinal ou varicela nas ltimas 3 semanas e encefalopatia estgio II ou maior
Estudos Caso-Controle - Exemplos
Estudo de Hurwitz et al. (1987)
Elegibilidade para Controle:
Criana que no apresentou Sd. Reye, mas que tenha histria de varicela ou doena respiratria ou gastrointestinal nas 3 semanas antes da seleo para o estudo.
Estudos Caso-Controle - ExemplosEstudo de Hurwitz et al. (1987) Utilizou 4 tipos de controle:
Pacientes da emergncia Pacientes internados Crianas da mesma escola dos
casos Crianas localizadas por discagem
telefnica aleatria
Estudos Caso-Controle - Exemplos Estudo de Hurwitz et al. (1987)
Controles eram pareados com os casos em TRS caractersticas:
Idade, raa e presena de doena prvia.
Estudos Caso-Controle - ExemplosNmero de pacientes hospitalizados com Sd. Reye e nmero de controles com histria de uso de salicilato nas ltimas trs semanas
Casos de Sd. Reye Usou AAS 26 No usou AAS 1 Total 27
Controles (Total) 53 87 140
Hurwitz et al., 1987. Adaptado de Lillienfend & Stolley, 1993.
Qual a associao entre uso de AAS e Sind de Reye ?
Estudos Caso-Controle - Exemplos
Casos de Sd. Reye Usou AAS 26 No usou AAS 1 Total 27=OR = 26 X 87 53 X 1 2262 53
Controles (Total) 53 87 140= 42,7
Fontes de Casos e Controles CasosTodos os casos diagnosticados numa comunidade Todos os casos diagnosticados em todos os hospitais de uma rea Todos os casos diagnosticados em um nico hospital Todos os casos identificados em um ambulatrio Todos os casos identificados em uma coorte sob acompanhamento
ControlesAmostra probabilstica da populao geral numa comunidade Amostra de pacientes em todos os hospitais da rea que no tm a doena em estudo Amostra de pacientes do mesmo hospital dos casos que no tm a doena em estudo Amostra de indivduos residentes na vizinhana dos casos Esposas(os) ou irms(os) dos casos Colegas de escola ou trabalho dos casos Amostra de indivduos em acompanhamento numa coorte
Seleo de Casos e Controles
Representatividade dos casos
Em que medida necessria? Validade interna X validade externa
Controles devem ser selecionados da mesma populao que origina os casos populao fonte ou base do estudo.
Seleo de Casos e Controles
A seleo de controles deve ser independente da sua situao de exposio
Seleo de Casos e Controles
Nmero de controles por caso Pareamento
Individual (pair-matched) Por grupos (frequency-matched)
Uso de mais de um tipo de controle
Vantagens e desvantagens
Identificao da Populao Fonte
A populao fonte definida pelo critrio de elegibilidade para os casos entrarem no estudo. Caso-controle de base populacional
Casos: Todos os casos de cncer diagnosticados num determinado perodo numa cidade Controles: Amostra aleatria da populao da cidade
Identificao da Populao Fonte
Casos identificados em uma clnica
Populao-fonte constituda por todas as pessoas que, caso tivessem a doena, seriam atendidas na clnica e diagnosticadas como casos.
Tipos de Controle
Controles populacionais
Controles por vizinhana Podem ser um substituto conveniente a um grupo controle populacional Podem no ser representativos da populao fonte em certas situaes
Tipos de ControleControles selecionados aleatria
por
discagem
telefnica
Aproximao da amostra populacional, porm com muitas restries Probabilidade de ser selecionado depende do nmero de telefones na casa, do tempo que a pessoa passa em casa, do nmero de pessoas vivendo na mesma casa.
