EEPF

DIPLOMA DE ESPECIALIZACIÓN EN

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

MÓDULO III

“ETAPAS DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD, PROGRAMACIÓN Y ANÁLISIS”

INDICE

INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………………………………………………01

CAPÍTULO I - ESTABILIDAD Y EL DESARROLLO FARMACÉUTICO1.1. Etapas del desarrollo farmacéutico ………………………………………………………………………011.2. Guía de desarrollos no-clínicos 17: IFA………………………………………………………………………011.3. Guía de desarrollos no-clínicos 18: matriz farmacéutica………………………………………

011.4. Guía de desarrollos no-clínicos 19: producto terminado………………………………………………

01

CAPÍTULO II - EVALUACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD2.1. Los estudios de estabilidad como prueba crítica del desarrollo farmacéutico2.1. Evaluación de los Estudios de Estabilidad2.1. Requisitos y condiciones para evaluar los Estudios de Estabilidad2.1. Fármacos con problemas de estabilidad2.1. El envejecimiento acelerado, como primer desafío farmacéutico 2.1. Estimación de velocidades de degradación de la IFA2.1. Predicción de la vida útil2.1. Variables críticas de la vida útil

CAPÍTULO III - ANÁLISIS DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD3.1. Importancia de los análisis de los EE3.2. Los métodos de análisis3.3. El cambio como objeto de análisis3.4. El enfoque de regulatorio y normativo3.5. Naturaleza del cambio detectado en los estudios de estabilidad3.6. Pureza de IFA y especificaciones3.7. Fiabilidad en la detección de los productos de degradación 3.8. Cambios críticos en la estabilidad y factibilidad de su control3.9. Análisis de costo en estudios de estabilidad

CAPÍTULO IV - PROGRAMACIÓN DE UN ESTUDIO DE ESTABILIDAD, DISEÑO, PROTOCOLOS Y CONCLUSIONES4.1. Planificación y Diseño de un estudio de estabilidad4.2. Objetivos y utilidad de la evidencia4.3. Diseño de EE para Principios activos y productos terminados4.4. Estudios de estabilidad de IFAs, por envejecimiento acelerado y a largo plazo.4.5. Programa de seguimiento para Producto terminado4.6. Impacto Sanitario de los programas de EE

Evaluación (cuestionario)..............................................................................................56 Trabajo Práctico (Caso tipo...........................................................................................57 BIBLIOGRAFÍA...............................................................................................................58

Introducción

Bienvenidos al Módulo III denominado: ETAPAS DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD, PROGRAMACIÓN Y ANÁLISIS”, que forma parte del Diploma de Especialización en ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS, perteneciente al Programa de Especialización Multimodal (PEM), organizado por Formación Integral y Desarrollo Empresarial - FIDE, con la certificación de la Facultad de Farmacia y

Bioquímica de la Universidad Inca Garcilaso de la Vega.

La estabilidad es establecida en la etapa de investigación, antes de la comercialización y durante la producción se mantiene el programa de control de la estabilidad. El estudio de estabilidad es un paso indispensable en el proceso del diseño de formulaciones farmacéuticas, porque permite definir el período de validez, como requisito esencial para la comercialización de estos productos, incluido un margen de seguridad adecuado. Es así que en el presente módulo se proporcionan conceptos metodológicos que permitirán interpretar y valorar las etapas relacionadas con el desarrollo de un producto farmacéutico (medicamento), sus procesos de fabricación, estimación de fecha de caducidad, biodisponibilidad y seguridad en torno a la integridad de sus principios activos. La estabilidad de los productos farmacéuticos se debe considerar desde 2 puntos de vista; primero el establecimiento del período de tiempo en el cual cada componente cumplirá con las especificaciones químicas, físicas y biológicas dentro del envase en el cual se comercializa, y segundo, el programa permanente a través del cual el fabricante monitorea o controla la estabilidad del producto en la etapa post-comercialización. Es por eso que la garantía de la calidad de un producto (farmacéutico o no) deriva de una cuidadosa (y sistemática) atención a todos aquellos factores que pueden influir en su calidad: selección de sus componentes y materiales, diseño (de producto y proceso) adecuado y control (estadístico) del proceso.

CAPÍTULO I LA ESTABILIDAD Y EL DESARROLLO FARMACÉUTICO

1.5. Etapas del desarrollo farmacéutico

Los avances científicos en materia de farmacología, ha favorecido el desarrollo de métodos de experimentación, no solo ha permitido distinguir los principios activos de preparaciones que contenían mezclas complejas de sustancias, sino también permitió determinar cómo éstos producen sus efectos en los organismos vivos. Paralelamente, la intensa investigación desarrollada dentro de la industria farmacéutica, originó la proliferación de medicamentos nuevos. Un mayor número de enfermedades se controlaban con la introducción de estos productos; sin embargo, muchos de ellos carecían de investigación clínica sistematizada, y la aparición de efectos adversos severos, como la focomelia producida por la talidomida en 1962, obligó a los gobiernos a emitir normas y reglamentos que protegieran al ser humano de los efectos tóxicos propios de todo fármaco. Esto permitió la creación de Comités de Ética y de Investigación que vigilara el desarrollo de la investigación clínica en humanos.En el desarrollo de un producto farmacéutico desde el descubrimiento de una nueva molécula (droga) hasta que se transforma en un producto farmacéutico (medicamento) que llega al paciente intervienen una gran variedad de disciplinas, las cuales se detallan a continuación:

Biología Medicina Toxicología Desarrollo químico-farmacéutico Farmacocinética Tecnología farmacéutica Garantía de calidad Producción química

A continuación se listan las etapas que componen el desarrollo farmacéutico hasta convertirse en un medicamento apto para su comercialización:

Estudios de preformulación Formulación Estabilidad a corto plazo Selección de envase primario Selección de fórmula Fabricación de muestras para ensayos toxicológicos Scaling-up de la forma farmacéutica Validación de métodos analíticos Validación de proceso Fabricación de lotes de registro Fabricación de lotes clínicos Estabilidad a largo plazo Emisión de documentación para registro

Esquema de la sucesión cronológica de etapas involucradas

Desde el punto de vista farmacológico existen dos fases de estudios paralelos a las etapas de desarrollo farmacéutico, la fase de estudios PRE-CLÍNICOS (I) y CLÍNICOS (II y III). La etapa de Desarrollo Pre-clínico, se refiere al conjunto de estudios farmacéuticos preliminares necesarios para proponer la forma farmacéutica más idónea en una terapia; mientras que por otro lado la Fase de estudios pre-clínicos se refiere a los estudios fármaco-toxicológicos que se realizan en animales de experimentación, previos a los estudios clínicos.

ETAPA 0: Descubrimiento de drogaEl punto de partida del desarrollo farmacéutico surge tal y como se indica en la figura; luego del paso de la fase de “Drug Discovery” a la preclínica. La cual está determinada con la identificación de “lead” (molécula líder) definido, valiéndose de criterios de cribado seleccionados individualmente, utilizando modelos de optimización FÁRMACO vs. ACCIÓN EN SU DIANA in Vitro y/o in vivo; según las herramientas estandarizadas por el promotor del desarrollo (empresa, grupo de investigación, etc.)

La optimización se centra en definir la caracterización del principio activo, es decir; el principio activo (o “drug substance”, en inglés) debe estar muy bien definido químicamente desde los inicios del desarrollo de un medicamento; su composición exacta, tanto si es una sustancia activa como si es una combinación, la estructura química y la pureza deben optimizarse. Debemos pensar que cualquier pequeña modificación en la composición de un principio activo o de sus propiedades físico-químicas (cristalización, tamaño de partícula, estructura tridimensional, estereiosomería, etc.) podría dar lugar a diferencias importantes en actividad farmacológica, seguridad y eficacia. Por lo tanto se debe poder garantizar la homogeneidad de la sustancia a lo largo de todo el desarrollo en los diferentes lotes.

Paralelamente el paso de la fase preclínica a la clínica supone un filtro más riguroso en materia de seguridad y eficacia ante el desafío del desarrollo farmacéutico. Puesto que este paso está sujeto a la obtención de la aprobación por parte de las Autoridades Regulatorias pertinentes (FDA - Food and Drug Administration, EMA - European Medicines Agency, etc.)

ETAPA 1: Desarrollo no clínico (o FARMACÉUTICO)El desarrollo no clínico o también denominado desarrollo farmacéutico son todas las etapas que comprenden el estudio intensivo de una nueva molécula, sus características físico-químicas, su interacción con excipientes, es decir desde la búsqueda de una formulación adecuada (idoneidad) que luego se convertirá en un producto farmacéutico estable y biodisponible.

Esta etapa plantea que durante el desarrollo de un medicamento se configurará y validará una serie de procesos relacionados con la correcta

fabricación del principio activo y del medicamento como producto acabado, esto implica implementar numerosos estudios que tienen en conjunto la finalidad de caracterizar el medicamento y establecer los controles necesarios para garantizar su calidad. Sin dejar de lado el aspecto de escrudiñar y decantar los procesos que maximicen la eficiencia en costo-beneficio de los recursos y el tiempo invertidos durante la fabricación y demostración de su calidad.El Análisis del Desarrollo No Clínico se sostiene en los resultados de:• El estudio intensivo de una nueva molécula.• El estudio de sus características fisico-químicas.• Su interacción con excipientes (compatibilidad y estabilidad).Al conjunto de estudios y procesos encaminados a caracterizar la calidad del medicamento, técnicamente se le denominaría Desarrollo Químico-Farmacéutico. También se utilizan a menudo las siglas en inglés CMC que significan “Chemistry, Manufacturing and Controls” y se ejecutan en conformidad a las siguientes Guias con sus variables:

1.6. GUÍA DE DESARROLLOS NO-CLÍNICOS 17: IFA

Para los principios activos de origen biológico o biotecnológico es a veces muy difícil definir una composición o una estructura química exacta o incluso una estructura tridimensional (estructura terciaria). Por eso, el esfuerzo que se debe hacer en los inicios con este tipo de productos para definir la estructura específica responsable de la actividad farmacológica, es quizá mayor. Muchas veces, estas sustancias complejas no se pueden definir bien únicamente desde un punto de vista químico y se debe recurrir también a ensayos biológicos para medir su potencia o actividad biológica.Síntesis química: Es necesario establecer los pasos de la ruta de síntesis del principio activo, a fin de que el proceso sea lo más corto posible en el tiempo, más rentable, utilice reactivos lo menos contaminantes posible y dé lugar a un menor contenido de impurezas residuales en la sustancia final. La ruta de síntesis se va a ir optimizando conforme avanza el desarrollo del medicamento y en paralelo, se va a ir dimensionando progresivamente para la obtención de lotes de cada vez mayor tamaño. A este último proceso se le llama escalado, para referirse a la evolución gradual de la síntesis desde escala piloto o laboratorio, hasta escala industrial.

Desarrollo de métodos analíticos: Tan pronto como sea posible, se deberán desarrollar métodos analíticos que permitan garantizar la identidad del principio activo, así como establecer la pureza del lote acabado y detectar las posibles impurezas y cuantificarlas en proporción al principio activo. Una vez los métodos analíticos están desarrollados y optimizados, se deberán validar.

Estabilidad: A lo largo del desarrollo del medicamento se deberá averiguar la estabilidad del principio activo en diferentes condiciones estándar de temperatura y humedad. Con ello se podrá, no solo conocer la vida útil de la sustancia, sino estudiar los productos de degradación y la evolución de éstos, así como programar las necesidades de nuevas síntesis y su periodicidad.

Especificaciones de sustancia: Cuando ya se tiene suficiente conocimiento del comportamiento físico-químico del principio activo, y siempre antes del primer ensayo clínico, deberán definirse las especificaciones de la sustancia. Las especificaciones establecen los márgenes dentro de los cuales un lote puede darse por aceptable desde un punto de vista de calidad.

1.7. GUÍA DE DESARROLLOS NO-CLÍNICOS 18: MATRIZ FARMACÉUTICA

Principalmente definen los límites aceptables en cuanto a pureza, contenido de humedad, de impurezas individuales y totales, etc. Además, se deben establecer las especificaciones tanto para la liberación del lote como para el final de la vida útil de la sustancia o fecha de caducidad.Caracterización del medicamento: El medicamento (o “drug product” en inglés) es la forma farmacéutica acabada, tal como deberá ser administrada a los pacientes. Contiene el/los principio/s activo/s y una serie de sustancias no activas (excipientes) que ayudan de diferentes maneras a que el producto final sea adecuado, ya sea ayudando en su conservación, como contribuyendo a su presentación farmacéutica final (cápsulas, comprimidos, soluciones inyectables, etc.), a su solubilidad, dispersión, liberación modificada, etc.

Selección de la formulación clínica: Los excipientes se seleccionan por su función determinada, pero deben ser ingredientes que estén previamente aprobados para su uso en medicamentos; lo cual implica realizar numerosos estudios de inercia bioquímica, así como de inocuidad, de tal forma que se garantice la seguridad de cada nuevo excipiente incorporado.

Además se deben estudiar las posibles interacciones o incompatibilidades entre excipientes, a fin de evitar la aparición o el aumento de productos de degradación en el medicamento. Por otro lado, los excipientes deben de estar justificados, no debiendo añadirse más excipientes de los necesarios ni en cantidad mayor.

Debemos tener en cuenta que, por lo general, los estudios preclínicos por vía oral en animales no necesitan ser realizados con la formulación propuesta para clínica, pero si la vía propuesta en humanos es distinta a la oral (inyectable,

dérmica, ocular, inhalatoria, etc.) es muy importante evaluar la fórmula clínica, ya que algunos aspectos como la tolerancia local, la capacidad de penetración o la solubilidad, dependerán en buena parte de los excipientes que acompañan al principio activo. Cambios en la

formulación final a lo largo del desarrollo pueden suponer tener que repetir algunos estudios preclínicos.Desarrollo analítico: También en el caso del medicamento se deben desarrollar métodos analíticos que permitan analizar correctamente el contenido del principio activo y que aseguren que la presencia de otras sustancias como los excipientes no interfiere en su cuantificación.

1.8. GUÍA DE DESARROLLOS NO-CLÍNICOS 19: PRODUCTO TERMINADO

De forma similar ocurre con las impurezas, ya que los métodos analíticos deben garantizar la correcta cuantificación de éstas en el producto acabado.

Fabricación: Al igual que para el principio activo, se deben definir y validar los pasos para la fabricación del producto acabado, desde la escala piloto a la escala industrial. El estándar de cumplimiento GMP en la fabricación del lote de producto se exige para ensayos clínicos, pero no para ensayos preclínicos.

Envase: Se debe definir el envase en el que se dispensará el medicamento tan pronto como sea posible, ya que se debe estudiar la compatibilidad del medicamento con los materiales con los que va a estar en contacto. Estos materiales pueden adsorber el principio activo o determinado excipiente, o pueden liberar extractos o dar lugar a interacciones químicas en el sistema cerrado. La estabilidad del producto acabado se debe de realizar dentro del envase final, ya que en numerosas ocasiones las impurezas y productos de degradación dependen de los materiales en contacto con el medicamento.Estabilidad: Al igual que con el principio activo, se debe establecer la estabilidad del producto acabado en diferentes condiciones de temperatura y humedad, para poder establecer la vida útil del producto y la fecha de caducidad.

Especificaciones: Al igual que para el principio activo, se deben fijar especificaciones para el medicamento, que establecerán los límites de aceptación de los diferentes parámetros que componen la calidad final del producto. Estas especificaciones deberán establecerse antes del primer ensayo clínico y deberán cumplirse en cualquier lote que se vaya a administrar a humanos, pero no necesariamente en los lotes destinados a estudios preclínicos.

CAPÍTULO II

EVALUACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

2.1. Los estudios de estabilidad como prueba crítica del desarrollo farmacéutico

Normalmente transcurre un largo período de tiempo entre la síntesis de una molécula y la exitosa solicitud de registro de una nueva droga. Una de las complicaciones más habituales en este sentido es el cambio gradual de ruta de

síntesis durante el desarrollo in novo, el cual se hace mas evidente al evaluar los índices físico-químicos susceptibles de cambiar durante el tiempo de almacenamiento y que pueden influir en la calidad, seguridad y eficacia del producto, sin dejar de lado las características organolépticas y las determinadas por las características químicas, dadas por el pH y la Densidad Óptica en los casos que procede. Una cantidad de consecuencias pueden aparecer como resultado de estos cambios, tales como modificaciones en el perfil de impureza, en estudios toxicológicos, clínicos y también demoras en la optimización de los métodos cromatográficos de análisis. Por tal razón la evaluación de estabilidad para garantizar la seguridad de productos farmacéuticos debe incluir los aspectos de la pureza,

no sólo de la droga sustancia (DS) o principio activo sino también de la droga producto (DP) o producto farmacéutico, debido a que la estabilidad está íntimamente relacionada con la formación de productos de degradación; pero también se deben incluir las propiedades del estado sólido.

Esto explica que en el transcurso del desarrollo farmacéutico se haya establecido que ciertas fases del desarrollo contengan áreas de impacto más críticos en comparación a otras. En el siguiente gráfico se esquematizan las etapas de impacto importante.

El factor tiempo:El medicamento que finalmente es aceptado como recurso sanitario, ante el prescriptor y dispensado al paciente; su destino involucra muchos años de trabajo y elevados costos de investigación y desarrollo.Estimar este tiempo considerando las fases de desarrollo de un nuevo medicamento, el cual requiere entre 3 y 4

años de investigación inicial y 1 ó 2 años más de desarrollo preclínico; le suceden distintas fases adicionales que integran el desarrollo clínico y no-clínico que en total involucran otros 6 años; luego de los cuales el nuevo producto farmacéutico recién estaría listo para su comercialización.

Los EE dentro de las etapas de desarrolloComo en todo proceso técnico de fabricación, delimitar las etapas dentro de la misma ejecución del desarrollo farmacéutico; forma parte de especificaciones armonizadas en la industria farmacéutica. El fabricante asegura entonces que los estudios de estabilidad se van evaluando de manera prospectiva y concomitante en sus diferentes etapas:

Se inician en la fase pre-clínica y se extienden durante todas las fases de los estudios clínicos (fases 1 a 3).

Abarcan todas las fases de la investigación y desarrollo hasta su registro y aprobación.

También se deben continuar durante el período de comercialización. Cabe resaltar que las condiciones medias climáticas desde donde el producto está disponible para los pacientes, se establecen en conformidad a la clasificación de la OMS para las zonas climatológicas donde se comercializará el producto.

Fases de desarrollo de un producto farmacéutico y las actividades regulatoriasLa presentación del registro es la culminación de un trabajo que incluye a muchos profesionales de la empresa fabricante; el desarrollo de un nuevo medicamento varía dependiendo de su clasificación como fármaco, es decir, es un proceso totalmente diferente desarrollar nuevos medicamentos que medicamentos genéricos o medicamentos huérfanos, por ejemplo.En el siguiente esquema se detalla la etapa involucrada y la actividad de registro llevada a cabo con el dictamen de autorización a nivel de fabricante y a nivel de la autoridad regulatoria para desarrollar una molécula nueva.

Consideraciones del Modelo regulatorio de la FDALa seguridad y eficacia de los productos farmacéuticos aprobados por la autoridad regulatoria norteamericana, se sostienen de muchos de los componentes legales y comerciales necesarios para alcanzar el equilibrio de

los intereses sanitarios entre las partes involucrados (industria farmacéutica, los pacientes y la autoridad sanitaria). Existe una publicación de la FDA llamada "Approved Drug Products with therapeutic equivalent evaluations", propuesto desde enero del 1979, cuya primera edición fue finalizada en octubre de 1980; es también denominado Orange Book, de publicación oficial que surgió ante la necesidad de la agencia de compilar en una lista las drogas comercializadas que habían sido aprobadas como seguras y eficaces debido a los numerosos pedidos de asistencia que recibía para el desarrollo de formularios de drogas. Detalla todas aquellas formulaciones que superaron las solicitudes de autorización de fármacos nuevos (new drug applications, NDA), solicitudes de autorización abreviadas de fármacos nuevos (abbreviated new drug applications, ANDA) y sus suplementos.Su publicación es una fuente de información de droga pública y es usada para aconsejar a las Agencias de Salud Estatales y a la Federal, así como también a médicos, farmacéuticos y profesionales del cuidado de la salud; es actualizada permanentemente y detalla productos farmacéuticos que han sido aprobados por la FDA, en su consigna legal, sanitaria y técnica que señala: “todo medicamento nuevo debe cumplir con una serie de leyes y demostrar que es seguro, eficaz, de calidad de fabricación y no tener errores de marca antes de ser aprobado” para su comercialización en los Estados Unidos.

2.1. Evaluación de los Estudios de Estabilidad

La evaluación de un estudio de estabilidad se centra en especificar las variables ambientales críticas de control; capaces de generar un impacto en la calidad del desarrollo de un medicamento estable y en consecuencia biodisponible (eficacia terapéutica). Estas variables se ven traducidas a las condiciones y requisitos preestablecidos que sustentan el como un producto farmacéutico terminado supera el desafío de preservarse en el tiempo.Como la estabilidad real de la forma farmacéutica dependerá en gran medida de la formulación y del sistema de cierre del envase seleccionado por el fabricante, en la etapa de desarrollo tecnológico del producto se debe conceder alta prioridad a los aspectos de la estabilidad, por ejemplo, la selección de los excipientes, la determinación de su nivel y el desarrollo del proceso.Recordemos además que el propósito del estudio de estabilidad del IFA es establecer, con base en los ensayos de un mínimo número de lotes especificado para una IFA (a menos que haya otra cosa que se justifique y se conceda por parte de la autoridad sanitaria competente) y la evaluación de la información de estabilidad (incluyendo, como sea apropiado, resultados de los ensayos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos), un periodo de reanálisis aplicable a todos los lotes futuros del IFA, fabricados bajo circunstancias similares. El grado de variabilidad de los lotes individuales, afecta la confiabilidad de que la producción futura de lotes permanecerá dentro de las especificaciones a lo largo del periodo de reanálisis asignado.