Tipos de Controle90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 Trim 2 Trim 3 Trim 4 Trim Leste Oeste Norte
Tipos de Controle
Controles de base hospitalar / clnicas
Quando casos so identificados no hospital, a populao fonte no facilmente identificvel. Deve levar em considerao os padres de referncia para o hospital Controles admitidos aos mesmos hospitais por outras causas podem constituir uma amostra (no aleatria) da populao fonte
Tipos de Controle
Controles de base hospitalar / clnicas
O principal problema com uma amostra no aleatria de controles a possibilidade de que sua seleo no seja independente da exposio na populao fonte. A probabilidade de ser internado por
outra doena pode estar relacionada ao fato de ser exposto (p.ex.: alcoolismo)
Tipos de Controle
Controles de base hospitalar / clnica
Pacientes
internados devido a doenas que possam ter relao com a exposio em estudo devem ser inelegveis para controles prvia de doenas que possam ter relao com a exposio em estudo no implicam em excluso
Histria
Tipos de Controle
Controles de base hospitalar / clnica Incluir um conjunto de diagnsticos
alternativos para o grupo controle pode ser interessanteA
seleo de um determinado controle deve ser justificada.
Tipos de Controle
Controles de base hospitalar / clnica
Ex.: Pacientes internados com apendicite
em estudo sobre leucemia e tabagismo Ausncia de associao apendicite X tabagismo
Probabilidade de internao no influenciada pela exposio (fumar ou no-fumar)
Tipos de Controle
Controles amigos
O fato de ser indicado como amigo por um controle pode ter relao com a exposio de interesse. Ex.:
atividade fsica, lcool, exposio solar
consumo
de
Tipos de Controle
Controles amigos
Estudo sobre DM insulino-dependente Casos
tinham menos amigos, mais problemas de aprendizado e gostavam menos da escola do que os controles. Controles indicados pelos pais dos casos.
Fontes Potenciais de Vis
Vis de Seleo
Resulta da escolha de um grupo controle que no representativo da populao de referncia (de onde surgem os casos) A possibilidade de vis de seleo sempre existe em estudos caso-controle em que a populao de referncia no pode ser bem definida e delimitada.
Fontes Potenciais de Vis
Vis de Seleo Em algumas situaes possvel avaliar em
que medida os resultados encontrados poderiam ser causados por um vis de seleo Fora da associao e gradiente dose-resposta
Utilizao de mais de um grupo-controle Utilizao de dados de inquritos populacionais
para comparao
Fontes Potenciais de Vis
Vis de Seleo
Doll
& Hill (1952) compararam a exposio ao fumo de seu grupo controle com uma amostra da populao geral (inqurito).
Tabela. Comparao entre hbitos de fumar de pacientes masculinos sem cncer de pulmo (grupo controle) e aqueles entrevistados no inqurito social: Londres, 1951.
Populao
Porcent. de no fumantes 7,0 12,1
Porcentagem fumando mdia diria de cigarros de 1-4 4,2 7,0 5-14 43,3 44,2 15-24 32,1 28,1 25+ 13,4 8,5
N
Pacientes com doenas que no cncer de pulmo Amostra da populao geral (inqurito social)
1390 199
Fonte: Doll & Hill, 1952. Adaptado de Lillienfeld, 1993.
Fontes Potenciais de Vis
Vis de Informao
Resulta de definies inadequadas variveis de estudo ou de erros procedimentos de coleta de dados
das nos
Geram erros de classificao dos indivduos quanto presena da exposio e/ou do desfecho
Fontes Potenciais de Vis
Vis de Informao Considerando erros de classificao da exposio
No diferenciais Atenuam a medida de associao (Se apenas 2
categorias de exposio)
Diferenciais Podem aumentar ou reduzir o OR. Geralmente resultam do fato de que paciente e
observador conhecem a situao do indivduo em relao doena
Fontes Potenciais de Vis
Vis na Identificao da exposio: Como evitar ou quantificar
Vis do entrevistador Cegamento dos entrevistadores quanto
presena da doena Utilizao de fontes de informao
independentes
Fontes Potenciais de Vis
Vis na Identificao da Exposio: Como evitar ou quantificar
Vis de memria Utilizao de outras fontes de informao
(registros) Utilizao de controles com potencial semelhante de rememorao da exposio Utilizao de marcadores objetivos de exposio ou suscetibilidade (Ex.: cor dos olhos e cabelo em vez de facilidade de bronzeamento em estudo sobre cncer de pele)
Pontos frgeis de Estudos Caso-Controle
Em algumas situaes difcil definir a
populao adequado
fonte
e
o
grupo
controle
Pode ser difcil determinar se a exposio
precedeu a doena
Pontos frgeis de Estudos Caso-Controle
Potencialmente mais sujeitos ocorrncia
de vieses
Seleo Informao (entrevistador, memria)
No
permitem medir desfecho diretamente situaes especiais)
incidncia (exceto
do em
Pontos fortes de Estudos Caso-Controle
Permitem estudar o efeito de exposies
com longo perodo de latncia ocorrncia de doenas raras
na
So muito mais eficientes que estudos de
coorte para o estudo de doenas raras
teis na avaliao de efeitos adversos de
drogas
Pontos fortes de Estudos Caso-Controle
Muito teis na identificao de fatores de
risco que possam auxiliar na determinao da etiologia de doenas novas Permitem
estudar simultaneamente vrios fatores de risco para uma doena de forma eficiente um estudo de coorte, inclusive a incidncia da doena, quando so conduzidos no interior de uma coorte conhecida (caso-controle aninhado e caso-coorte)
Podem reproduzir todas as informaes de
Estudos caso-controle dentro de uma coorte definida
Identificao dos casos
Todos
(ou uma amostra representativa) os indivduos que apresentam a doena durante o perodo de acompanhamento
Estudos caso-controle dentro de uma coorte definidaA forma de seleo dos controles vai definir dois subtipos de estudo.