Los datos pueden presentar tan poca degradación y tan poca variabilidad, lo que es aparente con solo observarlos,

que se podrá garantizar el periodo de reanálisis solicitado. Bajo esta circunstancia, por lo general es innecesario someter la información a un análisis estadístico; sería suficiente para omitir este tratamiento, el suministrar una información apropiada. Una aproximación para el análisis de los datos de un atributo cuantitativo que se espera cambie con el tiempo, es determinar el momento en el que el límite de confianza del 95 % de una sola cola para la curva promedio, intercepta el criterio de aceptación. Si el análisis muestra que la variabilidad lote a lote es pequeña, es ventajoso combinar los datos y hacer una sola estimación global. Esto puede ser hecho si se aplica primero un ensayo estadístico apropiado (por ej. valores de p para un nivel de significancia de rechazo de más de 0,25) a las pendientes de las líneas de regresión y a los interceptos a tiempo cero, para los lotes individuales. Si no es apropiado combinar los datos de lotes diferentes, el periodo de reanálisis global debería basarse en el tiempo mínimo al que un lote se esperaría pudiera permanecer dentro de los criterios de aceptación (criterio del peor caso). La naturaleza de cualquier relación de descomposición, determinará cuando los datos deberían ser transformados para un análisis de regresión lineal. Usualmente las relaciones pueden ser representadas por una función rectilínea, cuadrática o cúbica sobre una escala aritmética o logarítmica. Tanto como sea posible, la selección de un modelo debería justificarse por un razonamiento físico y/o químico y también tendría en cuenta la cantidad de datos disponibles (principio de parsimonia), para asegurar una predicción robusta. Los métodos estadísticos deberían ser empleados para evaluar la bondad de ajuste de los datos de todos los lotes y los lotes combinados (donde sea apropiado), a la línea o curva de descomposición supuesta.

Si se justifica, se podría extrapolar el límite de los datos provenientes del estudio en condiciones de largo plazo, más allá del rango de observación, para

extender el periodo de reanálisis. Esta justificación debería estar fundamentada en lo que se conoce acerca del mecanismo de degradación, los resultados del ensayo bajo condiciones aceleradas, la bondad de ajuste a cualquier modelo matemático, el tamaño de lote y la existencia de datos de estabilidad de soporte. Sin embargo, esta extrapolación supone que la misma relación de descomposición continuará aplicándose más allá de los datos observados.Cualquier evaluación deberá cubrir no solamente el ensayo, sino también los niveles de los productos de descomposición (por ej para el captopril, determinar el disulfuro de captopril) y otros atributos apropiados. Donde sea conveniente, se debe poner atención a la revisión de la adecuación de la evaluación que une la estabilidad del producto farmacéutico terminado PFT y el comportamiento de degradación durante el estudio. Cuando existan restricciones sobre el contenido de un producto de descomposición, se debe

tener en cuenta este criterio en conjunto con el límite de descomposición del IFA y la vida útil o periodo de reanálisis estará determinado por el criterio que se cumpla primero.También deberá investigarse la posible interacción del producto medicamentoso con el material del envase con el que será distribuido, transportado y almacenado a lo largo del tiempo de conservación.El tiempo de conservación se establecerá prestando la debida atención a la zona o zonas climáticas (véase la sección 2) en que habrá de comercializarse el producto.El tiempo de conservación de ciertas preparaciones sólo puede garantizarse si se observan instrucciones de almacenamiento específicas.Las condiciones de almacenamiento recomendadas por los fabricantes sobre la base de los estudios de estabilidad deben garantizar el mantenimiento de la calidad, la inocuidad y la eficacia a lo largo del tiempo de conservación del producto. Es preciso tener muy en cuenta el efecto que pueden ejercer en los productos las condiciones climáticas sumamente adversa que existen en ciertos países a los que, pueden ser exportados (véase la sección 6).Ante este enfoque podemos precisar que la estabilidad de un producto farmacéutico es la resultante de las siguientes situaciones:

Condiciones de desarrollo farmacéutico. Proceso de fabricación empaque y almacenamiento del mismo.

2.1. Requisitos y condiciones para evaluar los Estudios de Estabilidad

La evaluación de los EE desde el punto de vista operativo; consiste en la verificación del cumplimiento de los requisitos programados para la muestra estudiada en tiempos determinados (frecuencias de muestreos) y las condiciones ambientales preestablecidas.

Al inicio de la evaluación el cumplimiento se extiende en verificar lo siguiente:

Que las condiciones de almacenamiento que requiere el medicamento que solicitan registrar coincida con la literatura internacional e imparcial, por ejemplo que en zona IV necesiten congelarse o en refrigeración. Posteriormente se debe corroborar que el estudio que aportan cumple con la temperatura y humedad que realmente necesita para mantenerse estable en zona IV por el período de vigencia que solicitan.

Que el estudio de estabilidad corresponde al medicamento que solicitan registrar.

Que el fabricante de las muestras usadas en el estudio coincida con el solicitado en el formulario y la documentación de solicitud de registro.

Que la persona que firma como responsable sea la misma que indica al inicio del estudio.

Si en un primer trámite de registro ya habían presentado un estudio acelerado, debe verificarse que en trámites posteriores de renovación o reinscripción, el estudio que aporten corresponda a uno realizado en condiciones naturales.

Si el estudio que aportan es hecho en condiciones aceleradas, se debe verificar que es hecho por 6 meses y que el máximo de vigencia que solicitan es de 2 años.

Check list para Evaluación de Estabilidad de preparaciones farmacéuticas

A continuación se presenta una planilla tipo Check list publicado por la OMS que resume los inconvenientes más frecuentes que se pueden observar durante un Test de Estabilidad.

2.1. Fármacos con problemas de estabilidadNo todos los ingredientes activos tienen un índice de entropía estructural similar, existen ciertos grupos terapéuticos que por su naturaleza físico-química presentan un bajo umbral de estabilidad farmacéutica dentro de su matriz farmacéutica. Las autoridades científicas y regulatorias han realizado experimentos al respecto para identificar y clasificar este tipo de IFAs. Las condiciones experimentales utilizadas para preparar esta lista de sustancias farmacéuticas menos estables han sido las siguientes: exposición inicial durante 30 días al aire a 50 ºC y 100% de humedad; si después de este tiempo no se observaba ninguna degradación, la temperatura se elevaba a 70 ºC durante un nuevo periodo de 3-7 días. A igualdad de todos los factores, los productos acabados que contengan las sustancias que a continuación se mencionan exigen especial atención desde el punto de vista de su estabilidad.En las siguientes tablas se muestran las drogas que la OMS reporta como aquellas que están relacionadas con alteraciones frecuentes en su estabilidad.

2.1. El envejecimiento acelerado, como primer desafío farmacéutico

El envejecimiento acelerado para productos terminados y principios activos involucró tradicionalmente el uso de temperaturas altas para acelerar las reacciones de degradación del IFA en la matriz farmacéutica. El proceso de estimar estabilidad en condiciones ambientales involucra estimar la velocidad de reacción a diferentes temperaturas, y extrapolar luego a la temperatura deseada.

En los programas de evaluación farmacéutica actuales, la velocidad de formación de los productos individuales, independiente de si ellos son productos de descomposición primarios o secundarios de la droga, es el factor determinante para establecer la fecha de caducidad. La dependencia del tiempo de la degradación de la droga variará, dependiendo de si la droga misma está involucrada o no en el paso determinante de velocidad de su degradación (orden cero si no, primer orden para la mayoría de las reacciones que si dependen de la concentración de la droga).

La dirección que toma la transición de un IFA durante su degradación es un paso preliminar indispensable para estimar la velocidad de la reacción, luego de identificar los productos de la degradación; como segunda etapa se requiere cuantificar las velocidades de desaparición de reactivos y aparición del producto y la vida útil es comúnmente determinada por la velocidad de formación de estos productos individuales (según lo determinado por sus límites de

toxicidad).

2.1. Estimación de velocidades de degradación de la IFA

Si bien la cinética química es un área de la fisicoquímica que se encarga del estudio de la rapidez de reacción, explica cómo cambia la rapidez de reacción bajo condiciones variables y qué eventos moleculares se efectúan durante la reacción general (Difusión, ciencia de superficies, catálisis, etc); hoy por hoy esta ciencia se centra en estudios puramente empírico y experimental, pues a pesar de la gran cantidad de conocimientos sobre química cuántica que se conocen, siguen siendo insuficientes para predecir ni siquiera por aproximación la rapidez de una reacción química. Por lo que la rapidez de cada reacción se determina experimentalmente.La estabilidad química es generalmente expresada en términos de una constante de velocidad, k, que representa tanto la formación del producto como la degradación de droga. Estas dos velocidades serán las mismas si se trata de una reacción de un único paso donde la droga se degrada irreversiblemente a un producto único.Aplicar la cinética química para determinar el tiempo de vida útil de una formulación exige conocimientos previos, que incluyen: - Velocidades de reacción- Orden de reacción- Ecuación de Arrhenius

- Interpretación de gráficos- Mecanismos

La relación matemática que hay entre estas velocidades se sustenta por la ecuación de Arrhenius, el cual relaciona la temperatura con las moléculas inestables capaces de configurar el factor catalizador del proceso dentro de la matriz farmacéutica propuesta del producto terminado.

Con la consigna de cimentar la variable velocidad de degradación de IFA, recordaremos ciertas definiciones cinéticas:

- Ley de la velocidad: La ley de la velocidad o ecuación de velocidad es una expresión matemática que expresa la relación entre la velocidad de una reacción y la concentración de los reactivos.Para la ecuación general: aA + bB = cC + dD la ecuación de velocidad se expresa como velocidad = k [A]x [B]y donde k se denomina constante de velocidad y es distinta para cada sistema químico y cada temperatura, es una constante de proporcionalidad que indica que la velocidad es directamente proporcional a las concentraciones elevadas a los exponentes x e y.Los valores x e y, se determinan experimentalmente. En general son distintos a los coeficientes estequiométricos a y b. Una vez que se conocen los valores x, y y k, se puede calcular la velocidad de la reacción, para cada concentración de A y B.

En la práctica, las leyes de la velocidad se determinan a partir de valores experimentales de velocidades de reacción en los primeros instantes de éstas. Mediante el procedimiento denominado método de las velocidades iniciales, se determina la velocidad de una reacción durante un intervalo de tiempo lo suficientemente corto para que las concentraciones de los reactivos no cambien apreciablemente sus valores con respecto a los iniciales.

-Velocidad de reacción: Está conformada por la velocidad de formación y la rapidez de descomposición. Esta rapidez no es constante y depende de varios factores, como la concentración de los reactivos, la presencia de un catalizador, la temperatura de reacción y el estado físico de los reactivos. Uno de los factores más importantes es la concentración de los reactivos. Cuanto más partículas existan en un volumen, más colisiones hay entre las partículas por unidad de tiempo. La rapidez de reacción se mide en unidades de concentración/tiempo, estoes, en (mol/l)/s es decir moles/(l·s).

-Orden de reacción: Para cada reacción se puede formular una ecuación, la cual describe cuantas partículas del reactivo reaccionan entre ellas, para formar una cantidad de partículas del producto. El orden de reacción está definido como la suma de los exponentes de las concentraciones en la ley rapidez de la reacción. Existen varios factores que afectan la rapidez de una reacción química: la concentración de los reactivos, la temperatura, la existencia de catalizadores y la superficie de contactos tanto de los reactivos

como del catalizador. Los catalizadores negativos se llaman electro-catalizadores y los positivos catalizadores normales.

2.1. Predicción de la vida útil

Ajuste cinético de los datos muestreados: El proceso de estimar la estabilidad de una IFA en su matriz bajo condiciones ambientales (variables críticas de vida útil) preestablecidas involucra determinar la velocidad de reacción a diferentes temperaturas, y extrapolar luego a la temperatura deseada (termogramas); a esta aplicación matemática se le denomina ajuste cinético de los datos muestreados, los cuales valoran los datos cuantitativos obtenidos durante el estudio de estabilidad, relacionándolos con el tiempo y estableciendo proyecciones mas objetivas del perfil de degradación de la IFA.

A partir de los termogramas obtenidos se determinan la temperatura de descomposición mayor para la IFA, esto puede atribuirse a muchos factores de naturaleza física-química como por ejemplo; debido a la mayor cristalinidad y menor grado de polimerización del activo. No obstante, en los valores cinéticos, se obtienen una mayor energía de activación para una IFA, producto del entrecruzamiento propiciado por el grupo amino libre inestable termodependiente. Es así que de esta manera al darse un aumento de la energía de activación por la temperatura, el factor preexponencial incrementa, manteniendo el valor de la constante de velocidad invariable.

2.1. Variables críticas de la vida útil

Factores que permiten modificar la rapidez con la que ocurren las reacciones de degradación de la IFA:

Temperatura.- Por norma general, la rapidez de reacción aumenta con la temperatura porque al aumentarla incrementa la energía cinética de las moléculas. Con mayor energía cinética, las moléculas se mueven más rápido y chocan con más frecuencia y con más energía. Esta ecuación al ser no-linealizada puede ser descrito a través de la Ecuación de Arrhenius:

Donde K es la constante de la rapidez, A es el factor de frecuencia, EA es la energía de activación necesaria y T es la temperatura.

El comportamiento de la constante de rapidez o coeficiente cinético frente a la una temperatura inicial T1 y otra final de exposición T2; que all linealizarla se tiene que el logaritmo neperiano de la constante de rapidez es inversamente proporcional a la temperatura. Para un buen número de reacciones químicas la rapidez se duplica aproximadamente cada diez grados centígrados.

LnK = lnA − (Ea / R)(1 / T2 − 1 / T1)

Estado Físico de los Reactivos.- Si en una reacción interactúan reactivos en distintas fases, su área de contacto es menor y su rapidez también es menor. En cambio, si el área de contacto es mayor, la rapidez es mayor. Por ejemplo, un medicamento en forma de tableta se disuelve en el estómago y entra en el torrente más rápido en forma de polvo fino, que en forma de tableta; ya que en la reacción intervienen sólidos dispersos en mayor numero de unidades de superficie activa.

Al encontrarse los reactivos en distintas fases aparecen nuevos factores cinéticos a analizar. La parte de la reacción química, es decir hay que estudiar la rapidez de transporte, pues en la mayoría de los casos estas son mucho más lentas que la rapidez intrínseca de la reacción y son las etapas de transporte las que determinan la cinética del proceso.

Presencia de un catalizador.- Los catalizadores (sustancia que acelera o retarda un proceso químico) aumentan la rapidez de una reacción sin transformarla, además empeoran la selectividad del proceso, aumentando la obtención de productos no deseados. La forma de acción de los mismos es modificando el mecanismo de reacción, empleando pasos elementales con mayor o menor energía de activación.

Concentración de los reactivos.- Uno de los factores más importantes es la concentración de los reactivos. La mayoría de las reacciones son más rápidas cuanto más concentrados se encuentren los reactivos; es así que cuanto más partículas existan en un volumen (mayor concentración), más colisiones hay entre las partículas por unidad de tiempo. La rapidez de reacción se mide en unidades de concentración/tiempo, estoes, en (mol/l)/s es decir moles/(l·s).

Presión.- En una reacción química, si existe una mayor presión en el sistema, ésta va a variar la energía cinética de las moléculas. Entonces, si existe una mayor presión, la energía cinética de las partículas va a disminuir y la reacción se va a volver más lenta; a excepción de los gases, que al aumentar su presión aumenta también el movimiento de sus partículas y, por tanto, la rapidez de reacción.

CAPÍTULO III

ANÁLISIS DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

DefinicionesProducto Farmacéutico: Es un medicamento en sus diferentes formas farmacéuticas que ejerce una acción terapéutica en el ser humano.Estabilidad: Habilidad de un producto farmacéutico para retener sus propiedades físicas, químicas, microbiológicas y biofarmacéuticas dentro de los límites especificados durante todo el período de vida útil.Estudios de Estabilidad: Son una serie de ensayos diseñados para obtener información en la estabilidad de un producto farmacéutico para definir su vida útil y el período de utilización en las condiciones de empaque y almacenamiento especificadas.Evaluación de estabilidad acelerada: Estudios diseñados para aumentar la velocidad de degradación química y de cambios físicos de una droga usando condiciones de almacenamiento exageradas como parte de un programa de evaluación de estabilidad formal. Los resultados no siempre son predictivos de cambios físicos.Estudios de estabilidad de largo plazo o de tiempo real: Experiencias llevadas a cabo sobre las características físicas, químicas, biológicas, biofarmacéuticas y microbiológicas de una droga, durante y más allá del tiempo de almacenamiento y de los períodos de almacenamiento de muestras bajo las condiciones de almacenamiento aconsejadas para el período de comercialización.

3.10. Importancia de los análisis de los EE

Se ha establecido en los módulos precedentes que la estabilidad en un medicamento significa que el/los principios activos se mantengan inalterados en la matriz de su forma farmacéutica y que no presenten cambios físicos, químicos o microbiológicos capaces de modificar su integridad dentro de la

matriz formulada, calidad biofarmacéuticas y/o eficacia terapéutica. Cabe agregar ahora que, los estudios de estabilidad son los que garantizan la calidad de un medicamento durante su período de vida útil y es a partir de ellos que se obtiene una estimación de la fecha de

caducidad. La garantía de “desencadenar” la acción terapéutica solo sería posible si se desarrollan métodos técnicamente válidos y capaces de suministrar “estabilidad”; esta variable sería entonces la resultante de las condiciones de desarrollo farmacéutico y del proceso de fabricación del mismo.

Cada etapa está científicamente delimitada, aplicadas a consideraciones biofarmacéuticas que son de extrema importancia para asegurar la biodisponibilidad y eficacia dentro del organismo.Los estudios de estabilidad y sus etapas se ejecutan como programa de control de calidad desde el desarrollo de un medicamento hasta el efecto en el paciente. Por esa razón son requeridos desde las etapas más tempranas del desarrollo (es decir desde la fase preclínica) y deben extenderse durante todas las fases que involucran los estudios clínicos (fases 1 a 3), es decir, es un proceso que involucra a todas las fases de investigación y desarrollo hasta su registro y aprobación para su comercialización.Se evidencia la rigurosidad técnica al momento de ejecutar y analizar los EE al garantizar la calidad farmacéutica, ya que los resultados de los estudios de estabilidad de el/los principio/s activo/s (sustancia/s activa/s) y los productos terminados, en formulaciones farmacéuticas líquidas, sólidas y semisólidas, son elementos clave durante todas las etapas de desarrollo y de la posterior performance del producto en el mercado; siendo expresadas en variables de: Calidad, Eficacia y Seguridad.Estos resultados son solo el primer eslabón el proceso de control de calidad puesto que prospectivamente y concomitantemente, se debe hacer seguimiento de la estabilidad de un medicamento durante el período que el mismo se encuentra en el mercado a disposición del paciente.

3.11. Los métodos de análisisSe debe señalar si los métodos empleados en el estudio de estabilidad son los mismos declarados en la metodología analítica del registro sanitario. En caso de utilizar otros métodos de evaluación de las especificaciones a controlar, éstos se deben adjuntar. Para la evaluación de la estabilidad química, debe utilizarse metodología analítica indicadora de estabilidad.Los métodos analíticos deben ser validados y se debe demostrar tanto la exactitud como la precisión (desviación estándar) correspondientes. Se debe validar las pruebas para las sustancias relacionadas o los productos de degradación, a fin de demostrar que son específicas en relación con el producto que se examina y que poseen suficiente sensibilidad.

Los estudios de estabilidad representan sin lugar a dudas un enorme esfuerzo en recursos humanos y económicos para poder realizar todas las actividades analíticas, en lo que refiere a desarrollo de métodos químicos y físicos, validaciones analíticas, establecimiento de especificaciones, controles de procesos de manufactura, empaque, almacenamiento y transporte. También se requieren esfuerzos para el control de calidad del medicamento y determinación de su período de vida útil o fecha de vencimiento.

Análisis de la muestraLos resultados cuantitativos de los estudios deben ser sometidos a un Análisis estadístico. Este tratamiento de datos incluye al análisis de varianza (ANOVA), clasificando en bloques al azar para comparar los parámetros cuantitativos entre los lotes en estudio. Para estos estudios los resultados pueden ser cruzados para cada etapa de desarrollo; de esta manera se cuenta con la trazabilidad correspondiente del Lote y Tiempo.El procesamiento de datos en todos los casos pueden realizarse utilizando programas computadorizados de estadísticas, tales como: Statística ’98 Edition, Release 5.1. , etc.

3.12. El cambio como objeto de análisis

La variación de las especificaciones establecidas en algún punto del estudio debe constituir un objeto de análisis crítico que se sustente con un sistema de medición estándarizado.Estos datos deben conducir estudios estadísticos para analizar la variación presente en los resultados de cada tipo de sistema de equipo de medición y prueba. Este requisito debe aplicar a los sistemas de medición referidos en el plan de control para corregir esos cambios contraproducentes sobre el producto farmacéutico. Los métodos analíticos y los criterios de aceptación usados deben estar conforme a los manuales de referencia de la farmacopea a la cual se acoge el titular o fabricante sobre el análisis de sistemas de medición. Las variaciones en los resultados a continuación enumeradas se consideran significativas y son causa de modificaciones al diseño del estudio de Estabilidad.• Variación de 5% comparada con el valor a tiempo cero de alguna característica cuantitativamente evaluada, dependiendo de la amplitud del rango y parámetro especificado.• Cualquier producto de degradación presente, fuera de las especificaciones.• En cada caso será necesario evaluar el significado de los cambios observados y decidir sobre su efecto en la mantención de la Estabilidad del producto.

Puede ser necesario establecer otro rango de almacenamiento diferente al recomendado. El nuevo diseño debe tener una duración no menor de seis (6) meses.

Por otro lado, el control de los dispositivos de seguimiento y de medición implica dos aspectos:

La organización debe establecer procesos para asegurarse de que el seguimiento y medición pueden realizarse y se realizan de una manera coherente con los requisitos de seguimiento y medición.

Cuando sea necesario asegurarse de la validez de los resultados, el equipo de medición debe calibrarse o verificarse a intervalos especificados o antes de su utilización, comparado con patrones de medición trazables a patrones de medición nacional o internacional; cuando no existan tales patrones debe registrarse la base utilizada para la calibración o la verificación.

A efectos de organizar de forma sencilla los objetos de análisis de EE, se presentan los factores que influyen sobre el cambio como variables del muestreo, se divididen en dos tipos:

1) Variables ambientales:• Temperatura • Humedad• Luz • Presencia de catalizadores

La humedad puede tener un efecto significativo sobre los principios activos sólidos o sobre los productos farmacéuticos, aún para reacciones que no involucren agua por sí mismas. Entre los efectos están los cambios en la forma de la droga, tal como formación de hidrato y plasticización (disolución) de drogas o excipientes.