Caso- coorte (case-cohort) Os
controles so selecionados entre indivduos sob risco no incio acompanhamento (coorte inicial)
os do
Caso-controle aninhado (nested case-control) Os
controles so selecionados entre os indivduos sob risco no momento em que cada caso ocorre
Estudos caso-controle dentro de uma coorte definida: Caso-coorte Casos
Controles
Estudo caso-controle em que os controles so selecionados da coorte inicial (estudo casocoorte).Adaptado de Szklo & Nieto, 2000.
Estudos caso-controle dentro de uma coorte definida
Caso-coorte (case-cohort)
Os controles so selecionados entre indivduos sob risco no incio acompanhamento (coorte inicial)
os do
Indivduos so elegveis para serem controles ainda que posteriormente venham a se tornar casos. Neste desenho possvel determinar a prevalncia do fator de risco na base do estudo, permitindo a estimao do risco atribuvel na populao
Estudos caso-controle dentro de uma coorte definida: Caso-controle aninhado Casos
Controles Estudo caso-controle em que os controles so selecionados a cada ocorrncia de um caso: estudo casocontrole aninhado (nested)Adaptado de Szklo & Nieto, 2000.
Estudos caso-controle dentro de uma coorte definida
Caso-controle aninhado (nested case-control)
A seleo de controles entre os indivduos sob risco no momento em que cada caso ocorre chamada de amostragem por densidade de incidncia.
A idia permitir uma comparao dos casos com um subconjunto da coorte sob risco no momento da sua ocorrncia
Estudos caso-controle dentro de uma coorte definida
Caso-controle aninhado (nested case-control)
Por esta estratgia, casos que ocorrem no final do acompanhamento so elegveis como controles de casos que ocorrem mais cedo. equivalente a parear casos e controles pelo tempo de seguimento.
Estudos caso-controle dentro de uma coorte definida
Em
ambos desenhos, casos podem ser includos no universo amostral para seleo de controles. Nesta situao, pode-se demonstrar que a razo de chances da exposio ou odds ratio uma estimativa no viesada da razo de risco.
Neste tipo de estudo, portanto, a premissa de raridade de
doena no necessria para estimar o RR.
Essas estratgias tm sido cada vez mais utilizadas para
analisar alguns desfechos especficos no interior de coortes j constitudas
Estudos caso-controle dentro de uma coorte definida
Vrias
doenas diferentes podem ser analisadas constituindo-se diferentes grupos de casos na mesma coorte
So estratgias que aumentam muito a
eficincia de estudos de coorte eliminando o problema do vis de seleo dos estudos caso-controle tradicionais
Medida de Associao num Desenho Caso-Coorte
Expostos No Expostos Total
Casos a c a+c
Controles b d b+d
Total ? ? ?
Sejam E a coorte exposta e NE a coorte no exposta, e f a frao da coorte que constitui o grupo controle, sendo a seleo independente da exposio (amostra probabilstica), a o total de casos expostos e c o total de casos no expostos, temos: OR = a/c b/d a/(f*E) c/(f*NE) = a/b c/d a/E c/NE = a/(f*E) c/(f*NE) RR
=
=
=