2) Variables relacionados con la matriz farmacéutica:• Propiedades químicas y físicas de la sustancia activa y de los excipientes farmacéuticos• Forma farmacéutica y su composición• Proceso de elaboración• Naturaleza del sistema de cierre y envasado• Propiedades de los materiales de empaque

3.13. El enfoque de regulatorio y normativo

De la misma manera, en los productos farmacéuticos se buscan productos de degradación del ingrediente activo con pérdida de potencia del medicamento y aparición de productos de degradación (hidrólisis, oxidación, fotólisis, etc.) y/o de auxiliares de procesos. Siendo el resultado de algún desencadenante de Inestabilidad Química, como los agentes catalíticos, ej. temperatura, humedad, luz, aire, ph.

En las normas ICH Q3A y Q3B (R) se definen tres umbrales de suma utilidad para la evaluación del tema:

• Umbral de reporte: es el nivel que debe ser informado a las agencias regulatorias para alertar de la presencia de la impureza.• Umbral de identificación: es el nivel que requiere identificación química de la sustancia.• Umbral de cualificación: es el nivel que debe ser evaluado en estudios toxicológicos para confirmar la seguridad del compuesto.En el siguiente cuadro se resumen los umbrales en impurezas totales para drogas productos de acuerdo a lo recomendado por la ICH Q3B (R).

Tabla I: Umbrales propuestos para diferentes rangos de dosis diaria.

Para la norma técnica peruana (DS Nº 031-2009 – Directiva de Estabilidad de Productos farmacéuticos), los cambios significativos que invalidan los estudios de estabilidad acelerados son los siguientes:

Pérdida de más de 5% de concentración de principio activo. Otros valores pueden aplicarse a ciertos productos si se justifica por la naturaleza de los principios activos tales como multivitaminicos o algún otro producto sensible a un envejecimiento acelerado.

Alteraciones del pH fuera del rango especificado. Disminución de la velocidad de disolución fuera de límites especificados

en la farmacopea que se acoja o en la técnica propia. Aumento de concentración de los productos de degradación o sustancias

relacionadas más allá de los límites establecidos. Alteraciones importantes de la apariencia del producto (Ej.: cambio de

color, dureza, precipitaciones, separación de fases, pérdida de la capacidad de redispersión dosis).

Sobrepasar los límites establecidos para los ensayos microbiológicos, y biológicos cuando corresponda.

3.14. Naturaleza del cambio detectado en los estudios de estabilidad

La variación de las especificaciones establecidas en algún punto del estudio debe constituir un objeto de análisis que se fundamenta por las velocidades de

reacción, que seguirán la cinética de Arrhenius para la mayoría de los productos generados por degradación de la droga.Por excelencia, la entropia de la matriz farmacéutica es termodependiente, y la cinética de Arrhenius es una dependencia lineal del logaritmo natural de la velocidad de reacción, k, versus la recíproca de la temperatura absoluta T (R es la constante de los gases y A es un indicador de la entropía de activación para el proceso).En la práctica, muchos sistemas no muestran comportamiento Arrhenius, por lo menos sobre un amplio rango de temperatura.

La siguiente es una lista de algunas de las razones más importantes para los diagramas Arrhenius no lineales:

1. Transición de fases: Si un cambio de fase (por ejemplo, fusión, transición vítrea, vaporización) ocurre en el rango de temperatura estudiado, puede haber una discontinuidad. Similarmente, a medida que la temperatura cambia, la solubilidad de una droga o de las especies reactivas en un solvente o excipiente pueden cambiar. En suspensiones, los cambios en la cantidad de material disuelto en el solvente pueden tener efectos dramáticos sobre las velocidades de reacción.

2. Cambios de pH: A medida que la temperatura cambia, el pH de una solución puede cambiar aún en presencia de buffers. En realidad, aún con una adecuada capacidad bufferizante, el pH de un buffer en sí puede cambiar como resultado del cambio de los valores de pKa con la temperatura, así como también puede cambiar la constante de autoprotólisis Kw.

3. Humedad relativa no controlada: Los cambios de humedad relativa en función de la temperatura pueden impactar significativamente sobre la linealidad de Arrhenius en formas de administración sólidas.

4. Mecanismos de reacción complejos: Para vías de reacción multi-etapa, la velocidad de reacción total es dependiente directamente del paso determinante de la velocidad así como indirectamente en los primeros pasos. A medida que la temperatura cambia, diferentes energías de activación (pendientes) y términos pre-exponenciales (intercepciones) para estas etapas pueden conducir a un comportamiento no-Arrhenius de la formación de producto, aún si la constante de velocidad individual muestra comportamiento Arrhenius.

5. Cambio en parámetros Arrhenius con la temperatura: Si la estabilidad se define como la habilidad de un producto farmacéutico para retener sus propiedades químicas, físicas, microbiológicas y biofarmacéuticas dentro de límites especificados a través de todo su tiempo de vida útil; entonces los parámetros Este factor deberá ser especialmente considerado cuando se usa un rango amplio de temperatura en estudios de envejecimiento acelerado.

3.15. Pureza de IFA y especificaciones

Durante las primeras fases del desarrollo de una nueva entidad química, la síntesis sufre permanentes cambios y entonces se hace muy difícil preparar lotes de la misma calidad que el producto final comercializado. Las siguientes recomendaciones son útiles para tratar el tema, están basadas en las realizadas por Bauer, más el agregado de modificaciones y ampliaciones provenientes de la experiencia más reciente:• Limitar tanto como sea posible los riesgos de cambiar la calidad del producto durante el desarrollo clínico de la investigación, si la optimización del proceso químico ocurre en paralelo con los primeros ensayos clínicos, nuevas impurezas pueden ser identificadas en tiempo.• Para tomar una decisión acerca de impurezas genotóxicas se debe considerar el Árbol de evaluación de aceptabilidad aplicables a las mismas presentado en forma preliminar en el Draft "Guideline on the Limits of genotoxic impurities in Drug Substances and Drug Products".• En forma similar, otras fuentes de impurezas, que ocurren como resultado de la degradación, deben ser discutidos.• Si nuevas o mayores concentraciones de impurezas ocurren en lotes clínicos es necesario identificarlas haciendo juicio en base a consideraciones estructurales y al umbral recomendado por las normas ICH que también consideran la administración de dosis de la droga.

Origen de las impurezas: Las impurezas en drogas se originan de varias fuentes y fases del proceso de síntesis y preparación de la forma farmacéutica. Una diferencia nítida entre las impurezas relacionadas con el proceso y los productos de degradación no siempre es posible. La mayoría de las impurezas son características de la ruta sintética del proceso de elaboración.

Existen procesos críticos involucrados en el origen de impurezas para el producto farmacéutico terminado: • Procesos mecánicos • Pasos de granulación • Almacenamiento

Los procesos críticos para principio activo son el origen de las impurezas provienen durante: • Cristalización • Mezclado • Secado • Almacenamiento, sin embargo específicamente el contexto desencadenante químico puede darse en algún punto de la gravimetría de síntesis:

Último intermediario de síntesis Productos de reacción incompleta durante la síntesis Productos de reacción excesiva Impurezas en los materiales de partida de síntesis Impurezas originadas a partir de solventes de la reacción Impurezas originadas a partir de catalizadores Productos de reacciones laterales Productos de degradación Impurezas enantioméricas Solventes residuales Impurezas inorgánicas Polimorfos Impurezas en excipientes

A los fines regulatorios las impurezas químicas se clasifican en orgánicas, inorgánicas y solventes residuales. Las impurezas orgánicas se pueden originar a partir de impurezas contenidas en materiales de partida (a menudo impurezas isoméricas), intermediarios de síntesis (reacción incompleto o exceso de reactivo usado) y productos de degradación que pueden depender de las alteraciones en las condiciones de reacción, tales como temperatura, pH o en condiciones de almacenamiento (hidrólisis, oxidación, apertura de anillos en moléculas). Las impurezas inorgánicas pueden derivar de los procesos de elaboración y son normalmente conocidos e identificados como reactivos, ligandos, sales inorgánicas, metales pesados, catalizadores, etc.

Pureza y fenómenos de estado sólido: Distintas formas sólidas para la misma entidad que constituyen un obstáculo en el desarrollo farmacéutico:• Polimorfos• Seudo polimorfos• Formas amorfasLa información sobre las propiedades del estado sólido de principios activos es extremadamente relevante en relación al comportamiento del producto farmacéutico en términos de:• Calidad• Estabilidad• Eficacia• SeguridadLos problemas pueden estar directamente relacionados a las propiedades intrínsecas de cada forma y que pueden impactar en el producto final son:• Solubilidad• Solución• EstabilidadPor razones termodinámicas y cinéticas, los cambios polimórficos pueden ocurrir durante todos los pasos que conducen a la fabricación y manufactura del producto farmacéutico.

3.16. Fiabilidad en la detección de los productos de degradación

La cualificación es el proceso de conseguir y evaluar datos para establecer la seguridad biológica de una impureza individual o un perfil dado de impureza a

los niveles especificados. El nivel de cualquier impureza presente en una nueva sustancia activa que ha sido adecuadamente evaluada en seguridad y estudios clínicos es considerado cualificado.Debe realizarse un metodo racional para elegir los límites de impureza basados en consideraciones de seguridad. "Decision Tree for Safety Studies" es el árbol de decisión que describe las consideraciones para la cualificación de impurezas cuando los umbrales son superados. Esto tiene algunas consecuencias para el desarrollo del método. Los procedimientos analíticos deben ser capaces de separar todas las impurezas a partir de las otras y el método debe ser optimizado para separar y cuantificarlas en las formas farmacéuticas. Tales métodos deben ser validados demostrando:• Exactitud • Precisión • Especificidad • Límite de detección • Cuantificación • Linealidad • RangoLa validación de los procedimientos analíticos, ejemplo, la prueba de su conveniencia (Suitability test) para el propósito que se intenta, es una importante parte de la aplicación de registro de una nueva droga.Pico adicional (mailing), la resolución del pico y las recuperaciones de analitos son importantes en caso de métodos cromatográficos.

La ICH ha armonizado los requerimientos en dos guías:• Q2A: Validation of Analytical Methods, Definitions and Terminology• Q2B: Analytical Validation-MethodolyLa validación se extiende también a los procesos de fabricación para IFAs y producto terminado; definidos en los procesos críticos para el principio activo deben ser validados basados en el modelo cíclico de innovación en procedimientos de síntesis y purificación. (Ver figura 01)

Árbol de decisión ICH para estudios de seguridad de impurezasEl perfil de impurezas para cada IFA se debe encontrar dentro de los límites especificados, tanto así que incluso éste debe ser similar o mejor que los datos históricos, cuando corresponda se lo usará para estudios clínicos y toxicológicos. Las pruebas toxicológicas atribuidas a impurezas o sustancias relacionadas detectadas se precisan en el siguiente árbol de decisión:

3.17. Cambios críticos en la estabilidad y factibilidad de su control

Estos asuntos están directamente emparentados con la estabilidad y biodisponibilidad final del producto, este punto resulta crítico en cuanto a su

evaluación. Las mediciones de velocidad de disolución deben ser discriminatorias para los cambios de estabilidad en la formulación.Ni la autoridad regulatoria europea EMEA ni la norteamericana FDA tienen guías estrictas al respecto, excepto para la información general que debe ser suministrada en el expediente de solicitud. La actitud de estas entidades es que la empresa patrocinante es también un experto en el área y que es la misma la encargada de aclarar debidamente los detalles de la elección del producto que pretende comercializar. Si en el curso del desarrollo diferentes formas han sido usadas, es necesario entonces una evaluación extensiva para mostrar las diferencias relevantes que fueron encontradas.El proceso para evaluar cuándo y cómo los polimorfos de drogas sustancias en ANDAs deben ser monitoreados y controlados está basado en la Guía ICH Q6A que ofrece árboles de decisión basados en polimorfismo y en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (BCS).Estos árboles de decisión prestan ayuda para determinar si hay una necesidad científica de establecer un criterio de aceptación de polimorfo para un principio activo o producto farmacéutico en formas orales o líquidas conteniendo droga sustancia sin disolver.Muchas preocupaciones relacionadas con este ítem están aún sin aclarar en la industria farmacéutica, las más relevantes son la selección de procesos de elaboración apropiados, el establecimiento del scale-up y el criterio de validación, un asunto crítico cuando los cambios de polimorfismo pueden ocurrir.Otro tema relacionado, para el cual no hay criterio unificado, es el uso de drogas amorfas. Teniendo en cuenta la importancia de este tema y las consecuencias que han sido observadas en algunos casos, tales como productos que debieron ser retirados del mercado, existe un firme consenso en que los procesos de fabricación farmacéutica necesitarán innovación y un perfil más científico para superar estos obstáculos. El trabajo interdisciplinario es necesario, especialmente por el significativo aporte que la ingeniería puede brindar al problema. Esto es un gran desafío para los nuevos descubrimientos y podría involucrar hasta nuevas formas de hacer negocios en drogas productos novedosas de la nanotecnología.La conclusión final del presente capítulo consiste en que, es mucho más recomendable esforzarse en estudios sólidos en un estado temprano de la investigación y el desarrollo, debido a que el trabajo de reparación de inconvenientes surgidos en estados tardíos siempre lleva mucho tiempo y puede llegar a causar demoras inaceptables.3.18. Análisis de costo en estudios de estabilidad

La fabricación de un producto farmacéutico comprende varias etapas, algunas de las cuales, por su complejidad, requieren personal altamente calificado y estricto cuidado en las condiciones de tiempos, temperatura, humedad, etc. Dado que los métodos utilizados para analizar la calidad del producto sobre todas y cada una de las etapas de la elaboración casi siempre implican la destrucción de las muestras, lo cual limita la cantidad de muestras a ensayar debido al alto costo que esto representa, se acepta la aplicación de métodos estadísticos, haciendo la extracción de muestras en puntos críticos del proceso. Estas muestras son sometidas a ensayos, generalmente rápidos y sencillos, que permiten comprobar si el producto cumple con las especificaciones correspondientes a la etapa que se está llevando a cabo.

Representan un enorme esfuerzo en recursos humanos y económicos.Actividades analíticas a desarrollar:

Desarrollo de métodos químicos y físicos.

Validaciones analíticas.

Establecimiento de

especificaciones. Controles de procesos de manufactura, almacenamiento y transporte.

También se requieren esfuerzos para el Control de Calidad del medicamento durante su período de vida útil.

CAPÍTULO IVPROGRAMACIÓN DE UN ESTUDIO DE ESTABILIDAD, DISEÑO, PROTOCOLOS Y CONCLUSIONES

4.1. Planificación y Diseño de un estudio de estabilidad

La programación de los EE surge luego que el diseñado metodológico del EE plantea sus dos consignas de vigilancia: Garantizar la calidad de un medicamento durante su período de vida útil y determinar la fecha de caducidad o vencimiento.Para el contexto prospectivo de la planificación, los EE se sostienen prestando atención a: Las propiedades y características de estabilidad del fármaco(s). La zona climática del mercado destinatario. Disponer de sólida información y evidencia científica actualizada sobre la

estabilidad del fármaco(s) y de productos terminados análogos.

A efectos de organizar los asuntos técnicos y metodológicos involucrados en las fases de desarrollo y fabricación de un medicamento estable y biodisponible, las etapas de los estudios de estabilidad se analizan considerando criterios tales como:

1. Los objetivos específicos del estudio.2. El diseño y programación de estudios para: Principios activos,

Medicamento en diferentes formas farmacéuticas, Envejecimiento acelerado.

3. Las variables sujetas a evaluación y análisis en una fase de desarrollo definida: Compatibilidad del Desarrollo farmacéutico, Seguimiento en la Calidad de diseño y el Impacto en las fases de desarrollo farmacéutico.

La normativa internacional referencial para el diseño de EE de productos terminados actualmente dispone de una gran cantidad de guías referenciales, tales como la ICH y de la FDA que tratan sobre Diseños, Ejecución y Evaluaciones de EE.Están se someten a actualizaciones periódicas y están disponibles para ser empleadas a través de los procesos de desarrollo. La guía principal como herramienta regulatoria corresponde a la Q1A (R2): Stability Testing of New Drug Substance and Drug Product. Estas guía deben se tenida muy en cuenta en cualquier proceso de Investigación y Desarrollo, además es recomendable que el procedimiento para establecer métodos indicadores de estabilidad sea llevado a cabo de acuerdo a un organigrama práctico preestablecido y de rigurosa base científica. El proceso de validación de los métodos cromatográficos debe ser desarrollado dependiendo de la fase de investigación que se esté llevando a cabo.En el caso del Perú se ha formulado una versión práctica, cuyas referencias documentadas provienen de las Directrices OMS e ICH; ésta es la Directiva técnica para la ejecución de los EE de productos terminados D.S.Nº 031-2009-DIGEMID-MINSA/SA.El diseño de los EE tambien se fundamentan además con las siguientes guías relacionadas:• Q1B (R): Photostability Testing of New Drug Substance and Drug Product.• Q1C: Stability for new dosage forms.

• Q1D: Matrixing and Bracketing design for DS & DP.• Q1E: Evaluation of Stability Data.• Q1F: Stability Data package for Registration in CZ III-IV.

4.2. Objetivos y utilidad de la evidencia

El objeto de los ensayos de Estudios de estabilidad y seguridad de productos farmacéuticos se centran en:• Proponer y sustanciar una vida útil para el producto farmacéutico.• Evaluar el empaque propuesto.• Establecer la influencia de los cambios en la formulación o del proceso de manufactura en la estabilidad del producto.

Sin embargo desde el punto de vista de atributos de calidad el propósito definido al Analizar los sistemas de Medición ejecutados en los estudios de estabilidad considera:

Monitorear y controlarla variación. Un sistema de medición con mucha variación puede no ser adecuado

para un proceso de manufactura. La variación del sistema de medición puede enmascarar la variación del

proceso. Aprender cómo interactúa el sistema de medición con su ambiente.

La siguiente tabla está basada en un informe de la Organización Mundial de la Salud sobre los principales objetivos y usos de una Evaluación de Estabilidad a la que se le han agregado actualizaciones vigentes.Debido a que la estabilidad real de una forma farmacéutica específica dependerá no sólo de la formulación sino también del sistema de cierre del empaque tentativo, las consideraciones de estabilidad deben evaluar la selección de excipientes y el proceso de desarrollo basado en los resultados de degradación forzada; en ese sentido, resulta

recomendable aplicar especificaciones desde las etapas más tempranas de desarrollo.

En la siguiente tabla se muestra un ejemplo de condiciones para Tests de estabilidad acelerada de productos conteniendo ingredientes activos relativamente estables.

La vida útil debe ser establecida considerando las zonas climáticas en las cuales el producto va a ser comercializado.

Para ciertas preparaciones, la vida útil puede ser garantizada sólo si las instrucciones específicas de almacenamiento son cumplidas.

Los estudios de tiempo real deben ser empezados al mismo tiempo con fines confirmatorios.

Las condiciones de almacenamiento recomendadas por los fabricantes en base a los estudios de estabilidad deben garantizar el mantenimiento de la calidad, seguridad y eficacia en todo el tiempo de vida útil del producto.

Los datos presentados para la Solicitud de Registro son obtenidos a partir de estudios de tiempo real.

Los datos de estabilidad experimentales obtenidos últimamente también deben ser presentados, por ejemplo la estabilidad de formulaciones relacionadas.

Con la aprobación de la autoridad regulatoria la vida útil solicitada es sustanciada.

En el período post-registración.

Es así que los objetivos de programación de estudios de estabilidad se centran en el aseguramiento de la Calidad, y por lo tanto forma parte del área responsable para la evaluación de cambios, cuando estos son de importancia y pueden impactar sobre la estabilidad.

4.3. Diseño de EE para Principios activos y productos terminados

Se recomienda la aplicación de las guías ICH para el diseño y ejecución de estudios de estabilidad, para establecer la fecha de caducidad o fecha de vencimiento de un medicamento.

La Guía ICH Q1A (R2) contempla el conjunto de lineamientos y recomendaciones con la finalidad de llevar a cabo estudios de estabilidad, aplicable tanto para un nuevo principio activo como para productos farmacéuticos terminados, incluyendo protocolos de estudios, condiciones de temperatura/humedad recomendadas y duración de los mismos, aceptadas por las agencias regulatorias (EU, MHLW, FDA) y su registro en tres regiones de Europa, Japón y Estados Unidos.

Alcance de la guía: La guía ICH Q1A (R2) da la información que debe ser suministrada en Solicitudes de Registro para nuevas entidades moleculares y para productos farmacéuticos con asociación de drogas.Deja suficiente flexibilidad para la variedad de diferentes situaciones prácticas que pueden ser encontradas debido a consideraciones científicas específicas y características particulares de los materiales.

Principios generales: El propósito de la programación, ejecución y evaluación de estabilidad es proveer evidencia para:

Conocer cómo la calidad de un principio activo o un producto farmacéutico varía con el tiempo bajo la influencia de una

variedad de factores ambientales, tales como temperatura, humedad y luz.

Establecer un período de re-evaluación para un principio activo. Es el período de tiempo durante el cual se espera que el principio activo se mantenga dentro de sus especificaciones, luego del mismo, un lote de la sustancia activa destinado a la fabricación de un producto farmacéutico debe ser re-evaluado para certificar que cumpla con la especificación y luego ser inmediatamente usado.

Establecer un período útil para un producto farmacéutico. Recomendar las condiciones de almacenamiento.

La elección de las condiciones de evaluación definidas en esta guía está basada en el análisis de los efectos de las condiciones climáticas en las tres regiones de Europa, Japón y Estados Unidos. De las 4 regiones climáticas (I: templada, II: subtropical con posible alta humedad, III: calurosa/seca, IV: calurosa/húmeda) en las que está dividido el mundo, está guía es aplicable para las zonas I y II.

El diseño metodológico se basa en documentar fehacientemente los requerimientos para el registro y análisis de datos, los cuales reportan la evidencia de:a) Cambios significativos: las variaciones en los resultados a continuación enumeradas se consideran significativas y son causa de modificaciones al diseño del estudio de Estabilidad.b) Cálculo del Período de Eficacia: en el caso del estudio de estabilidad acelerado, se debe adjuntar la correspondiente memoria de cálculo del período de eficacia, de acuerdo a la ecuación de Arrhenius.c) Registro de Resultados: la información de cada serie debe ser presentada utilizando un formato similar al ejemplo descrito a continuación:

Ejemplo de Tabla de Resultados de Estabilidad:

Formula: Principio Activo 10 gExcipiente 20 gAgua calidad USP c.s.p. 100 ml

d) Evaluación estadística de los datos de Estabilidad: si los datos presentan variaciones que no permitan concluir o respaldar el período de eficacia propuesto, será necesario analizarlos estadísticamente.e) Período de Eficacia: proponer el período de eficacia, de acuerdo al análisis de los resultados del estudio.

4.4. Estudios de estabilidad de IFAs, por envejecimiento acelerado y a largo plazo.

Los estudios de estrés preliminares ayudan a identificar los productos más probables de la degradación, los que pueden servir a su vez para:

Establecer las vías de degradación. Conocer la estabilidad intrínseca de la molécula. Validar los procedimientos analíticos usados.

La naturaleza de esta evaluación dependerá del principio activo en particular y el tipo de producto farmacéutico involucrado en su forma farmacéutica. Para este tipo de estudios, puede realizarse sobre un solo lote de principio activo, debiendo incluir estudios de:

Efecto de las temperaturas (en incrementos de 10°C por encima del Test de envejecimiento acelerado, 50° C, 60°C etc.).

Efecto de la humedad (por ejemplo 75 % HR o mayor).

Efecto de oxidación y fotólisis (si corresponde). Estudios de estabilidad a diferentes pHs para

analizar la susceptibilidad del principio activo a la hidrólisis a través de un amplio rango de valores de pH cuando está en solución o suspensión.

Evaluación de aquellos atributos del principio activo que son susceptibles de cambio durante el almacenamiento y que probablemente ejerzan influencia sobre la calidad, seguridad y/o eficacia.

Los atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos. Deben ser aplicados procedimientos analíticos indicadores de estabilidad validados.

No es necesario examinar específicamente productos de degradación que no han sido formados bajo condiciones aceleradas o de almacenamiento prolongado.

Selección de los lotesLos datos de estudios de estabilidad deben provenir de por lo menos tres lotes de principio activo. Los lotes deben ser elaborados, como mínimo, en una escala piloto por la misma ruta de síntesis y usando un método de elaboración y procedimiento que simule el proceso final a ser usado para lotes en escala de producción o también denominada escala industrial.

Sistema de cierre del envase contenedor de materia primaLos estudios de estabilidad deben ser realizados sobre el principio activo envasado en un sistema de cierre de envase que sea el mismo o simule el propuesto para el almacenamiento y distribución.

EspecificacionesIncluyen para sustancias activas y productos farmacéuticos:

Ensayos analíticos, físico-químicos y microbiológicos. Referencias a procedimientos analíticos. Criterios de aceptación propuestos.

Para el caso de productos biológicos, están indicados en las guías ICH Q6A y Q6B, cabe resaltar además que, la especificación para productos de degradación (impurezas) en un producto farmacéutico se discute en la guía

Q3A que describe técnicamente un racional para informar, identificar y cuantificar impurezas.

Frecuencia de la evaluaciónPara principios activos con un período de re-evaluación propuesto de por lo menos 12 meses la frecuencia del ensayo, deben ser:

Cada 3 meses durante el primer año. Cada 6 meses en el segundo año. Después, anualmente a través del período de re-evaluación propuesto.

En la condición de almacenamiento acelerado, un mínimo de tres tiempos debe ser analizado, incluyendo el inicial y el final (ejemplo 0, 3 y 6 meses), para un estudio de 6 meses. Cuando la evaluación en condiciones de almacenamiento intermedio es hecha por un resultado en un cambio significativo en las condiciones aceleradas, se recomienda un mínimo de 4 puntos, incluido el inicial y el final (ejemplo 0, 6, 9, 12 meses) para un estudio de 12 meses.

Condiciones de almacenamientoEl estudio de estabilidad debe:• Cubrir un mínimo de 12 meses de duración.• Ser realizado en por lo menos tres lotes de principio activo.• Cubrir el período re-evaluación propuesto.Los datos de almacenamiento acelerado y, si es apropiado, los de la condición de almacenamiento intermedia pueden ser usados para evaluar el efecto de las excursiones de corto plazo fuera de las condiciones de almacenamiento recomendadas.

Las condiciones de almacenamiento establecidas obedecen a estimaciones de humedad y temperatura reales, distribuidas en las siguientes zonas climáticas del mundo:

Tabla 1: Ejemplo para estudios en condiciones normales y acelerado

* Es decisión del fabricante si los estudios de estabilidad de largo plazo son llevados a cabo a 25 ± 2 °C/60%HR ± 5 % HR o a 30 °C ± 2°C/65% HR ± 5 % HR** Si 30 °C ± 2 °C/ 65%HR ± 5 % HR es la condición de largo plazo, no existe condición intermedia.

Observaciones: Si los estudios de largo plazo son hechos a 25°C ± 2°C/60 % HR ± 5 % HR y un "cambio significativo" ocurre en cualquier momento durante la evaluación de 6 meses en las condiciones aceleradas, la evaluación adicional en la condición de almacenamiento intermedio debe ser hecho y evaluado de acuerdo a los criterios de "cambio significativo".La evaluación en la condición de almacenamiento intermedio debe incluir todos los tests, a menos que esté justificado.La Solicitud inicial incluirá un mínimo de 6 meses de estudio."Cambio significativo" en un principio activo está definido como aquel caso que no cumple con su especificación.

Tabla 2: Ejemplo para Principios activos de conservación en heladera

Observaciones: Si un cambio significativo ocurre entre los 3 y 6 meses de evaluación en condiciones de almacenamiento acelerado, el período de re-evaluación debe estar basado en los datos de tiempo real. No se considera necesario continuar evaluando un activo durante 6 meses cuando ocurrió un cambio en los primeros 3 meses.

Tabla 3: Ejemplo para Principios activos de conservación en freezer

Observaciones: Para estos principios activos, el período de reevaluación debe estar basado en los datos de tiempo real obtenidos en condiciones de almacenamiento de largo plazo. En ausencia de condición de almacenamiento acelerado, se puede evaluar un solo lote a una elevada temperatura (ejemplo 5 °C ± 3 °C ó 25 °C ± 2 °C) por un período de tiempo apropiado para considerar el efecto de excursiones de poco tiempo fuera de las condiciones especificadas en la etiqueta.

4.5. Programa de seguimiento para Producto terminado

Propósito de un estudio de estabilidad de un producto farmacéutico: Establecer, basado en la evaluación de un mínimo de 3 lotes de un principio activo y considerando la información de estabilidad (incluyendo, resultados de los ensayos físico, químico, biológico y microbiológico), un período de reevaluación aplicable a todos los lotes futuros; elaborado bajo similares circunstancias y establecer su fecha de expiración o caducidad.

La experiencia conseguida a partir de los estudios de desarrollo de la formulación utilizados en los ensayos clínicos; permite proyectar un estudio racional que conduzca a la selección de atributos a ser testeados sujetos a cambios probables de ocurrir durante el almacenamiento; aclarando que:• Los cambios más probables de ocurrir son durante el almacenamiento.• El estudio racional que condujo a la selección de atributos a ser testeados

Un fabricante debe contar con un programa de seguimiento de estabilidad que priorice medicamentos con principios activos inestables y que documente los siguientes items:

Descripción completa del medicamento objeto del estudio. Los ensayos generales por forma farmacéutica considerados en el

capítulo 2, así como los métodos analíticos correspondientes. Disposición para que se incluya un número suficientes de lotes. Cronograma de pruebas para cada medicamento. Disposición para que se establezcan condiciones especiales de

almacenamiento. Disposición para que se retengan muestras adecuadas. Resumen de los datos obtenidos incluyendo las evaluaciones y

conclusiones del estudio.

Existen ciertas variables no-farmacéuticas que están relacionadas con la calidad de los estudios de estabilidad, resumidas en el siguiente gráfico:

Reporte de resultados: Para poder documentar el informe de los resultados del estudio de estabilidad, el formato básico de registro debe contener como mínimo algo similar al siguiente formato:

Evaluación de foto estabilidad: La evaluación de la foto estabilidad debe ser llevada a cabo en por lo menos un lote de producto farmacéutico si corresponde.

Las condiciones Standard para la evaluación de la fotoestabilidad están descriptos en la Guía ICHQ1B.

Variabilidad y selección de los lotesEl grado de variabilidad de los lotes individuales afecta la confianza de que un futuro lote de producción permanecerá dentro de las especificaciones a lo largo de toda su vida útil.Los lotes deben cumplir las siguientes características:

Contener la idéntica formulación cuali-cuantitativa. Estar elaborados siguiendo el mismo proceso de elaboración y registrado en

la hoja de ruta de cada lote. Estar envasados en el mismo sistema de empaque. Cumplir con las especificaciones establecidas para el producto en estudio,

es decir todas la especificaciones técnicas, químicas y fármaco técnicas determinadas.

En cuanto al tamaño de lotes, los datos deben ser provistos a partir de por lo menos tres lotes del producto farmacéutico con el propósito de no reducir la precisión estadística del muestreo así como para concienciar al mínimo los gastos de análisis.Al menos dos de los tres lotes deben ser hechos a escala piloto y el tercero en escala semi-industrial, manteniendo la relación 1/10 de la escala industrial final. Los lotes de producto farmacéutico deben ser elaborados usando distintos lotes de principio activo, el método de muestreo se divide en:Diseño completo Las muestras correspondientes a todas las combinaciones de los factores del diseño se analizan a todos los tiempos.Diseño reducido Las muestras correspondientes a todas las combinaciones de los factores del diseño no se analizan a todos los tiempos. Cualquier diseño reducido debe ser capaz de predecir adecuadamente el tiempo de vida útil.

Especificaciones: La especificación, que es una lista de ensayos químicos, físicos y fármaco técnicos, referidos a procedimientos analíticos y a criterios de aceptación propuestos para la elaboración de productos para su venta y la determinación del período de vida útil o fecha de vencimiento están indicadas en las guías: ICH Q6A y Q6B. Además, la especificación para productos de degradación para un producto farmacéutico, se trata en la Guía ICH Q3B, Guidance for Industry Q3B(R) - Impurities in New Drug Products.

Frecuencia del testeo: Para la condición de almacenamiento de larga duración la frecuencia de testeo debería ser:• Cada 3 meses durante el primer año. • Cada 6 meses durante el segundo año.• Anualmente luego, durante el período de vida útil propuesto.

Condiciones de almacenamiento: La longitud de los estudios elegidos debe ser suficiente

como para cubrir almacenamiento, transporte en barco, y subsiguiente uso. Se recomiendan 24 meses de tiempo real del estudio.En condición de almacenamiento acelerado se recomienda un mínimo de tres puntos. Estos deben incluir el inicial y el final (ejemplo 0, 3 y 6 meses) para un estudio de 6 meses.Si se sabe por experiencia previa que hay posibilidad de que ocurra algún cambio significativo, la evaluación deberá ser hecha agregando muestras en el punto final o incluyendo un cuarto punto en el diseño del estudio.

Evaluación de estabilidadLa evaluación y programación de un estudio de estabilidad debe considerar no sólo el título sino también los productos de degradación y otros atributos apropiados. El diseño de los estudios formales de estabilidad para una IFA debe estar basado en:

Evaluación de aquellos tributos del producto farmacéutico que son susceptibles de sufrir cambios durante el almacenamiento y pueden influenciar sobre la calidad, seguridad y/o eficacia.

Atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos. Contenido de conservante (ejemplo antioxidante, conservante

antimicrobiano). Ensayo de funcionalidad (ejemplo para un sistema de liberación de

dosis, para la efectividad del conservador antimicrobiano; además del contenido del conservador).

Las propiedades del principio activo. Los estudios de estabilidad del mismo Un lote de estabilidad primaria único debe ser testeado, al final de la

vida útil propuesta para propósitos de verificación. Los procedimientos analíticos deben estar completamente validados y

deben ser indicadores de la estabilidad.

La evaluación de largo término debe cubrir un mínimo de 12 meses de duración en por lo menos tres lotes al tiempo de la solicitud y debe ser continuada por un período de tiempo suficiente como para cubrir la vida útil propuesta.

* Es decisión del fabricante si los estudios de estabilidad de largo plazo son llevados a cabo a 25 ± 2 °C/ 60%HR ±5 % HR ó a 30 °C ± 2°C/65% HR ± 5 % HR** Si 30 °C ± 2 °C/ 65%HR ± 5 % HR es la condición de largo plazo, no existe condición intermedia.

Circunstancias típicas de evaluación de especificaciones en EE: Si los estudios de largo plazo son hechos a 25ºC+2º / 60%HR+5% y un cambio significativo ocurre en cualquier momento durante la evaluación de 6 meses en las condiciones aceleradas; se debe realizar una evaluación adicional en la condición de almacenamiento intermedio, evaluándose de acuerdo a los criterios de "cambio significativo".Si se producen cambios considerables, se deben efectuar otras pruebas en condiciones intermedias, por ejemplo 30±2ºC y 60±5 de HR. En este caso la solicitud inicial de registro incluirá como mínimo datos de 6 meses de un estudio de 1 año.A este sustento se acoge la Norma peruana en materia de estabilidad, la cual señala que: “los estudios a largo plazo por seis meses y acelerados por seis meses no presentan cambios significativos en las especificaciones químicas o físicas y estabilidad microbiológica evaluadas (acelerados: inicio y final, largo plazo: inicio), se otorga un periodo de validez de máximo dos (2) años”; denominado también Periodo de validez tentativo. Ejemplo de cartas de tendencias gráficas de un reporte de estudio de estabilidad que documenta la evolución del peso, conforme a condiciones distintas de humedad y temperatura de una formulación sólida de vía oral:

En el caso de que el producto sea sensible a la temperatura podrá presentarse únicamente estudios de largo plazo mínimo de un año otorgándose el periodo de validez correspondiente al estudio.

Cambio significativoUn "cambio significativo" de un producto farmacéutico ocurre cuando se presenta uno de los siguientes casos:1. Un cambio del 5 % en el ensayo comparado con su valor inicial; o falla en reunir los criterios de aceptación para potencia cuando se usan procedimientos biológicos o inmunológicos.2. Un producto de degradación que exceda su criterio de aceptación.3. Fracaso en reunir los criterios de aceptación para apariencia, atributos físicos, y Ensayo de funcionalidad (ejemplo, color, separación de fase, capacidad de resuspensión, sedimento en la base del envase, dureza, liberación de dosis).4. Fracaso en reunir el criterio de aceptación para el pH.5. Fracaso en reunir el criterio de aceptación para la disolución de 12 unidades.

Productos farmacéuticos de conservación en heladeraSi un cambio significativo ocurre entre los 3 y 6 meses de evaluación en condiciones de almacenamiento acelerado, el período de re-evaluación debe estar basado en los datos de tiempo real.

No se considera necesario continuar evaluando un activo durante 6 meses cuando ocurrió un cambio en los primeros 3 meses.

Productos farmacéuticos de conservación en freezerPara estos activos, el período de re-evaluación debe estar basado en los datos de tiempo real obtenidos en condiciones de almacenamiento de largo plazo.En ausencia de condición de almacenamiento acelerado, se puede evaluar un solo lote a una elevada temperatura (ejemplo 5 °C± 3°C ó 25 °C ± 2 °C) por un período de tiempo apropiado para considerar el efecto de excursiones de poco tiempo fuera de las condiciones especificadas en la etiqueta.

Los estudios de estabilidad deben incluir:Evaluación de aquellos atributos del producto farmacéutico que son susceptibles de sufrir cambios durante el almacenamiento y pueden influenciar sobre la calidad, seguridad, y/o eficacia.

Atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos. Contenido de conservante (ejemplo antioxidante, conservante

antimicrobiano). Un lote de estabilidad primaria único debe ser testeado para la efectividad del conservador antimicrobiano (en adición al contenido de conservador) al final de la vida útil propuesta para propósitos de verificación.

Tests de funcionalidad (ejemplo, para un sistema de liberación de dosis). Los procedimientos analíticos deben estar validados y deben ser

indicadores de la estabilidad. La experiencia conseguida a partir de los estudios de Desarrollo de la

formulación utilizados en los ensayos clínicos.

Tabla 4: Ejemplo para producto terminado

*, ** Idem Estabilidad de principios activos ver tabla 1Observaciones:Idem Estabilidad de Principios activos. Un "cambio significativo" de un producto farmacéutico ocurre cuando se presenta uno de los siguientes casos:1. Un cambio del 5 % en el ensayo comparado con su valor inicial; o falla en reunir los criterios de aceptación para potencia cuando se usan procedimientos biológicos o inmunológicos.2. Un producto de degradación que exceda su criterio de aceptación.

3. Fracaso en reunir los criterios de aceptación para apariencia, atributos físicos, y Test de funcionalidad (ejemplo, color, separación de fase, capacidad de resuspensión, caking (deposito de sedimento por ejemplo en una suspensión), dureza, liberación de dosis).4. Fracaso en reunir el criterio de aceptación para el pH.5. Fracaso en reunir el criterio de aceptación para la disolución de 12 unidades.

Tabla 5: Ejemplo para Productos farmacéuticos de conservación en heladera

Observaciones:Idem Estabilidad de principios activos ver tabla 2

Productos farmacéuticos de conservación en freezer

4.6. Impacto Sanitario de los programas de EE

En el periodo posterior al registro el fabricante está obligado a efectuar estudios de estabilidad continuos y en tiempo real para dar apoyo a la fecha de caducidad ya las condiciones de almacenamiento previstas con anterioridad. Los datos necesarios para confirmar un tiempo de conservación provisional tienen que presentarse al organismo encargado del registro farmacéutico. Otros resultados de los estudios continuos de estabilidad se verifican en el curso de las inspecciones de las prácticas adecuadas de fabricación. Para velar

por la calidad y la inocuidad de los productos, con referencia especial a la degradación, las autoridades sanitarias nacionales deberían vigilar la estabilidad y la calidad de las preparaciones presentes en el mercado mediante un programa de seguimiento que comprenda visitas de inspección y pruebas.Una vez que un producto ha sido registrado, se precisan estudios de estabilidad complementarios

siempre que se hacen modificaciones importantes de la formulación, el proceso de fabricación, el envasado o el método de preparación. Los resultados de estos estudios habrán de comunicarse a las autoridades competentes de reglamentación farmacéutica.

Conclusiones: Para todo producto en sus diferentes formas farmacéuticas, establecer el

período de vida útil e instrucciones de almacenamiento aplicables a todos los futuros lotes elaborados y envasados bajo idénticas

circunstancias, sólo se sustentan en los estudios de estabilidad sobre un mínimo de tres lotes.

Existen ciertas formulaciones de administración extemporánea, las cuales requieren sustentar el tiempo durante el cual puede usarse una preparación reconstituida o la forma farmacéutica acabada que viene en un recipiente abierto de dosis múltiples.

El grado de variabilidad de los lotes individuales afecta la confianza de que un futuro lote de producción permanecerá dentro de las especificaciones a lo largo de toda su vida útil. Cualquier evaluación debe considerar no sólo el título sino también los productos de degradación y otros atributos apropiados.

La variable catalizante temperatura, desencadena la cinética media de la matriz farmacéutica, la cual constituye la cifra única de temperatura de prueba para un producto medicamentoso que corresponde a los efectos sobre las características cinéticas de la reacción química de una distribución determinada temperatura-tiempo. Se calcula una temperatura cinética media para cada una de las cuatro zonas climáticas del mundo, normalmente ésta tiene un valor más alto que la temperatura aritmética media.

Al culminar los estudios se concluye y fijan las instrucciones de almacenamiento específicas a las que deben almacenarse el producto sometido a registro y deben consignarse en su rotulado, que contienen normalmente temperatura, humedad y protección de la luz; y están consignadas en la versión final del rotulado; las condiciones de almacenamiento son las siguientes:

Las pruebas aceleradas de estabilidad están diseñadas para aumentar la tasa de degradación química y de alteración física de un medicamento sometiéndolo a condiciones de almacenamiento excesivas como parte del programa estructurado de pruebas de estabilidad; los datos así obtenidos, además de los provenientes de estudios de estabilidad en tiempo real, se pueden usar para evaluar los efectos químicos a largo plazo en condiciones no aceleradas y para determinar los efectos de las desviaciones a corto plazo de las condiciones de almacenamiento señaladas en la etiqueta, como podría ocurrir por ejemplo durante el transporte. Los resultados de las pruebas aceleradas no siempre permiten predecir alteraciones físicas.

Los ensayos de estabilidad configuran una serie de pruebas concebidas para obtener información sobre la estabilidad de un producto farmacéutico, a fin de definir su tiempo de conservación y su periodo de utilización en determinadas condiciones de envase y almacenamiento.

Evaluación 1Cuestionario:

__________________________________________________________________

1. ¿Cómo se determina la fecha de caducidad de un producto farmacéutico?

2. Describa brevemente la cinética que generalmente siguen los procesos de degradación química en productos farmacéuticos

3. ¿En qué casos la reacción de degradación de una formulación no cumpliría la cinética de Arrhenius?

4. Mencione las normas ICH que se deben considerar al evaluar la estabilidad de un producto farmacéutico.

5. ¿Que los fenómenos del estado sólido pueden influir en la estabilidad final del producto?

Trabajo práctico

Caso tipo:

__________________________________________________________________

Se ejecuta un estudio de estabilidad a largo plazo para un producto farmacéutico que contiene ACIDO ACETILSALICÍLICO 500mg tableta oral en blister de aluminio de 10 unidades, el cual se espera que demuestre una vida útil de 3 años.La presentación formulada se fabrica a escala piloto-industrial; utilizando para el estudio un tamaño de 5 000 tabletas. Se fabricaron 2 lotes de producto terminado (2500 unidades x cada lote), para ambos lotes se utilizaron el mismo lote origen de la IFA materia prima.

Responda:

1. ¿Cuáles serían ensayos críticos mínimos necesarios para esta forma de presentación estudiada?

2. De acuerdo a la naturaleza química de la IFA estudiada, ¿Se puede considerar a este fármaco con riesgo de inestabilidad?

3. ¿Es suficiente el número de lotes utilizados para estudios de estabilidad a largo plazo? ¿Por qué?

4. ¿Podría usar los mismos lotes del producto terminado para ejecutar estudios acelerados? ¿Por qué?

5. Si en caso el fabricante del producto estudiado desearía registrar el producto para autorizar su comercialización… Desde su punto de vista farmacéutico; la evidencia del estudio de estabilidad ¿Cumpliría con los requerimientos regulatorios mínimos? ¿Por qué?

Bibliografía

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